CN109718209B - 一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，公开了一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，包括：1）冻干前处理；2）预冻：将隔板温度设定为‑40℃至‑10℃，保温1‑4h，将隔板温度经0.5‑3h升温到‑2℃至0℃，并保温0.5‑3h，隔板温度经0.5‑3h降低至‑40℃至‑10℃；上述预冻步骤至少重复一次；3）主干燥阶段；4）解析干燥阶段：隔板温度在2‑30h内升温至10‑40℃，保持1‑5h，真空度保持极限真空；隔板温度维持不变，真空度升高至10‑200mbar，保持0.1‑5h。本发明方法能够有效降低利培酮微球冻干后乙醇的残留量，可将乙醇残留量控制在0.2%以下。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法。
背景技术
在药物微球制备过程中，高挥发性有机溶剂通常在冻干中很难除去，残留量较大，通常不建议使用，但是有些工艺过程中不可避免会使用此类溶剂。目前通常的方法是通过使用液氮冻干机，液氮冻干机的冷阱温度可降低至此类有机溶剂的凝固点以下，故可有效降低残留量，但设备制造难度高、造价昂贵。
美国专利US7247319中公开了一种改善微球流动性的方法，经过干燥筛P12Y6干燥后的微球流动性较差，需要在一定温度下放置一定时间改善流动性后才可以进行粉末分装步骤，该放置步骤虽然能得到较好流动性的微球样品，但是会严重影响生产进度，且产品长时间暴露将显著增加无菌风险。
因此有必要研究一种新的可缩短工艺时间以及能够改善微球流动性的工艺。
中国专利CN 106074400A公开了一种低乙醇残留的那曲肝素冻干工艺，经过冻干前预处理、预冻、一次干燥、解析干燥，最终得到那曲肝素钙，通过将乙醇沉淀的那曲肝素钙湿品，直接用纯化水溶解，进行冷冻干燥，经过冻干工艺生产出的那曲肝素钙，乙醇残留量≤0.5％，符合欧洲药典EP7.0中对乙醇残留项目的检测要求。
可知，该产品的乙醇残留量低于0.5%，可降低到0.4%左右。但是综合来看，该工艺得到的产品乙醇含量仍较高。
研究发现，使用冻干技术得到的微球流动性非常好，干燥完成后能够立即开展下一步分装工艺，但是常规的冻干方法得到的冻干利培酮微球乙醇残留量较高，因此有必要开发出一种能够进一步降低利培酮微球中乙醇含量的方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法。本发明方法能够有效降低利培酮微球冻干后乙醇的残留量，可将乙醇残留量控制在0.2%以下，并且同时可以显著改善微球的流动性。该发明包括：预冻过程中加入一步退火工艺以及解析干燥末期升高真空度工艺。
本发明的具体技术方案为：一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，包括以下步骤：
1）冻干前处理：
将制备好的利培酮微球分散于乙醇溶液中进行洗涤以去除苯甲醇； 用纯化水冲洗并用纯化水分散利培酮微球，制得利培酮微球混悬液，转入冻干盘；
2）预冻：
将隔板温度设定为-40℃至-10℃，保温1-4h，
将隔板温度经0.5-3h升温到-2℃至0℃，并保温0.5-3h，
隔板温度经0.5-3h降低至-40℃至-10℃；
上述预冻步骤至少重复一次。
3）主干燥阶段：
隔板温度在-40℃至-10℃保持10-30h，真空度0.1-0.3mbar；
4）解析干燥阶段：
隔板温度在2-30h内升温至10-40℃，保持1-5h，真空度保持极限真空；
隔板温度维持不变，真空度升高至10-200mbar，保持0.1-5h，释放真空得到冻干利培酮微球。
本发明主要通过2方面来降低成品利培酮微球中的乙醇残留量：
1、在步骤2）预冻过程的最后加入降温退火步骤，本发明人通过研究发现，加入降温退火步骤后，能够降低乙醇残留量的原因可能在于：降温退火处理可形成较大的冰晶，形成结晶交错的网格状结构，利于水分的升华。
2.在步骤4）的最后一步降低干燥末期的真空度，解析干燥通常使用极限真空干燥，便于物品干燥，本发明人通过研究发现，干燥末期通入适量的氮气以降低真空度，可以有效降低乙醇的残留量，分析其原理可能为：通入干燥的氮气，在冻干机腔体内会形成对流，可以将吸附在微球表面的乙醇带出，从而有效减少乙醇残留量。
作为优选，步骤2）中，预冻：
将隔板温度设定为-30℃至-10℃，保温2-4h，
将隔板温度经1-3h升温到0℃，并保温1-3h，
隔板温度经1-3h降低至-30℃至-10℃。
