JP5808413B2 - 微粒子から残留有機溶剤を除去する方法 - Google Patents

Description

微粒子は、しばしば、微粒子マトリックスを形成するポリマーを溶解するために溶剤を使用して製造される。ポリエステル、例えばラクチド及び／又はグリコリドに基づくポリマーのための典型的な溶剤は、種々のＩＣＨクラスＩ及びクラスＩＩの溶剤、例えば塩素化溶剤を含む。かかる溶剤は、調整され、かつｉｎ ｖｉｖｏ使用のための調合物中で一定量より多く存在できない。多くの微粒子製造プロセスにおいて、しかしながら、残留溶剤は、除去することが困難である。従って、残留溶剤の問題を解決するための方法の必要性が存在する。

要約
本明細書において、（ａ）非極性アルカン中で微粒子と界面活性剤とを混合して、分散液を提供すること（その際該微粒子は少なくとも２質量％の残留有機溶剤を含む）、（ｂ）前記分散液を撹拌すること、（ｃ）前記微粒子を収集すること、（ｄ）該微粒子を洗浄すること、及び（ｅ）該微粒子を乾燥することを含む、残留溶剤の問題を解決するための方法を開示している。

詳細な説明
本明細書において、及び続く特許請求の範囲において、次の意味を有することが定義されている多数の用語を参照できる。

本明細書において、文脈上必要でない限り、"含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）"、又は変化形、例えば"含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）"もしくは"含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）"の用語は、挙げられた整数もしくは工程又は整数もしくは工程の群の包含を含意するが、しかし任意の他の整数もしくは工程又は整数もしくは工程の群を除外しないと解される。

"ａ"及び"ａｎ"及び"ｔｈｅ"の単数形は、文脈上明らかに示されていない限り、複数の指示物を含む。従って、例えば"生物活性剤"に関しては、２つ以上のかかる作用剤の混合物等を含む。

"生分解性"は、可溶性物質に対して浸食する、又はそれら自体、被験者に対して非毒性（生体適合性）であり、かつ被験者によって代謝、除去又は排出されることができる小単位又は化学種に生理学的条件下で分解する材料を言う。

"微粒子"の用語は、一般に、約１０ｎｍ〜２０００ミクロン（２ミリメートル）のサイズを有する種々の構造を言うために本明細書において使用され、かつマイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノカプセル、ナノスフェア及び一般に約２０００ミクロン（２ミリメートル）未満である粒子を含む。

"生物活性剤"は、生物学的活性を有する作用剤を言う。生物活性剤は、病気、疾患、感染などに対して、処理するため、診断するため、治療するため、緩和するため、防ぐため（すなわち予防）、改善するため、調整するため、又は他の有利な効果を有するために使用されうる。生物活性剤は、目的の構造又は機能に影響する物質、又は予め決められた生理学的環境に置かれた後に生物活性又はより生物活性になるプロドラッグも含む。

１つの側面において、本明細書において、（ａ）非極性アルカン中で微粒子と界面活性剤とを混合して分散液を提供すること（その際該微粒子は少なくとも２質量％の残留有機溶剤を含む）、（ｂ）前記分散液を撹拌すること、（ｃ）前記微粒子を収集すること、（ｄ）該微粒子を洗浄すること、及び（ｅ）該微粒子を乾燥することを含む、残留溶剤の問題を解決するための方法を開示している。

本明細書において開示されている方法は、非極性アルカン界面活性溶液中で微粒子を懸濁して、該微粒子から残留有機溶剤を取り除くことを含む。微粒子中に存在する有機溶剤は、微粒子製造プロセス、例えばエマルションプロセスからの残留物であってよく、その際有機溶剤は、ポリマー及び／又は生物活性剤又は他の賦形剤のための溶剤として使用されうる。非極性アルカンは、残留有機溶剤と混和性であってよいが、しかし微粒子のポリマーを可溶化しない。しかしながら、非極性アルカンは、可塑剤として作用し、微粒子中に浸漬し、残留有機溶剤、例えば塩素化溶剤又は酢酸エチルをヘプタン溶液中に分散させる。そして前記微粒子は、界面活性剤を有さない非極性アルカン、例えば界面活性剤を有さないヘプタンで洗浄される。該微粒子は、水、又は水及び非極性アルカン、例えばヘプタン（界面活性剤を有さないヘプタンを含む）でも洗浄することができ、そして乾燥される。

