CN112386572B - 一种加米霉素注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种加米霉素注射液及其制备方法，加米霉素注射液由加米霉素、维生素C和注射用水组成，其中每100ml溶液中，包含加米霉素5～35g、维生素C 1～10g、其余为注射用水；本发明的加米霉素注射液使用维生素C提高了加米霉素原料药的溶解速度，增加了加米霉素原料药的溶解度，维生素C不仅具有很好的助溶效果，而且还具有抗氧化作用，能够提高产品的稳定性；本发明的加米霉素注射液为弱酸性水相注射液，可以与大多数药物配伍使用，大大增加了加米霉素长期放置性质稳定，对注射部位刺激小，吸收快，效果显著，安全性高，处方简单，便于原辅料质量控制，节约成本，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及兽用抗生素技术领域，具体说是一种加米霉素注射液及其制备方法。
背景技术
加米霉素是法国梅里亚公司开发的第二代大环内脂类抗生素的代表药物，通过抑制细菌RNA依赖性蛋白质合成而起到抑菌和杀菌的作用，具有抗菌谱广、抗菌药活性强，体内分布广泛、吸收快、低残留和安全性高等优点，主要用于预防和治疗由溶血性曼氏杆菌、巴氏杆菌和嗜组织菌等病原菌引起的非泌乳牛的呼吸系统疾病，在兽医临床领域具有广泛的应用前景。
加米霉素是一种新型半合成大环内脂类抗生素，由于其分子链大，在水中的溶解性很差，需要加入助溶剂才能溶解，另一方面其稳定性不佳，为了防止其氧化一般需要加入抗氧化剂，但是助溶剂和抗氧化剂加入后容易对注射部位造成刺激，如专利EP0508699A1和CN102516331A分别公开了一种加米霉素的制备方法，由于该原料药难溶于水，原研厂家使用甘油缩甲醛做溶剂，琥珀酸做助溶剂，硫代甘油做防腐剂，其注射刺激性较大、成本较高；
专利CN103462884A公开了一种加米霉素注射液的制备方法，注射用水做溶剂、磷酸做助溶剂、亚硫酸氢钠做抗氧剂，降低了生产成本，但存在产品pH值不稳定的问题，在长期放置过程中，抗氧剂亚硫酸氢钠易被氧化成硫酸氢钠，导致pH降低，进而影响产品稳定性、增加注射的刺激性。因此开发一种生产成本低、稳定性高、刺激性小的加米霉素注射液具有一定的临床需求和应用价值。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种加米霉素注射液及其制备方法。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种加米霉素注射液，由加米霉素、维生素C和注射用水组成，其中每100ml溶液中，包含加米霉素5～35g、维生素C 1～10g、其余为注射用水。
优选的，每100ml溶液中，包含加米霉素为10～30g。
优选的，每100ml溶液中，包含维生素C 2～5g。
本发明还包含一种加米霉素注射液的制备方法，包括以下步骤：
将维生素C溶于注射用水中，搅拌溶解后加入加米霉素，继续搅拌使其溶解，用pH调节剂调节pH为4.0～5.5，定容，过滤，灌装，灭菌得到加米霉素注射液；其中每100ml溶液中，包含加米霉素5～35g、维生素C 1～10g、其余为注射用水。
优选的，pH调节剂为稀盐酸或氢氧化钠溶液。
优选的，用pH调节剂调pH的范围为4.7～5.3。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的加米霉素注射液使用维生素C提高了加米霉素原料药的溶解速度，增加了加米霉素原料药的溶解度，维生素C不仅具有很好的助溶效果，而且还具有抗氧化作用，能够提高产品的稳定性；
本发明的加米霉素注射液为弱酸性水相注射液，可以与大多数药物配伍使用，大大增加了加米霉素长期放置性质稳定，对注射部位刺激小，吸收快，效果显著，安全性高，处方简单，便于原辅料质量控制，节约成本，适合工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案作进一步的详细说明。
