CN105796490B - 一种含氨基酸的尼莫地平注射液组合物及其制备方法 - Google Patents

一种含氨基酸的尼莫地平注射液组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氨基酸的尼莫地平注射液组合物及其制备方法，所述尼莫地平注射液的组成包括：尼莫地平、氨基酸、乙醇、聚乙二醇、螯合剂和注射用水。本发明在尼莫地平注射液中加入了氨基酸作为尼莫地平的关键保护剂，氨基酸可以通过与尼莫地平分子间的相互作用，保护尼莫地平二氢吡啶环的‑NH结构，避免氧化脱氢反应，降低了关键杂质限量，提高了尼莫地平注射液的化学稳定性，有效避免了由于杂质含量高而存在的潜在毒性风险。

Description

一种含氨基酸的尼莫地平注射液组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种尼莫地平注射液及其制备方法，更具体的说，本发明涉及一种含有氨基酸或氨基酸组合物的尼莫地平注射液及其制备方法。
背景技术
尼莫地平(Nimodipine，NMP)系一种临床上广泛应用的1,4－二氢吡啶衍生物，是继硝苯吡啶、异搏定之后的第二代钙离子通道拮抗剂。尼莫地平对脑组织受体有高度选择容易透过血脑屏障，通过阻止钙离子进入细胞内、抑制平滑肌收缩，稳定其功能及增进脑血灌流，改善脑供血情况。尼莫地平临床上主要用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善，蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，及其所致的缺血性神经障碍高血压、偏头痛等，同时也被用作缺血性神经元保护和血管性痴呆的治疗。
目前，尼莫地平静脉注射剂为德国拜耳公司进口产品(尼膜同)和国产仿制药物，由于尼莫地平属于难溶性药物，因此加入了乙醇以及PEG-400提高药物的溶解度达到用药规格。专利200710143387.6公开了一种尼莫地平注射液及其制备方法，该专利采用吐温类表面活性剂作为增溶剂增加尼莫地平在混合溶液中的溶解度，从而达到药用规格，但吐温类表面活性剂成份复杂，未知杂质难以控制，存在潜在的安全隐患，而且大量吐温的使用会导致静脉给药的溶血产生，国家食品药品监督管理局也对含有吐温类表面活性剂的注射剂给出过安全给药提醒。专利03153170.9同样公开了一种尼莫地平注射液或粉针剂的组成及制备方法，该专利采用了丙二醇作为潜溶剂，吐温类表面活性剂作为增溶剂提高药物的溶解度，虽然该专利中还包括将尼莫地平注射液制备成冻干粉针剂以增加其储存稳定性，但无菌粉针剂的生产成本较高，与传统的水针注射液相比，并无明显的优势。同样，一些研究人员还采用了脂肪乳剂作为药物载体制备了尼莫地平的注射液，但或多或少均存在安全隐患(专利200510081668.4)和生产成本问题(200910021091.6、201110221936.3)。
尼莫地平属于二氢吡啶类衍生物，为了控制尼莫地平相关制剂产品的质量，各国药典对尼莫地平杂质均做出了相应的规定要求，中国药典中对尼莫地平注射液中杂质I规定了限度要求，而欧洲药典除了规定杂质A(对应中国药典中杂质I)的限度外，还对其他两个杂质(杂质B和杂质C)的限度进行了规定。杂质I为尼莫地平降解最主要杂质，该杂质是具有肝肾毒性化合物的结构类似物，存在安全隐患，是主要的质控杂质。尼莫地平有关物质中杂质I 为2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸-2-甲氧乙酯异丙酯(下式)，该杂质是尼莫地平二氢吡啶环脱氢产生，多种条件均可促使尼莫地平生成此杂质，包括强酸、强碱、高温、氧化、光照等。
传统的尼莫地平注射液中加入了枸橼酸缓冲盐作为体系的pH值调节剂，虽然可以对注射液pH值波动产生缓冲作用，但单纯依靠pH值的稳定并不能较好的控制生产过程，尤其是灭菌过程中杂质的产生及升高。
此外，尼莫地平注射液在临床使用时，需缓慢混合滴注，这是因为当注射液与稀释剂接触后，体系的介电常数显著变化，尼莫地平药物极易结晶析出，因此需采用特殊的三通输液器进行给药。
综上所述，提供一种杂质含量低，稳定性强的尼莫地平注射液，成为目前亟待解决的难题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含氨基酸的尼莫地平注射液组合物及其制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
氨基酸在制备尼莫地平注射液组合物中的应用。
一种尼莫地平注射液组合物，其组成中含有氨基酸。
作为优选的，所述尼莫地平注射液组合物的组成包括：尼莫地平、氨基酸、乙醇、聚乙二醇、螯合剂和注射用水。
作为优选的，所述尼莫地平注射液组合物中每100ml中含有氨基酸0.01-2g。
进一步优选的，所述尼莫地平注射液组合物中每100ml中含有氨基酸0.02-0.5g。
进一步优选的，所述的尼莫地平注射液组合物的组成包括：
进一步优选的，所述尼莫地平注射液组合物的组成包括：