前記残留有機溶剤は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲン化アルカン（例えば、Ｃ₁〜Ｃ₄塩素化アルカン）、酢酸エチル、又はそれらの組合せを含んでよい。該残留有機溶剤は、制限されることなく、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレン、塩化エチレン、２，２，２−トリクロロエタン、又はそれらの混合物を含む、任意の適した溶剤であってよい。

非極性アルカン溶液は、特に微粒子がラクチド及び／又はグリコリドを含む場合に、微粒子に対して可塑効果を有する。ラクチド又はグリコリドを基礎とする微粒子が水中で懸濁される（微粒子の製造後に）場合に、ポリマーの応力を加えられた組織化は大きな微粒子孔構造を製造し、かつ微粒子からの及び微粒子中の物質の拡散率を増加する。これは、次に、カプセル化された物質の最初の破裂を導く。非極性アルカン溶液は、しかしながら、ポリマーの内部応力を緩め、かつ従って水の浸入及び最初の破裂を低減する。非極性アルカン、例えばヘプタンは、微粒子中の作用剤の放出を高める又は減少する（放出を調整する）ために使用されてよく、一方で、残留有機溶剤レベルも減少する。いくつかの実施例において、生物活性剤は、例えば少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ又は０．１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬで、非極性アルカン中でわずかに又は部分的に溶解性を有する。かかる場合において、微粒子から生物活性剤の破裂又は放出は加速されうる。

存在する相分離技術と対照的に、開示された方法は、油、例えばケイ素油の使用を含まない。ケイ素油は、通常、微粒子の相分離プロセスにおいて使用される。しかしながら、ケイ素油は、全体的な除去が難しく、表面を汚し、かつ処分が難しい。開示されている方法は、ＩＣＨクラスＩＩ溶剤、例えばジクロロメタン又は酢酸エチルを、クラスＩＩＩ溶剤、例えばヘプタンと交換することができることを可能にもする。前記方法の実施後に微粒子中に存在してよい残留非極性アルカン（例えばヘプタン）は、残留ジクロロメタン又は酢酸エチルほど大きく影響しない。

前記で簡単に議論されているように、開示されている方法は、最初に微粒子を界面活性剤溶液で、非極性アルカン中で混合して、非極性アルカン溶液中で微粒子の分散液を提供することを含む。界面活性剤は、微粒子の添加前に非極性アルカンに添加されうる。界面活性剤は、微粒子を分散する機能を果たし、その結果、非極性アルカンは、微粒子マトリックスを効果的に浸漬及び／又は浸透することができる。

種々の界面活性剤を使用することができる。界面活性剤の例は、ソルビトールモノステアレート（ＳＰＡＮとしても公知）、ソルビタンモノステアレート（ＳＰＡＮ ６０としても公知）、ソルビタンモノオレエート（ＳＰＡＮ ８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ ８０）、市販されている全てのものを含む。界面活性剤混合物は、任意の１つの界面活性剤又は２、３、４又はそれ以上の界面活性剤の組合せを含んでよいことが理解され、かつ本明細書において考慮されている。例えば、界面活性剤混合物は、ソルビトールモノステアレートとソルビタンモノステアレート、ソルビトールモノステアレートとソルビタンモノオレエート、ソルビトールモノステアレートとポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレートとソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレートとポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノオレエートとポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビトールモノステアレートとソルビタンモノステアレートとソルビタンモノオレエート、ソルビトールモノステアレートとソルビタンモノステアレートとポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、又は前記で定義した界面活性剤の任意の他の組合せを含んでよい。非極性アルカン溶液は、少なくとも０．５％、例えば０．５％〜１０％、０．５％〜８％、０．５％〜６％、０．５％〜５％、又は０．５％〜２％の界面活性剤を含んでよい。