作为优选，步骤3）中，主干燥阶段：隔板温度在-30至-10℃℃保持15-25h，真空度0.1-0.3mbar。
作为优选，步骤4）中，解析干燥阶段的升温过程为一步升温或梯度多步升温。
作为优选，步骤4）中，解析干燥阶段：
隔板温度经0.5-4h升至10-30℃，保温3-25h，真空度极限真空；
隔板温度经0.5-4h升至30-40℃，保温1-5h，真空度极限真空；
隔板温度保持30-40℃，真空度升高至10-200mbar，保持0.5-4h。
作为优选，步骤4）中，解析干燥阶段：
隔板温度经4h升至25℃，保温12h，真空度0.01mbar；
隔板温度经4h升至38℃，保温4h，真空度0.01mbar；
隔板温度保持38℃，真空度升高至10-200mbar，保持4h。
作为优选，步骤1）中，去除苯甲醇的具体过程为：
a）将制备好的利培酮微球分散于浓度为20-30wt%的乙醇溶液中，得到分散液A；
b）将所述分散液A加入到20-30wt%的乙醇溶液中，得到分散液B，在23-27℃洗涤2-4h；
c）升温至33-40℃洗涤2-4h；
d）过滤分离微球。
苯甲醇是一种不可会挥发有机溶剂，目前在制备利培酮微球时都会选择苯甲醇。但是苯甲醇具有麻醉作用，对眼、上呼吸道、皮肤有刺激作用。摄入引起头痛、恶心、呕吐、胃肠道刺激、惊厥、昏迷，对人体健康一定危害。现有技术中也有一些方法能够降低去除苯甲醇的含量，但是要使苯甲醇含量降低至0.5%以下需要将微颗粒洗涤20h以上，存在耗时较长的问题，不便于大规模生产。
本发明采用乙醇溶液阶段控温洗涤，能够在短时间内有效降低苯甲醇含量的原理可能在于：利培酮微球中所含的苯甲醇会显著降低微球的玻璃化温度，并且微球的玻璃化温度和苯甲醇的量呈负相关关系。本发明先进行23-27℃洗涤，随后升高至33-40℃洗涤，在初始洗涤阶段，苯甲醇含量较高，微球玻璃化温度较低，采用较低的温度进行洗涤有利于微球分散，微球不会粘连，待洗涤一定时间后，苯甲醇减少，微球玻璃化温度升高，此时采用较高温度洗涤，可以有效减少苯甲醇残留。因此通过梯度升温洗涤可有效降低苯甲醇残留量并且保证不影响微球粒径。
作为优选，步骤a）中，乙醇溶液的温度为8-12℃。
作为优选，步骤a）中，所述利培酮微球与分散液A的质量比为1:20-40。
作为优选，步骤b）中，所述利培酮微球与分散液B的质量比为1:100-500。
作为优选，所述利培酮微球的制备方法如下：以g计，将55-65g 7525乙交酯丙交酯共聚物和35-45g利培酮溶解到由715-725g乙酸乙酯和210-230g苯甲醇配成的有机相中；另行配制水相：70-74g聚乙烯醇、7120-7130g水、510-520g乙酸乙酯和230-240g苯甲醇；将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂，将乳剂转移至由13000-14000g水和3580-3600g乙酸乙酯配成的骤冷夜中，在10℃以下洗涤3-5h，过滤收集微球，干燥。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明方法能够有效降低利培酮微球冻干后乙醇的残留量，可将乙醇残留量控制在0.2%以下，并且可以显著改善微球的流动性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
100g批量微球生产中，将60g 7525乙交酯丙交酯共聚物和40g利培酮溶解到作为有机相的720.2g乙酸乙酯和220g苯甲醇中，水相含有72g聚乙烯醇、7128g水、517g乙酸乙酯和238.6g苯甲醇，将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂。将形成的乳剂转移至13.6kg水、3590.2g乙酸乙酯骤冷夜中，将10℃以下洗涤4小时的微球过滤收集，干燥。干燥后的微球使用10℃、含2250g水和750g乙醇的溶液分散，转移至 25℃ 27kg水和9kg乙醇溶液中洗涤4小时，随后升温至35℃继续洗涤2小时，随后过滤收集微球并冻干，冻干前处理：25%乙醇溶液洗涤后的微球使用纯化水冲洗并使用1L的纯化水分散为固含量为10%的混悬液，转入冻干盘；
预冻：将隔板温度设定为-30℃，预冻2小时，
隔板将隔板温度有-30℃经1小时升温到0℃，
隔板温度0℃保温1小时，
隔板温度由0℃经2小时降低至-30℃。
主干燥阶段：
隔板温度保持-30℃，20小时，真空度 0.1mbar。
解析干燥阶段：
隔板温度由-30℃ 经4小时升温至25℃，25℃保温12小时，真空度0.01mbar；
