CN106619542B - 一种提高比伐卢定药物稳定性的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高比伐卢定药物稳定性的方法,该方法将比伐卢定原料药制成冻干液,然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针;干燥前碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.0~6.0;超低温真空冷冻干燥过程中:预冻温度为‑188℃~‑55℃,升华干燥温度为‑40℃~10℃,解析干燥温度为10℃~60℃。本发明方法采用碳酸氢钠作为pH调整剂,其更温和,能有效降低降解几率;采用超低温冷冻干燥提高产品溶解速度,降低产品水分含量,提高产品稳定性。经实验验证,本发明方法经冻干后的即为注射用比伐卢定制剂,该制剂的质量及稳定性有了显著的提高。提高了产品的均一性,降低了用药风险。
Description
技术领域
本发明涉及比伐卢定药物制剂制备技术领域,特别是一种提高比伐卢定药物稳定性的方法。
背景技术
比伐卢定(bivalirudin)是一种近年来应用于临床的直接凝血酶抑制剂,其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段,通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用,作用可逆而短暂。早期的临床研究显示:比伐卢定抗凝治疗效果确切,且出血事件的发生率较低,和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全。对于接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者,比伐卢定可用于替代肝素。
比伐卢定制剂于2000年批准在美国上市,上市品种为AngiomaxTM,国内有两家获批,由于比伐卢定原料药对热敏感,对酸碱敏感,制备过程中极不稳定,主要体现在料液的配制和产品的冻干工艺上。公开专利文献CN100586422C中采用0.5mol/L的碳酸钠调整pH,需要加入大量的pH调节剂,不易控制;公开专利文献CN104146969A中报道了用氢氧化钠作为pH调节剂,由于比伐卢定原料对碱敏感,调整过程中易产生Asp9比伐卢定杂质及片段杂质;公开专利文献CN104338117A中所采用的冻干法预冻温度为-30℃,预冻缓慢,产品溶解速度慢;公开专利文献CN102813908A采用了退火的方法提高制剂的稳定性,虽然有一定的改善,但操作复杂,改善不明显。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足,提供一种新的提高比伐卢定药物稳定性的方法,该方法操作简单,能大大提高其稳定性。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种提高比伐卢定药物稳定性的方法,其特点是:将比伐卢定原料药制成冻干液,然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针;干燥前用1.0~2.0 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.0~6.0;超低温真空冷冻干燥过程中:预冻温度为-188℃~-55℃,升华干燥温度为-40℃~10℃,解析干燥温度为10℃~60℃。
本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中,进一步优选的技术方案或者技术特征是:干燥前用1.0~2.0 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.3~5.7。
本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中,进一步优选的技术方案或者技术特征是:干燥前用1.5 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.5。
本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中,进一步优选的技术方案或者技术特征是:干燥时,预冻阶段采用液氮作预冻料液。
本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中,进一步优选的技术方案或者技术特征是:超低温真空冷冻干燥过程中:预冻温度-180℃~-60℃,升华干燥温度-20℃~1℃,解析干燥温度20℃~45℃。
本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中,进一步优选的技术方案或者技术特征是:超低温真空冷冻干燥过程中:预冻温度-180℃~-80℃。
本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中,进一步优选的技术方案或者技术特征是:超低温真空冷冻干燥过程中:真空度设定为极限真空~1.0 mbar。
本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中,进一步优选的技术方案或者技术特征是:制成冻干液的步骤如下:将比伐卢定原料药用水与/或甘露醇溶解,加入适量的稳定剂,加入1.0~2.0 mol/L的碳酸氢钠溶液调整其pH至5.0~6.0;再经0.22um滤膜过滤,装瓶即得。