非極性アルカンは、炭素１〜２４個を有する種々のアルカンであってよい。アルカンは、分枝鎖又は非分枝鎖、環状、又は非環状であってよい。例は、制限されることなく、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、及びヘプタンを含む。"ヘキサン"は、種々のヘキサンの異性体（式Ｃ₆Ｈ₁₄を有する全て）を含む市販のヘキサンを言い、かつ従って、"１つのヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）"よりむしろ、"複数のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）"と言われる。

非極性アルカン溶液を添加する前に、微粒子は、製造プロセス、例えばエマルションプロセスから残されるいくらかの量の残留溶剤を含む。１つの側面において、開示されている方法は、少なくとも２質量％、例えば２質量％〜５質量％の残留有機溶剤を含む微粒子のために有用であってよい。残留有機溶剤は、微粒子製造プロセス中でポリマーのための溶剤として使用される溶剤であってよい。非極性アルカンは、対照的に、微粒子を形成するポリマーのための溶剤ではない。非極性アルカンは、微粒子中で存在する任意の生物活性剤又は賦形剤のための溶剤でもない。開示されている方法の実施後に、残留溶剤の量は減少しうる。

非極性アルカン溶液の添加後に、微粒子の分散液は、一般に、５分〜４時間、例えば３０分〜２時間の範囲の時間撹拌されうる。分散液の撹拌後に、微粒子は、例えば濾過によって又はふるい分け分離によって採集されうる。一度微粒子を採集したら、微粒子は、界面活性剤を有さない非極性アルカン、例えばヘプタン、水、又はそれらの組合せで洗浄され、そして乾燥されうる。乾燥工程は、当業者に公知の方法、例えば噴霧乾燥、空気乾燥、真空濾過等を使用して実施されうる。

種々の微粒子製造プロセスは、微粒子を形成するポリマーのために１つ以上の溶剤を使用する。これらの方法は、一般に、制限されることなく、フィルムキャスティング、成形、噴霧乾燥及び押し出し、又はエマルションもしくは二重エマルションプロセスを含む。１つの側面において、開示されている方法は、特に、エマルション又は二重エマルション技術を使用して製造された微粒子のために有用であってよい。微粒子を製造するためのエマルション方法は、Ｊｅｆｆｅｒｙ， ｅｔ ａｌ．， "Ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ） ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ． Ｉ： Ｏｉｌ−ｌｎ−ｗａｔｅｒ ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｓｏｌｖｅｎｔ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ，" Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． ７７（２−３）：１６９−１７５ （１９９１）； Ｊｅｆｆｅｒｙ， ｅｔ ａｌ．， "Ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ） Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ． ＩＩ． Ｔｈｅ Ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｕｓｉｎｇ ａ （Ｗａｔｅｒ−ｉｎ−Ｏｉｌ）−ｉｎ−Ｗａｔｅｒ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，" Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １０（３）：３６２−３６８ （１９９３）において開示されている。溶剤蒸発方法は、Ｗｉｃｈｅｒｔ， Ｂ． ａｎｄ Ｒｏｈｄｅｗａｌｄ， Ｐ． （１９９３） Ｊ． Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ． １０：１９５において開示されている。溶剤抽出方法は、米国特許番号第５，４０７，６０９号において記載されており、参照をもって本明細書中に組込まれたものとする。