维生素C作为常规抗氧化剂，R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M]中收录药用辅料维生素C以0.01％-0.1％(W/V)的浓度用作水溶性液体药物的抗氧剂，因此辅料维生素C作为常规抗氧化剂的用量是0.01～0.1％(W/V)，本发明人意外发现当维生素C用量超过1％时对加米霉素具有明显的助溶作用，且溶液稳定性高。
实施例1
一种加米霉素注射液，由加米霉素、维生素C和注射用水组成，其中每100ml溶液中，包含加米霉素5g、维生素C 1g、其余为注射用水。
实施例2
一种加米霉素注射液，由加米霉素、维生素C和注射用水组成，其中每100ml溶液中，包含加米霉素35g、维生素C 10g、其余为注射用水。
实施例3
一种加米霉素注射液，由加米霉素、维生素C和注射用水组成，其中每100ml溶液中，包含加米霉素10g、维生素C 1g、其余为注射用水。
实施例4
一种加米霉素注射液，由加米霉素、维生素C和注射用水组成，其中每100ml溶液中，包含加米霉素30g、维生素C 5g、其余为注射用水。
实施例5
一种加米霉素注射液，由加米霉素、维生素C和注射用水组成，其中每100ml溶液中，包含加米霉素25g、维生素C 4g、其余为注射用水。
实施例6
实施例1所述加米霉素的制备方法，包括以下步骤：
将10g维生素C溶于900ml注射用水中，搅拌溶解后加入加米霉素50g，继续搅拌使其溶解，用盐酸和氢氧化钠水溶液调节pH为4.0，定容至1000ml，过滤，灌装，灭菌得到加米霉素注射液。
实施例7
实施例2所述加米霉素的制备方法，包括以下步骤：
将100g维生素C溶于900ml注射用水中，搅拌溶解后加入加米霉素350g，继续搅拌使其溶解，用盐酸和氢氧化钠水溶液调节pH至5.5，定容至1000ml，过滤，灌装，灭菌得到加米霉素注射液。
实施例8
实施例3所述加米霉素的制备方法，包括以下步骤：
将10g维生素C溶于900ml注射用水中，搅拌溶解后加入加米霉素100g，继续搅拌使其溶解，用盐酸和氢氧化钠水溶液调节pH至4.7，定容至1000ml，过滤，灌装，灭菌得到加米霉素注射液。
实施例9
将50g维生素C溶于900ml注射用水中，搅拌溶解后加入加米霉素300g，继续搅拌使其溶解，用盐酸和氢氧化钠水溶液调节pH至5.3，定容至1000ml，过滤，灌装，灭菌得到加米霉素注射液。
实施例10
将40g维生素C溶于900ml注射用水中，搅拌溶解后加入加米霉素250g，继续搅拌使其溶解，用盐酸和氢氧化钠水溶液调节pH至5.0，定容至1000ml，过滤，灌装，灭菌得到加米霉素注射液。
对比例1
按照专利CN103462884A方法制备，一种加米霉素注射液1000ml，由加米霉素、磷酸、亚硫酸氢钠和注射用水组成，其中每100ml溶液中，加米霉素15g、磷酸5ml、亚硫酸氢钠0.5g、其余为注射用水，其制备方法包括以下步骤：
(1)将磷酸加入注射用水中；
(2)继续加入加米霉素，搅拌约40min完全溶清；
(3)加入亚硫酸氢钠，用氢氧化钠溶液调pH为5.0，定容，过滤，灌装，灭菌即得。
稳定性试验
(一)加速试验
将实施例1～5的加米霉素注射液和对比例1的加米霉素注射液样品放置进行加速试验(温度40±2℃，湿度75±5％)6个月，在试验期间第0、1、3、6个月末取样检测性状、含量、pH，加米霉素含量采用液相色谱法进行检测，结果如表1所示。
由表1的结果可以看出，本发明的加米霉素注射液在1、3、6个月的各项指标无明显差异，产品质量稳定，而采用对比例1的加米霉素注射液在6个月末的性状、加米霉素含量不如本发明的加米霉素含量高，尤其是pH明显降低，这是因为抗氧剂亚硫酸氢钠被氧化成了硫酸氢钠。
(二)长期稳定性试验
将实施例1、实施例2以及实施例3中样品放置长期稳定性试验(温度25±2℃、湿度65±5％)24个月，在试验期间第0、6、12、24个月末取样检测性状、含量、pH，结果如表2所示。
表2
由表2的结果可以看出，本发明的加米霉素注射液在6、12、24个月的各项指标无明显差异，产品质量稳定，而采用对比例1的加米霉素注射液在6、12、24个月末的性状、加米霉素含量不如本发明的加米霉素含量高，尤其是pH明显降低，这是因为抗氧剂亚硫酸氢钠被氧化成了硫酸氢钠。