隔板温度由25℃ 经4小时升温至38℃，38℃保温4小时，真空度0.01mbar；
隔板温度保持38℃，真空度由0.01mbar升高至50mbar，保持4小时。
最终得到的微球乙醇残留量为0.08%，苯甲醇残留量为0.14%。
使用固定漏斗发测定微球的休止角为25.6o。
实施例2
100g批量微球生产中，将60g 7525 乙交酯丙交酯共聚物和40g利培酮溶解到作为有机相的720.2g乙酸乙酯和220g苯甲醇中，水相含有72g聚乙烯醇、7128g水、517g乙酸乙酯和238.6g苯甲醇，将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂。将形成的乳剂转移至13.6kg水、3590.2g乙酸乙酯骤冷夜中，将10℃以下洗涤4小时的微球过滤收集，干燥。干燥后的微球使用10℃ 含2250g水和750g乙醇的溶液分散，转移至 25℃ 27kg水和9kg乙醇溶液中洗涤4小时，随后升温至35℃继续洗涤2小时，随后过滤收集微球并冻干，冻干前处理：25%乙醇溶液洗涤后的微球使用纯化水冲洗并使用1L的纯化水分散为固含量为10%的混悬液，转入冻干盘；
预冻：将隔板温度设定为-30℃，预冻2小时，
隔板将隔板温度有-30℃经1小时升温到0℃，
隔板温度0℃保温1小时，
隔板温度由0℃经2小时降低至-30℃。
主干燥阶段：
隔板温度保持-30℃ 20小时，真空度 0.1mbar。
解析干燥阶段：
隔板温度由-30℃ 经4小时升温至25℃，25℃保温12小时，真空度0.01mbar；
隔板温度由25℃ 经4小时升温至38℃，38℃保温4小时，真空度0.01mbar；
隔板温度保持38℃，真空度由0.01mbar升高至10mbar，保持4小时。
最终得到的微球乙醇残留量为0.15%，苯甲醇残留量为0.15%。
使用固定漏斗发测定微球的休止角为29.2o。
实施例3
100g批量微球生产中，将60g 7525 乙交酯丙交酯共聚物和40g利培酮溶解到作为有机相的720.2g乙酸乙酯和220g苯甲醇中，水相含有72g聚乙烯醇、7128g水、517g乙酸乙酯和238.6g苯甲醇，将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂。将形成的乳剂转移至13.6kg水、3590.2g乙酸乙酯骤冷夜中，将10℃以下洗涤4小时的微球过滤收集，干燥。干燥后的微球使用10℃ 含2250g水和750g乙醇的溶液分散，转移至 25℃ 27kg水和9kg乙醇溶液中洗涤4小时，随后升温至35℃继续洗涤2小时，随后过滤收集微球并冻干，冻干前处理：25%乙醇溶液洗涤后的微球使用纯化水冲洗并使用1L的纯化水分散为固含量为10%的混悬液，转入冻干盘；
预冻：将隔板温度设定为-30℃，预冻2小时，
将隔板温度有-30℃经1小时升温到0℃，
隔板温度0℃保温1小时，
隔板温度由0℃经2小时降低至-30℃
. 隔板温度-30℃，保持2小时，
将隔板温度有-30℃经1小时升温到0℃，
隔板温度0℃保温1小时，
隔板温度由0℃经2小时降低至-30℃
主干燥阶段：
隔板温度保持-30℃ 20小时，真空度 0.1mbar。
解析干燥阶段：
隔板温度由-30℃ 经4小时升温至25℃，25℃保温12小时，真空度0.01mbar；
隔板温度由25℃ 经4小时升温至38℃，38℃保温4小时，真空度0.01mbar；
隔板温度保持38℃，真空度由0.01mbar升高至200mbar，保持4小时
最终得到的微球乙醇残留量为0.06%，苯甲醇残留量为0.14%。
使用固定漏斗发测定微球的休止角为23.4o。
实施例4
10g批量微球生产中，将6g 7525 乙交酯丙交酯共聚物和4g利培酮溶解到作为有机相的72g乙酸乙酯和22g苯甲醇中，水相含有7.2g聚乙烯醇、712.8g水、51.7g乙酸乙酯和23.9g苯甲醇，将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂。将形成的乳剂转移至1.36kg水、359.0g乙酸乙酯骤冷夜中，将10℃以下洗涤4小时的微球过滤收集，干燥。干燥后的微球使用10℃ 含225g水和75g乙醇的溶液分散，转移至 25℃ 2.7kg水和0.9kg乙醇溶液中洗涤4小时，随后升温至35℃继续洗涤2小时，随后过滤收集微球并冻干，冻干前处理：25%乙醇溶液洗涤后的微球使用纯化水冲洗并使用1L的纯化水分散为固含量为5%的混悬液，转入冻干盘；
预冻：将隔板温度设定为-40℃，预冻1小时，
隔板将隔板温度有-40℃经0.5小时升温到-2℃，
隔板温度-2℃保温0.5小时，