作为优选的，所述氨基酸包括：丙氨酸、精氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸中的至少一种。所述氨基酸可以是D型、L型或DL型氨基酸。
作为优选的，所述螯合剂为金属离子螯合剂，包括EDTA-2Na、EDTA-Ca或其组合物。
所述组合物的pH范围是5.0-8.5。
以上所述尼莫地平注射液组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)避光条件下，取处方量乙醇和聚乙二醇混合均匀，并加入尼莫地平适当搅拌使之溶解，作为溶液A；
2)取2/3处方量注射用水，加入氨基酸、金属离子螯合剂使之搅拌溶解(可适当加热)，作为溶液B；
3)在2000rpm搅拌条件下，保持40℃恒温，将溶液B缓慢加入到溶液A中，加入完毕后再搅拌5-10min；
4)调节pH值至5.0-8.5，并补加注射用水至全量；
5)加入0.05％活性炭，搅拌均匀后过微孔滤膜，得淡黄色澄清透明溶液；
6)将制备的尼莫地平注射液灌装进棕色安瓿瓶中，充氮封口后采用121℃热压灭菌条件使F0值＞12。
pH调节采用0.1M的NaOH、乙二胺、三乙胺或0.1M的HCl。
发明人在研究中发现，由于氨基酸的胺基和羧基连接在同一个碳原子上，在溶液中局部区域可形成连续缓冲体系，当与尼莫地平的二氢吡啶环相互作用时，可有效保护二氢吡啶环的-NH结构，维持微环境的pH恒定，同时氨基酸特定的空间构象可与药物形成局部嵌合结构，更有利于保护尼莫地平二氢吡啶环的脱氢降解，提高了药物的稳定性。实验发现，含有氨基酸的尼莫地平注射与稀释介质混合时，尼莫地平药物析出的现象明显下降，混合后的溶液在静置数小时后仍表现出较好的澄明度，提示其临床使用的安全性和优越性。
与传统的尼莫地平注射液相比，本发明所提供的一种含有氨基酸的尼莫地平亚微乳注射液具有以下优点：
1)加入了氨基酸作为尼莫地平的关键保护剂，氨基酸可以通过与尼莫地平分子间的相 互作用，保护尼莫地平二氢吡啶环的-NH结构，避免氧化脱氢反应，降低了关键杂质限量，提高了载药亚微乳剂的化学稳定性，有效避免了由于杂质含量高而存在的潜在毒性风险。
2)与传统的尼莫地平注射液相比，本发明中无需加入缓冲盐体系，利用氨基酸分子自身的优异pH缓冲能力，保证pH值在所调节范围的平稳，灭菌前后pH无明显变化，体系pH稳定。
3)本发明所述的制备工艺简单可行，重现性好，质量可控，易于工业化批量生产。
附图说明
图1为尼莫地平注射液HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
为了更进一步对比本发明与市售制剂的质量，前期对市售尼莫地平注射液(2mg/10ml规格)进行了相关检测，得到的结果显示：pH＝6.54；含量＝1.98mg/10ml；杂质A＝1.7‰；杂质B未检出；杂质C＝6.7‰。
实施例1
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，亮氨酸0.02g，乙醇25ml，聚乙二醇20ml，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：避光条件下，取处方量乙醇和聚乙二醇混合均匀，并加入尼莫地平适当搅拌使之溶解。取2/3处方量注射用水，加入亮氨酸、金属离子螯合剂适当加热使之溶解。在2000rpm搅拌条件下，保持40℃恒温，将氨基酸溶液缓慢加入到预先配制的尼莫地平溶液中，完毕后搅拌10min。调节pH值至7.0，并补加注射用水至全量，过0.22um微孔滤膜后，将制备的尼莫地平注射液灌装棕色安瓿瓶中，充氮封口后采用121℃热压灭菌条件使F0值＞12，检测结果如下表所示。由结果可以看出，本发明制剂pH值更接近中性，杂质A和杂质C仅为市售制剂的1/5，安全性更好。
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.93 2.02mg/10ml 0.37‰ 未检出 1.9‰
实施例2
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，甲硫氨酸0.05g，乙醇25ml，聚乙二醇20ml，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：避光条件下，取处方量乙醇和聚乙二醇混合均匀，并加入尼莫地平适当搅拌 使之溶解。取2/3处方量注射用水，加入甲硫氨酸、金属离子螯合剂适当加热使之溶解。在2000rpm搅拌条件下，保持40℃恒温，将氨基酸溶液缓慢加入到预先配制的尼莫地平溶液中，完毕后搅拌10min。调节pH值至7.0，并补加注射用水至全量，过0.22um微孔滤膜后，将制备的尼莫地平注射液灌装棕色安瓿瓶中，充氮封口后采用121℃热压灭菌条件使F0值＞12，检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.80 1.99mg/10ml 0.28‰ 未检出 1.2‰
实施例3