微粒子は、種々の生体適合性又は生分解性ポリマーを含んでよい。生体適合性ポリマーは、生分解性ポリマーであってもよい。１つの側面において、生体適合性ポリマーは、１つ以上のポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシバレレート、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスフェート、ポリホスホエステル、ポリジオキサノン、ポリホスホエステル、ポリホスフェート、ポリホスホネート、ポリホスフェート、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリカーボネート、ポリアルキルカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリアルキレンアルキレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリヒドロキシ脂肪酸、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリケタール、ポリエーテルエステル、ポリエーテル、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリペプチド、多糖、又はポリビニルピロリドンであってよい。他の非生分解性であるが、耐久性の及び生体適合性のポリマーは、制限されることなく、エチレン−ビニルアセテートコ−ポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン等を含む。同様に他の適した非生分解性ポリマーは、制限することなく、シリコーン及びポリウレタンを含む。

生体適合性及び／又は生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、又はポリ（ヒドロキシブタレート）を含むコポリマー、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ無水物、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（アルキレンアルキレート）、ポリエチレングリコールとポリオルトエステルとのコポリマー、生分解性ポリウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリエーテルエステル、ポリアセタール、ポリシアノアクリレート、ポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）コポリマー、ポリアセタール、ポリケタール、ポリホスホエステル、ポリヒドロキシバレレートもしくはポリヒドロキシバレレートを含むコポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（マレイン酸）、及びそれらのコポリマー、ターポリマー、組合せ、又はブレンドであってよい。

生体適合性又は生分解性ポリマーは、制限されることなく、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及びＤ，Ｌ−ラクチド又はそれらの混合物を含むラクチドの全てのラセミ及び立体特性の形を含む任意のラクチド残基を含んでよい。ラクチドを含有する有用なポリマーは、制限されることなく、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、及びポリ（ＤＬ−ラクチド）；並びにポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−グリコリド）、及びポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）を含むポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；又はそれらのコポリマー、ターポリマー、組合せもしくはブレンドを含む。ラクチド／グリコリドポリマーは、通常、ラクチド及びグリコリドモノマーの開環による溶融重合によって製造されうる。さらに、ラセミＤＬ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、及びＤ−ラクチドポリマーは市販されている。Ｌ−ポリマーは、ＤＬ−ポリマーよりも結晶であり、かつゆっくりと再吸収される。グリコリド及びＤＬ−ラクチド又はＬ−ラクチドを含むコポリマーに加えて、Ｌ−ラクチド及びＤＬ−ラクチドのコポリマーは、市販されている。ラクチド又はグリコリドのホモポリマーも市販されている。

生分解性及び／又は生体適合性ポリマーがポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド）又はポリ（グリコリド）である場合に、ポリマー中のラクチド及びグリコリドの量は、変動しうる。他の側面において、生分解性ポリマーは、０〜１００モル％、４０〜１００モル％、５０〜１００モル％、６０〜１００モル％、７０〜１００モル％、又は８０〜１００モル％のラクチド、及び０〜１００モル％、０〜６０モル％、１０〜４０モル％、２０〜４０モル％、又は３０〜４０モル％のグリコリドを含み、その際、ラクチドとグリコリドの量は１００モル％である。さらなる側面において、生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド）、９５：５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、８５：１５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、７５：２５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、６５：３５のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、又は５０：５０のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であってよく、その際比はモル比である。

生分解性及び／又は生体適合性ポリマーは、ポリ（カプロラクトン）又はポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）であってもよい。前記ポリマーは、種々の側面において、９５：５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、８５：１５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、７５：２５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、６５：３５のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、又は５０：５０のポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）であってよいポリ（ラクチド−カプロラクトン）であってよく、その際比はモル比である。

種々の生物活性剤又は他の賦形剤が、微粒子中に存在しうる。本明細書において開示されている生物活性剤は、水溶性であってよく、又は本明細書において開示されている非極性アルカン中で少なくとも部分的に可溶性を有する。