隔板温度由-2℃经0.5小时降低至-40℃。
主干燥阶段：隔板温度保持-40℃ 30小时，真空度 0.1mbar。
解析干燥阶段：隔板温度由-40℃ 经2小时升温至20℃，20℃保温1小时，真空度0.01mbar；隔板温度由20℃，真空度由0.01mbar升高至10mbar，保持0.1小时。
最终得到的微球乙醇残留量为0.18%，苯甲醇残留量为0.11%。
使用固定漏斗发测定微球的休止角为24.9o。
实施例5
100g批量微球生产中，将60g 7525 乙交酯丙交酯共聚物和40g利培酮溶解到作为有机相的720.2g乙酸乙酯和220g苯甲醇中，水相含有72g聚乙烯醇、7128g水、517g乙酸乙酯和238.6g苯甲醇，将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂。将形成的乳剂转移至13.6kg水、3590.2g乙酸乙酯骤冷夜中，将10℃以下洗涤4小时的微球过滤收集，干燥。干燥后的微球使用10℃ 含2250g水和750g乙醇的溶液分散，转移至 25℃ 27kg水和9kg乙醇溶液中洗涤4小时，随后升温至35℃继续洗涤2小时，随后过滤收集微球并冻干，冻干前处理：25%乙醇溶液洗涤后的微球使用纯化水冲洗并使用1L的纯化水分散为固含量为10%的混悬液，转入冻干盘；
预冻：将隔板温度设定为-10℃，预冻4小时，
隔板将隔板温度有-10℃经3小时升温到0℃，
隔板温度0℃保温3小时，
隔板温度由0℃经3小时降低至-10℃。
主干燥阶段：隔板温度保持-10℃ 10小时，真空度 0.1mbar。
解析干燥阶段：
隔板温度由-10℃ 经5小时升温至25℃，25℃保温20小时，真空度0.01mbar;
隔板温度由25℃ 经5小时升温至40℃，40℃保温5小时，真空度0.01mbar；
隔板温度40℃ ，真空度由0.01mbar升高至200mbar，
保持5小时最终得到的微球乙醇残留量为0.01%，苯甲醇残留量为0.16%。
使用固定漏斗发测定微球的休止角为22.6o。
对比例1
100g批量微球生产中，将60g 7525 乙交酯丙交酯共聚物和40g利培酮溶解到作为有机相的720.2g乙酸乙酯和220g苯甲醇中，水相含有72g聚乙烯醇、7128g水、517g乙酸乙酯和238.6g苯甲醇，将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂。将形成的乳剂转移至13.6kg水、3590.2g乙酸乙酯骤冷夜中，将10℃以下洗涤4小时的微球过滤收集，干燥。干燥后的微球使用10℃ 含2250g水和750g乙醇的溶液分散，转移至 25℃ 27kg水和9kg乙醇溶液中洗涤4小时，随后升温至35℃继续洗涤2小时，随后过滤收集微球并冻干，冻干前处理：25%乙醇溶液洗涤后的微球使用纯化水冲洗并使用1L的纯化水分散为固含量为10%的混悬液，转入冻干盘；
预冻：将隔板温度设定为-30℃，预冻4小时，
主干燥阶段：
隔板温度保持-30℃ 20小时，真空度 0.1mbar。
解析干燥阶段：
隔板温度由-30℃ 经4小时升温至25℃，25℃保温12小时，真空度0.01mbar;
隔板温度由25℃ 经4小时升温至38℃，38℃保温4小时，真空度0.01mbar；
最终得到的微球乙醇残留量为1.62%，苯甲醇残留量为0.16%。
使用固定漏斗发测定微球的休止角为35.6o。
对比例2
100g批量微球生产中，将60g 7525 乙交酯丙交酯共聚物和40g利培酮溶解到作为有机相的720.2g乙酸乙酯和220g苯甲醇中，水相含有72g聚乙烯醇、7128g水、517g乙酸乙酯和238.6g苯甲醇，将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂。将形成的乳剂转移至13.6kg水、3590.2g乙酸乙酯骤冷夜中，将10℃以下洗涤4小时的微球过滤收集，干燥。干燥后的微球使用10℃ 含2250g水和750g乙醇的溶液分散，转移至 25℃ 27kg水和9kg乙醇溶液中洗涤4小时，随后升温至35℃继续洗涤2小时，随后过滤收集微球并冻干，冻干前处理：25%乙醇溶液洗涤后的微球使用纯化水冲洗并使用1L的纯化水分散为固含量为10%的混悬液，转入冻干盘；
预冻：将隔板温度设定为-30℃，预冻2小时，
隔板将隔板温度有-30℃经1小时升温到0℃，
隔板温度0℃保温1小时，
隔板温度由0℃经2小时降低至-30℃。
主干燥阶段：
隔板温度保持-30℃ 20小时，真空度 0.1mbar。
解析干燥阶段：