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，精氨酸0.05g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：避光条件下，取处方量乙醇和聚乙二醇混合均匀，并加入尼莫地平适当搅拌使之溶解。取2/3处方量注射用水，加入精氨酸、金属离子螯合剂适当加热使之溶解。在2000rpm搅拌条件下，保持40℃恒温，将氨基酸溶液缓慢加入到预先配制的尼莫地平溶液中，完毕后搅拌10min。调节pH值至7.0，并补加注射用水至全量，过0.22um微孔滤膜后，将制备的尼莫地平注射液灌装棕色安瓿瓶中，充氮封口后采用121℃热压灭菌条件使F0值＞12，检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.76 2.00mg/10ml 0.21‰ 未检出 1.34‰
实施例4
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，丙氨酸0.05g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：避光条件下，取处方量乙醇和聚乙二醇混合均匀，并加入尼莫地平适当搅拌使之溶解。取2/3处方量注射用水，加入丙氨酸、金属离子螯合剂适当加热使之溶解。在2000rpm搅拌条件下，保持40℃恒温，将氨基酸溶液缓慢加入到预先配制的尼莫地平溶液中，完毕后搅拌10min。调节pH值至7.0，并补加注射用水至全量，过0.22um微孔滤膜后，将制备的尼莫地平注射液灌装棕色安瓿瓶中，充氮封口后采用121℃热压灭菌条件使F0值＞12，检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.55 2.01mg/10ml 0.35‰ 未检出 1.18‰
实施例5
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，缬氨酸0.05g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：避光条件下，取处方量乙醇和聚乙二醇混合均匀，并加入尼莫地平适当搅拌使之溶解。取2/3处方量注射用水，加入缬氨酸、金属离子螯合剂适当加热使之溶解。在2000rpm搅拌条件下，保持40℃恒温，将氨基酸溶液缓慢加入到预先配制的尼莫地平溶液中，完毕后搅拌10min。调节pH值至7.0，并补加注射用水至全量，过0.22um微孔滤膜后，将制备的尼莫地平注射液灌装棕色安瓿瓶中，充氮封口后采用121℃热压灭菌条件使F0值＞12，检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.64 2.02mg/10ml 0.28‰ 未检出 1.22‰
实施例6
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，精氨酸0.1g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：参见实施实例1-5中方法进行制备。
检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.87 2.00mg/10ml 0.21‰ 未检出 1.19‰
实施例7
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，甲硫氨酸0.2g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：参见实施实例1-5中方法进行制备。
检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.61 1.99mg/10ml 0.31‰ 未检出 1.23‰
实施例8
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，脯氨酸0.2g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：参见实施实例1-5中方法进行制备。
检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.51 2.00mg/10ml 0.35‰ 未检出 1.18‰
实施例9
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，赖氨酸0.5g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：参见实施实例1-5中方法进行制备。
检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.71 1.97mg/10ml 0.44‰ 未检出 1.22‰
实施例10
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，苯丙氨酸0.3g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：参见实施实例1-5中方法进行制备。