例は、制限されることなく、小分子、ペプチド、オリゴペプチド（例えばオクトレオチド）、タンパク質、例えばホルモン、酵素、抗体、受容体結合タンパク質、抗体フラグメント、抗体複合体、核酸、例えばアプタマー、ｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ミクロＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス核酸等、アンチセンス核酸類似体等、ＶＥＧＦ阻害剤、マクロ環状ラクトン、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、低分子量化合物、高分子量化合物、又は共役生物活性剤を含む。

他の生物活性剤は、同化剤、酸中和剤、抗喘息剤、抗コレステロール剤及び抗脂質剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、下痢止剤、鎮吐剤、抗菌剤及び抗微生物剤を含む抗感染症剤、抗炎症剤、抗躁剤、代謝拮抗剤、抗嘔吐剤、抗腫瘍剤、抗肥満剤、抗精神病剤、解熱鎮痛剤、鎮痙剤、抗血栓症薬剤、鎮咳剤、抗ウレセミック剤（ａｎｔｉ−ｕｒｅｃｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗狭心症薬剤、抗ヒスタミン剤、食欲抑制剤、生物学的製剤、脳拡張剤、冠状拡張剤、気管支拡張剤、細胞毒薬剤、鬱血除去剤、利尿剤、診断剤、赤血球形成剤、去痰剤、胃腸鎮静剤、高血糖剤、睡眠剤、血糖降下剤、免疫調節剤、イオン交換樹脂、下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解剤、神経筋剤、周辺血管拡張剤、向精神剤、鎮静剤、興奮剤、甲状腺剤及び抗甲状腺剤、組織成長剤、子宮弛緩剤、ビタミン又は抗原性材料を含んでよい。

さらに他の生物活性剤は、アンドロゲン抑制剤、多糖類、成長因子、ホルモン、抗血管形成要因、デキストロメトルファン、デキストロメトルファンハイドロブロミド、ノスカピン、カルベタペンタンシトレート、クロフェディアノールヒドロクロリド、クロルフェニラミンマレエート、フェンインダミンタートレート、ピリラミンマレエート、ドキシラミンスクシネート、フェニルトロキサミンシトレート、フェニレフリンヒドロクロリド、フェニルプロパノールアミンヒドロクロリド、偽エフェドリンヒドロクロリド、エフェドリン、コデインホスフェート、コデインスルフェートモルヒネ、ミネラルサプリメント、コレスチラミン、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、フェニルプロパノールアミンヒドロクロリド、カフェイン、グアイフェネシン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、ホルモン、インターフェロン、サイトカイン及びとワクチンを含む。

生物活性剤として使用されうる代表的な薬剤は、制限されることなく、ペプチド薬、タンパク質薬、治療抗体、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、脱感材料、抗原、抗感染症薬、例えば抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、駆虫剤、抗真菌性物質及びそれらの組合せ、抗アレルギー剤、アンドロゲンステロイド、鬱血除去薬、催眠剤、ステロイド性抗炎症剤、抗コリン作用薬、交感神経興奮剤、鎮静剤、縮瞳薬、精神興奮剤、精神安定剤、ワクチン、エストロゲン、プロゲステロン剤、体液剤、プロスタグランジン、鎮痛剤、鎮痙剤、抗マラリア剤、抗ヒスタミン剤、心臓作用薬、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗パーキンソン病薬、抗高血圧薬、β−アドレナリン遮断剤、栄養剤、抗ＴＮＦ剤及びベンゾフェナントリジンアルカロイドを含む。前記薬剤は、さらに、興奮剤、鎮静剤、催眠剤、鎮痛剤、抗痙攣薬等として作用することができる物質であってよい。