本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中,进一步优选的技术方案或者技术特征是:比伐卢定原料药与甘露醇的质量比为2.0-2.5:1;比伐卢定原料药与水的质量体积比为(250-300)g:(900-5000)mL。
本发明所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法技术方案中,进一步优选的技术方案或者技术特征是:比伐卢定原料药与甘露醇的质量比为2.19:1;比伐卢定原料药与水的质量体积比为274g:(900-5000)mL。
与现有技术相比,本发明方法针对比伐卢定易降解这一特点,采用碳酸氢钠作为pH调整剂,其更温和,pH调节降低料液配制过程中产生的降解,能有效降低降解几率;采用超低温冷冻干燥提高产品溶解速度,降低产品水分含量,提高产品稳定性。经实验验证,本发明方法经冻干后的即为注射用比伐卢定制剂,该制剂的质量及稳定性有了显著的提高。提高了产品的均一性,降低了用药风险。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述,本部分的描述仅是示范性和解释性,不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。
实施例1,一种提高比伐卢定药物稳定性的方法:将比伐卢定原料药制成冻干液,然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针;干燥前用1.0 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.0;超低温真空冷冻干燥过程中:预冻温度为-188℃~-55℃,升华干燥温度为-40℃~10℃,解析干燥温度为10℃~60℃。
实施例2,一种提高比伐卢定药物稳定性的方法:将比伐卢定原料药制成冻干液,然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针;干燥前用2.0 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至6.0;超低温真空冷冻干燥过程中:预冻温度为-188℃~-60℃,升华干燥温度为-30℃~5℃,解析干燥温度为20℃~50℃。
实施例3,一种提高比伐卢定药物稳定性的方法:将比伐卢定原料药制成冻干液,然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针;干燥前用1.5 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.5;超低温真空冷冻干燥过程中:预冻温度为-188℃~-70℃,升华干燥温度为-20℃~5℃,解析干燥温度为10℃~50℃。
实施例4,一种提高比伐卢定药物稳定性的方法:将比伐卢定原料药制成冻干液,然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针;干燥前用1.2 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.7;超低温真空冷冻干燥过程中:预冻温度为-180℃~-80℃,升华干燥温度为-25℃~5℃,解析干燥温度为20℃~40℃。
实施例5,实施例1-4任何一项所述的一种提高比伐卢定药物稳定性的方法中:干燥时,预冻阶段采用液氮作预冻料液。
实施例6,实施例1所述的一种提高比伐卢定药物稳定性的方法中:超低温真空冷冻干燥过程中:预冻温度-180℃~-60℃,升华干燥温度-20℃~1℃,解析干燥温度20℃~45℃。其余与实施例1相同。
实施例7,实施例1-6任何一项所述的一种提高比伐卢定药物稳定性的方法中:超低温真空冷冻干燥过程中:真空度设定为极限真空~1.0 mbar。
实施例8,实施例1-7任何一项所述的一种提高比伐卢定药物稳定性的方法中:制成冻干液的步骤如下:将比伐卢定原料药用水与/或甘露醇溶解,加入适量的稳定剂,加入碳酸氢钠溶液调整pH;再经0.22um滤膜过滤,装瓶即得。
实验例1,1 ml注射用比伐卢定(Bivalirudin)的制备实验:
取274g比伐卢定原料药加入900mL水中,加入甘露醇125g,充分溶解,使用2mol/L的碳酸氢钠溶液,调整料液pH至5.5,然后定容至1000 mL,0.22um滤膜过滤后分装于10 mL西林瓶中,每支1 mL,冻干得到比伐卢定制剂。
冻干方法为:预冻:开启冻干机,液氮预冻,将板层温度设定为-60℃,维持预冻3小时;升华干燥:真空设定0.3 mbar,温度设定为0℃,维持8 h;解析干燥:设定温度30℃,真空度0.1 mbar,时间为6 h。
实验例2,2 ml注射用比伐卢定的制备实验:
取274g比伐卢定原料药加入1900mL水中,加入甘露醇125g,充分溶解,使用2 mol/L的碳酸氢钠溶液,调整料液pH至5.5,然后定容至2000 mL,0.22um滤膜过滤后分装于10 mL西林瓶中,每支2 mL,冻干得到比伐卢定制剂。
冻干方法为:预冻:开启冻干机,液氮预冻,将板层温度设定为-60℃,维持预冻3小时;升华干燥:真空设定0.3 mbar,温度设定为0℃,维持9 h;解析干燥:设定温度30℃,真空度0.1 mbar,时间为6 h。