检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.66 1.95mg/10ml 0.37‰ 未检出 1.15‰
实施例11
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，甲硫氨酸0.05g，亮氨酸0.05g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：参见实施实例1-5中方法进行制备。
检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.71 1.97mg/10ml 0.24‰ 未检出 1.12‰
实施例12
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，甲硫氨酸0.1g，亮氨酸0.1g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：参见实施实例1-5中方法进行制备。
检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.76 1.96mg/10ml 0.35‰ 未检出 1.27‰
实施例13
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，甲硫氨酸0.05g，精氨酸0.05g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：参见实施实例1-5中方法进行制备。
检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.81 2.00mg/10ml 0.19‰ 未检出 1.16‰
实施例14
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，缬氨酸0.05g，亮氨酸0.05g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：参见实施实例1-5中方法进行制备。
检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.87 1.99mg/10ml 0.18‰ 未检出 1.14‰
实施例15
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，精氨酸0.02g，甲硫氨酸0.03g，亮氨酸0.05g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：参见实施实例1-5中方法进行制备。
检测结果如下表所示：
pH 含量 杂质A 杂质B 杂质C
市售制剂 6.54 1.98mg/10ml 1.7‰ 未检出 6.7‰
本发明制剂 6.56 1.99mg/10ml 0.27‰ 未检出 1.22‰
实施例16
一种尼莫地平注射液组合物，处方组成为：尼莫地平0.02g，精氨酸0.04g，甲硫氨酸0.02g，亮氨酸0.04g，乙醇25ml，聚乙二醇20g，EDTA-2Na 0.02g，注射用水加至100ml。
制备方法：参见实施实例1-5中方法进行制备。
检测结果如下表所示：
以上实施例表明，本发明在尼莫地平注射液中加入了氨基酸作为尼莫地平的关键保护剂，氨基酸可以通过与尼莫地平分子间的相互作用，保护尼莫地平二氢吡啶环的-NH结构，避免氧化脱氢反应，降低了关键杂质限量，提高了载药亚微乳剂的化学稳定性，有效避免了由于杂质含量高而存在的潜在毒性风险。

Claims (6)

1.一种尼莫地平注射液组合物，其特征在于，每100ml注射液中含有：
其中，所述氨基酸为：精氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平注射液组合物，其特征在于，每100ml注射液中含有：
。
3.根据权利要求1-2任一项所述的尼莫地平注射液组合物，其特征在于，使用的氨基酸可以是D型、L型或DL型氨基酸。
4.根据权利要求1或2所述的尼莫地平注射液组合物，其特征在于，所述螯合剂为金属离子螯合剂，包括EDTA-2Na、EDTA-Ca或其组合物。
5.根据权利要求1或2所述的尼莫地平注射液组合物，其特征在于，所述组合物的pH范围是5.0-8.5。
6.权利要求1-5任一项所述的尼莫地平注射液组合物的制备方法，包括如下步骤：
1）避光条件下，取乙醇和聚乙二醇混合均匀，并加入尼莫地平，搅拌使之溶解，作为溶液A；
2）取部分注射用水，加入氨基酸、螯合剂，搅拌溶解，作为溶液B；
3）搅拌条件下，将溶液B缓慢加入到溶液A中，加入完毕后，搅拌均匀；
4）调节pH值至5.0-8.5，并补加注射用水至全量；
5）加入适量活性炭，搅拌均匀后过微孔滤膜，得淡黄色澄清透明溶液，即为尼莫地平注射液。
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