他の生物活性剤は、制限されることなく、鎮痛剤、例えばアセトアミノフェン、アセチルサルチル酸等；麻酔薬、例えばリドカイン、キシロカイン等；摂食障害、例えばデキサドリン（ｄｅｘａｄｒｉｎｅ）、フェンジメトラジンタートレート等、抗関節炎薬、例えばメチルプレドニゾロン、イブプロフェン等；気管支喘息治療薬、例えばテルブタリン硫酸塩、テオフィリン、エフェドリン等；抗生物質、例えばスルフィソクサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン等；抗真菌薬、例えばアムホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール等；抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、アマンタジン等；抗癌剤、例えばシクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチネート等；抗凝固剤、例えばヘパリン、ワルファリン等；抗痙攣薬、例えばフェニトインナトリウム、ジアゼパム等；抗鬱薬、例えばイソカルボキサジド、アモキサピン等；抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミンＨＣｌ、クロルフェニラミンマレエート等；抗精神病薬、例えばクロザピン、ハロペリドール、カルバマゼピン、ガバペンチン、トピマレート（ｔｏｐｉｍａｒａｔｅ）、ブプロピオン、セルトラリン、アルプラゾラム、ブスピロン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、イロペリドン等；ホルモン、例えばインシュリン、プロゲスチン、エストロゲン、コルチコイド、グルココルチコイド、アンドロゲン等；精神安定剤、例えばトラジン（ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、ジアゼパム、クロルプロマジンＨＣｌ、レセルピン、クロルジアゼポキシドＨＣｌ等；鎮痙薬、例えばベラドンナアルカロイド、ジシクロミンヒドロクロリド等；ビタミン及び鉱物、例えば必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンＢ１２等；心臓血管作用薬、例えばプラゾシンＨＣｌ、ニトログリセリン、プロプラノロールＨＣｌ、ヒドララジンＨＣｌ、パンクレリパーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼ等；ペプチド及びタンパク質、例えばＬＨＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド、成長放出因子、アンギオテンシン、ＦＳＨ、ＥＧＦ、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリソポエイチン（ｅｒｙｔｈｏｐｏｅｉｔｉｎ）（ＥＰＯ）、インターフェロン、インターロイキン、コラーゲン、フィブリノゲン、インシュリン、Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ、Ｆａｃｔｏｒ ＩＸ、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、アルファ−グルコシダーゼ、Ｃｅｒａｚｙｍｅ／Ｃｅｒｅｄｏｓｅ（登録商標）、バソプレシン、ＡＣＴＨ、ヒト血清アルブミン、ガンマグロブリン、構造蛋白質、血液製剤タンパク質、複合タンパク質、酵素、抗体、モノクローナル抗体等；プロスタグランジン；核酸；炭水化物；脂肪；麻薬、例えばモルヒネ、コデイン等、精神治療薬；抗マラリア薬、Ｌ−ドーパ、利尿剤、例えばフロセミド、スピロノラクトン等；抗潰瘍薬、例えばランチジンＨＣｌ、シメチジンＨＣｌ等を含む。