隔板温度由-30℃ 经4小时升温至25℃，25℃保温12小时，真空度0.01mbar；
隔板温度由25℃ 经4小时升温至38℃，38℃保温4小时，真空度0.01mbar；
最终得到的微球乙醇残留量为0.58%，苯甲醇残留量为0.14%。
使用固定漏斗发测定微球的休止角为31.5o。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于包括以下步骤：
1）冻干前处理：
将制备好的利培酮微球分散于乙醇溶液中进行洗涤以去除苯甲醇； 用纯化水冲洗并用纯化水分散利培酮微球，制得利培酮微球混悬液，转入冻干盘；
2）预冻：
将隔板温度设定为-40℃至-10℃，保温1-4h，
将隔板温度经0.5-3h升温到-2℃至0℃，并保温0.5-3h，
隔板温度经0.5-3h降低至-40℃至-10℃；
上述预冻步骤至少重复一次；
3）主干燥阶段：
隔板温度在-40℃至-10℃保持10-30h，真空度0.1-0.3mbar；
4）解析干燥阶段：
隔板温度在2-30h内升温至10-40℃，保持1-5h，真空度保持0.01mbar；
隔板温度维持不变，真空度升高至10-200mbar，保持0.1-5h，释放真空得到冻干利培酮微球。
2.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤2）中，预冻：
将隔板温度设定为-30℃至-10℃，保温2-4h，
将隔板温度经1-3h升温到0℃，并保温1-3h，
隔板温度经1-3h降低至-30℃至-10℃，
上述预冻步骤至少重复一次。
3.如权利要求1或2所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤3）中，主干燥阶段：隔板温度在-30℃至-10℃保持15-25h，真空度0.1-0.3mbar。
4.如权利要求3所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤4）中，解析干燥阶段：
隔板温度在2-30h内升温至10-40℃，该升温过程为一步升温或梯度多步升温，保持1-5h，真空度保持0.01mbar；
隔板温度保持10-40℃，真空度升高至10-200mbar，保持0.1-5h。
5.如权利要求4所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤4）中，解析干燥阶段：
隔板温度经4h升至25℃，保温12h，真空度0.01mbar；
隔板温度经4h升至38℃，保温4h，真空度0.01mbar；
隔板温度保持38℃，真空度升高至10-200mbar，保持4h。
6.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤1）中，去除苯甲醇的具体过程为：
a）将制备好的利培酮微球分散于浓度为20-30wt%的乙醇溶液中，得到分散液A；
b）将所述分散液A加入到20-30wt%的乙醇溶液中，得到分散液B，在23-27℃洗涤2-4h；
c）升温至33-40℃洗涤2-4h；
d）过滤分离微球。
7.如权利要求6所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤a）中，乙醇溶液的温度为0-10℃。
8.如权利要求6所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤a）中，所述利培酮微球与分散液A的质量比为1:20-40。
9.如权利要求6所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤b）中，所述利培酮微球与分散液B的质量比为1:100-500。
10.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，所述利培酮微球的制备方法如下：以g计，将55-65g 7525乙交酯丙交酯共聚物和35-45g利培酮溶解到由715-725g乙酸乙酯和210-230g苯甲醇配成的有机相中；另行配制水相：70-74g聚乙烯醇、7120-7130g水、510-520g乙酸乙酯和230-240g苯甲醇；将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂，将乳剂转移至由13000-14000g水和3580-3600g乙酸乙酯配成的骤冷夜中，在10℃以下洗涤3-5h，过滤收集微球，干燥。
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