实验例3:3 ml注射用比伐卢定的制备:
取274g比伐卢定原料药加入2900mL水中,加入甘露醇125g,充分溶解,使用2 mol/L的碳酸氢钠溶液,调整料液pH至5.5,然后定容至3000 mL,0.22um滤膜过滤后分装于10 mL西林瓶中,每支3 mL,冻干得到比伐卢定制剂。
冻干方法为:预冻:开启冻干机,液氮预冻,将板层温度设定为-60℃,维持预冻3小时;升华干燥:真空设定0.3 mbar,温度设定为0℃,维持10 h;解析干燥:设定温度30℃,真空度0.1 mbar,时间为6 h。
实验例4:5 ml注射用比伐卢定的制备方法实验:
取274g比伐卢定原料药加入4900mL水中,加入甘露醇125g,充分溶解,使用2 mol/L的碳酸氢钠溶液,调整料液pH至5.5,然后定容至5000 mL,0.22um滤膜过滤后分装于10 mL西林瓶中,每支5 mL,冻干得到比伐卢定制剂。
冻干方法为:预冻:开启冻干机,液氮预冻,将板层温度设定为-60℃,维持预冻3小时;升华干燥:真空设定0.3 mbar,温度设定为0℃,维持12 h;解析干燥:设定温度30℃,真空度0.1 mbar,时间为6 h。
对比例1:采用氢氧化钠调整pH制备注射用比伐卢定对比实验
取274g比伐卢定原料药加入2900mL水中,加入甘露醇125g,充分溶解,使用2 mol/L的氢氧化钠溶液,调整料液pH至5.5,然后定容至3000 mL,0.22um滤膜过滤后分装于10 mL西林瓶中,每支3 mL,冻干得到比伐卢定制剂。
冻干方法为:预冻:开启冻干机,液氮预冻,将板层温度设定为-60℃,维持预冻3小时;升华干燥:真空设定0.3 mbar,温度设定为0℃,维持10 h;解析干燥:设定温度30℃,真空度0.1 mbar,时间为6 h。
对比例2:采用常规低温冻干法制备注射用比伐卢定对比实验:
取274g比伐卢定原料药加入2900mL水中,加入甘露醇125g,充分溶解,使用2 mol/L的碳酸氢钠溶液,调整料液pH至5.5,然后定容至3000 mL,0.22um滤膜过滤后分装于10 mL西林瓶中,每支3 mL,冻干得到比伐卢定制剂。
冻干方法为:预冻:开启冻干机,硅油加热,将板层温度设定为-30℃,维持预冻3小时;升华干燥:真空设定0.3 mbar,温度设定为0℃,维持12 h;解析干燥:设定温度30℃,真空度0.1 mbar,时间为6 h。
对比实验例1~4和对比例1~2,测试结果如下:
实验结果标明,选择碳酸氢钠作为pH调节剂,可以降低降解杂质的产生,采用超低温冻干法,可以降低产品水分含量,提高复溶速度。
对比实验例3和对比例2,做加速试验,6个月加速试验参见中国药监局网站“化学药物稳定性研究技术指导原则”。稳定性结果如下:
结果标明,采用超低温冻干法冻干注射用比伐卢定,冻干水分含量低,稳定性好。
Claims (6)
1.一种提高比伐卢定药物稳定性的方法,其特征在于:将比伐卢定原料药制成冻干液,然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到比伐卢定冻干粉针;干燥前用1.0~2.0 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.0~6.0;超低温真空冷冻干燥过程中:预冻温度为-188℃~-80℃,升华干燥温度为-40℃~10℃,解析干燥温度为10℃~60℃;
超低温真空冷冻干燥过程中:真空度设定为极限真空至1.0 mbar;
制成冻干液的步骤如下:将比伐卢定原料药用水与/或甘露醇溶解,加入适量的稳定剂,加入1.0~2.0 mol/L的碳酸氢钠溶液调整其pH至5.0~6.0;再经0.22um滤膜过滤,装瓶即得;用甘露醇溶解时,比伐卢定原料药与甘露醇的质量比为2.0-2.5:1;用水溶解时,比伐卢定原料药与水的质量体积比为(250-300)g:(900-5000)mL。
2.根据权利要求1所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法,其特征在于:干燥前用1.0~2.0 mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.3~5.7。
3.根据权利要求1所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法,其特征在于:干燥前用1.5mol/L的碳酸氢钠溶液调整冻干液的pH至5.5。
4.根据权利要求1所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法,其特征在于:干燥时,预冻阶段采用液氮作预冻料液。
5.根据权利要求1所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法,其特征在于,超低温真空冷冻干燥过程中:预冻温度-180℃~-80℃,升华干燥温度-20℃~1℃,解析干燥温度20℃~45℃。
6.根据权利要求1所述的提高比伐卢定药物稳定性的方法,其特征在于:比伐卢定原料药与甘露醇的质量比为2.19:1;比伐卢定原料药与水的质量体积比为274g:(900-5000)mL。
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