(三)注射部位安全性试验
试验目的：实施例5和对比例1所得的加米霉素注射液进行局部安全性试验
试验动物：30只Wistar大鼠体重200～220g，随机分成3组，安置在围栏内，正常饲养10天后，第一组注射无菌生理盐水，每日一次，连续注射3天；第二组注射等容的实施例5的加米霉素注射液，每日一次，连续注射3天；第三组注射等容的对比例1的加米霉素注射液，每日一次，连续注射3天；注射完24小时和7天后分别处死5只大鼠，观察有无水肿、充血、坏死等显著性刺激反应。
结果判断标准
观察注射部位及周围组织有无水肿、充血、坏死，组织水肿、充血、坏死程度分为0、I、II、III度，0度为无变化，I度为轻微变化，II度为明显变化，III度为严重变化。
试验结果如表1所示。
试验表明，本发明的加米霉素注射液基本无刺激性，安全性高。
(四)本发明加米霉素注射液对巴氏杆菌引起的肉牛呼吸系统疾病临床疗效试验
试验材料：
试验药物：实施例5的加米霉素注射液，皮下注射，每日1次，连用3日，剂量为6mg/kg；
对照药物：头孢噻呋钠，皮下注射，每日一次，连用3日，剂量为6mg/kg；
对36头已经确诊的巴氏杆菌感染的肉牛进行治疗，分成两组，分别注射加米霉素和头孢噻呋钠，每次用药前观察并记录临床症状，观察期为10天。
治愈：肉牛临床症状消失，呼吸、粪便及精神恢复正常，接种菌分离阴性；
有效：肉牛给药后呼吸症状缓解，食欲增加，下痢减轻或症状消失；
| 数量(头) | 死亡率(％) | 有效率(％) | 治愈率(％) | |
| 试验药物组 | 18 | 0 | 100 | 100 |
| 对照药物组 | 18 | 0 | 100 | 94.4 |
由表2的结果可以看出，本发明的加米霉素注射液有效率高，见效快，具有很好的临床推广性。
Claims (6)
1.一种加米霉素注射液，其特征在于：由加米霉素、维生素C和注射用水组成，并用pH调节剂调节到4.0~5.5，所述pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠，其中每100ml溶液中，包含加米霉素5～35g、维生素C 1～10g、其余为注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种加米霉素注射液，其特征在于：每100ml溶液中，包含加米霉素为10～30g。
3.根据权利要求1所述的一种加米霉素注射液，其特征在于：每100ml溶液中，包含维生素C 2～5g。
4.权利要求1所述的加米霉素注射液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将维生素C溶于注射用水中，搅拌溶解后加入加米霉素，继续搅拌使其溶解，用pH调节剂调节pH为4.0～5 .5，定容，过滤，灌装，灭菌得到加米霉素注射液；其中每100ml溶液中，包含加米霉素5～35g、维生素C1～10g、其余为注射用水。
5.根据权利要求4所述的加米霉素注射液的制备方法，其特征在于：pH调节剂为稀盐酸或氢氧化钠溶液。
6.根据权利要求4所述的加米霉素注射液的制备方法，其特征在于：用pH调节剂调pH的范围为4 .7～5 .3。
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Denomination of invention: A Jiamimycin Injection and Its Preparation Method Effective date of registration: 20231027 Granted publication date: 20220415 Pledgee: Bank of Communications Ltd. Jining branch Pledgor: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Registration number: Y2023980063066 |
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