生物活性剤は、例えばサイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子等を含む免疫調節剤；アレルゲン、例えば猫のふけ、カバノキ花粉、ハウスダスト、ダニ、牧草花粉等；細菌生物、例えば肺炎双球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ピロゲネス（Streptococcus pyrogenes）、ジフテリア菌（Corynebacterium diphteriae）、リステリア菌（Listeria monocytogenes）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、破傷風菌（Clostridium tetani）、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、髄膜炎菌（Neisseria meningitides）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、ミュータンス連鎖球菌（Streptococcus mutans）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、腸チフス菌（Salmonella typhi）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、百日咳菌（Bordetella pertussis）、野兎病菌（Francisella tularensis）、ペスト菌（Yersinia pestis）、コレラ菌（Vibrio cholerae）、レジオネラ菌（Legionella pneumophila）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ライ菌（Mycobacterium leprae）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、レプトスピロシス・インテロガン（Leptspirosis interrogans）、ボレリア・ブルグッドルフェリ（Borrelia burgddorferi）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）等の抗原；ウイルス、例えば天然痘ウイルス、インフルエンザＡ型ウイルス及びＢ型ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス、はしかウイルス、ＨＩＶウイルス、ＳＡＲＳウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、単純疱疹１ウイルス及び２ウイルス、サイトメガロウイルス（ｃｙｔｏｍｅｇｌａｖｉｒｕｓ）、イプシュタイン−バー、ロータウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、乳頭腫ウイルス、ポリオウイルス、おたふく風邪ウイルス、狂犬病ウイルス、風疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス等の抗原；菌類、原生動物、及び寄生生物、例えばクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcuc neoformans）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）、ノカルジア・アステロイデス（Nocardia asteroids）、リケッチア・リケッチイ（Rickettsia ricketsii）、リケッチア・チフィ（Rickettsia typhi）、マイコプラズマ肺炎（Mycoplasma pneumoniae）、クラミジア・シタッシ（Chlamyda psittaci）、クラミジア・トラコマティス（Chlamydia trachomatis）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、トリパノソーマ・ブルセイ（Trypanasoma brucei）、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、トキソプラズマ・ゴンヂ（Toxoplasma gondii）、膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）、マンソン住血吸虫（Schistosoma mansoni）等の抗原であってもよい。これらの抗原は、殺された生物、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、炭水化物又はそれらの組合せの形であってよい。

他の特定の側面において、生物活性剤は、抗生物質を含んでよい。抗生物質は、例えば１つ以上のアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アンサマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、カルバセフェム、ロラカルベフ、カルバペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファロスポリン（第一世代）、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン（Ｃｅｆａｌｏｔｉｎ又はＣｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン、セファロスポリン（第二世代）、セファクロル、セファマンドール、セホキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セファロスポリン（第三世代）、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン（第四世代）、セフェピム、セファロスポリン（第五世代）、セフトビプロール、グリコペプチド、テイコプラニン、バンコマイシン、マクロライド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、モノバクタム系抗生物質、アズトレオナム、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ポリペプチド、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、キノロン類、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、スルホンアミド、マフェニド、プロントジル（原型）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド（原型）、スルファサラジン、スルフィソクサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム‐スルファメトキサゾール（コ−トリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）、及びデメクロサイクロン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン等を含むテトラサイクリン；アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン（Ｐｌａｔｅｎｓｉｍｙｃｉｎ）、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルフォプリスチン、リファンピシン（米国におけるリファピン）、チニダゾール、ロピネロール、イベルメクチン、モキシデクチン（Ｍｏｘｉｄｅｃｔｉｎ）、アファメラノチド（Ａｆａｍｅｌａｎｏｔｉｄｅ）、シレンギチド、又はそれらの組合せであってよい。１つの側面において、生物活性剤は、リファンピシン（米国におけるリファピン）及びミノサイクリンの組合せであってよい。

実施例
次の実施例は、どのように本明細書において請求された化合物、組成物、物品、装置及び／又は方法を製造し、かつ評価するかの完全な開示及び記載で、通常の当業者の実施例を提供するために記載され、本発明の単純な例示を意図し、かつ発明者が本発明とみなす範囲を制限することを意図しない。数（例えば量、温度等）に関する正確さを確実にするために努力するが、しかしいくつかの誤差及び偏差は、説明すべきである。特に明記されない限り、部は質量部であり、温度は℃又は室温であり、かつ圧力は、大気で、又は大気付近である。

実施例１
沈殿した微粒子を、エマルション法を使用して製造した。その微粒子を乾燥し、そして続いてヘプタンで処理して、残留ジクロロメタン（ＤＣＭ）を取り除いた。結果を表１において示す。１時間ヘプタンで処理した微粒子は、微粒子をヘプタンで洗浄した持続時間を示す。

実施例２
沈殿した微粒子を、エマルション法を使用して製造した。乾燥せずに、湿った微粒子を、ヘプタンで処理して、残留ジクロロメタンを取り除いた。結果を表２において示す。０．５時間ヘプタンで処理した微粒子は、微粒子をヘプタンで洗浄した持続時間を示す。

実施例３
沈殿した微粒子を、エマルション法を使用して製造した。その微粒子を乾燥し、そして続いてヘプタンで処理して、残留ジクロロメタンを取り除いた。結果を表３において示す。２時間及び４時間ヘプタンで処理した微粒子は、微粒子をヘプタンで洗浄した持続時間を示す。

実施例４
沈殿した微粒子を、エマルション法を使用して製造した。その微粒子を乾燥し、そして続いてヘプタンで処理して、残留ジクロロメタンを取り除いた。結果を表４において示す。２時間ヘプタンで処理した微粒子は、微粒子をヘプタンで洗浄した持続時間を示す。

実施例５
沈殿した微粒子を、エマルション法を使用して製造した。その微粒子を乾燥し、そして続いてヘプタンで処理して、残留ジクロロメタンを取り除いた。結果を表５において示す。２時間ヘプタンで処理した微粒子は、微粒子をヘプタンで洗浄した持続時間を示す。

実施例６
沈殿した微粒子を、エマルション法を使用して製造した。その微粒子を乾燥し、そして続いてヘプタンで処理して、残留ジクロロメタンを取り除いた。結果を表６において示す。２時間ヘプタンで処理した微粒子は、微粒子をヘプタンで洗浄した持続時間を示す。

種々の改変及び変法は、本明細書において記載されている化合物、複合材料、キット、物品、装置、組成物、及び方法を製造しうる。本明細書において記載されている化合物、複合材料、キット、物品、装置、組成物及び方法の他の側面は、明細書の考察、並びに本明細書において記載されている化合物、複合材料、キット、物品、装置、組成物の実施から明らかである。明細書及び実施例は、例示として考慮されることを意図する。

Claims (15)

1. 以下、
   （ａ）非極性アルカン中で微粒子と界面活性剤溶液とを合して、分散液を提供すること、
   （ｂ）前記分散液を混合すること、
   （ｃ）前記微粒子を収集すること、
   （ｄ）前記微粒子を洗浄すること、及び
   （ｅ）前記微粒子を乾燥すること
   を含む、微粒子中の残留有機溶剤を減少するための方法において、
   前記微粒子は、工程（ａ）の前にハロゲン化溶剤、酢酸エチル又はそれらの混合物を含む残留有機溶剤を少なくとも２％含むものであって、かつ、前記微粒子を、界面活性剤を有さない非極性アルカンと水との組合せで洗浄することを特徴とする、前記方法。
2. 前記残留有機溶剤が、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲン化アルカンを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記残留有機溶剤が、Ｃ₁〜Ｃ₄塩素化アルカンを含む、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記残留有機溶剤が、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレン、塩化エチレン、２，２，２−トリクロロエタン、又はそれらの混合物を含む、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
5. 前記残留有機溶剤が、酢酸エチルを含む、請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
6. 前記界面活性剤が、ソルビトールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、又はそれらの組合せを含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
7. 前記微粒子を、界面活性剤を有さないヘプタンと水との組合せで洗浄する、請求項１から６までのいずれか１項に記載の方法。
8. 前記微粒子を、ふるい分離によって収集する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
9. 前記微粒子が、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、又はそれらのコポリマー、ブレンドもしくは混合物を含む、請求項１から８までのいずれか１項に記載の方法。
10. 前記微粒子が、該微粒子中でカプセル化された生物活性剤を含む、請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
11. 前記生物活性剤が、水溶性である、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
12. 前記生物活性剤が、オリゴペプチドを含む、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
13. 前記生物活性剤が、オクトレオチドを含む、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
14. 前記生物活性剤が、非極性アルカン中で少なくとも部分的に可溶性である、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
15. 前記生物活性剤が、非極性アルカン中で少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の方法。