CN111888338A - 一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法。本发明注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：1)取占总体积60％的注射用水置于配料罐中，在搅拌状态下加入吡拉西坦充分溶解后，加入剩余体积的注射用水搅拌，调节pH，再加入针用活性炭搅拌，过滤脱炭，继续搅拌，精滤，灌装于西林瓶中并半压塞；S2)将步骤S1的西林瓶预冻，开启冷凝器，冷凝器温度降至‑40℃以下时，开启真空泵，升至‑18℃并保温，至水线消失；继续升温至35℃并保温，抽出空气，充入高纯氮气，西林瓶压塞；S3)轧铝塑盖，灯检，包装，即得。本发明的注射用吡拉西坦冻干粉针剂外观符合规定，易于复溶，杂质少，质量稳定。

Description

一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
吡拉西坦为γ-氨基丁酸的衍生物，具有激活、保护并修复大脑神经细胞，以及改善大脑的综合机能的广泛的药理、生理作用，从而能够有效改善患者的记忆障碍和情感障碍。
目前，吡拉西坦的制剂类型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服剂、注射剂和冻干粉针剂等，而冻干粉针剂是通过低温冷冻-真空干燥而获得的，具体制备过程为：首先将各物料用溶剂(注射用水)溶解，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于5％，特别是通常低于3％)的粉末状物或块状物。现有技术将吡拉西坦制成冻干粉针剂后，能够使吡拉西坦的药物性质保持较好的稳定性，便于吡拉西坦的保藏和运输。如中国专利CN104013585A公开了一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂及其制备方法，包括以下步骤：(1)将吡拉西坦加入注射用水中溶解，加活性炭在室温下搅拌并过滤后，得滤液A；(2)将步骤1中的滤液A经过PH值检测，将PH值符合注射要求的滤液A在冷冻干燥机中冷冻干燥处理，结束冷冻干燥处理从而制成所述冻干粉末B；(3)将步骤2中的所述冻干粉末B在湿度＜50％的环境下粉碎，粉碎后经过30目筛筛粉，并进行无菌分装、扎盖及包装。
然而，吡拉西坦冻干粉针剂在制备过程中不可避免的会受到光照等环境中，而已有的研究表明：吡拉西坦放置过程会发生降解，降解产生的副产物容易影响吡拉西坦的药效，甚至还会带来不良反应的风险。因此，如何在制备过程监控吡拉西坦冻干粉针剂的质量，减少降解产物等杂质的产生具有十分重要的意义。
发明内容
本发明旨在提供一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法，本发明的注射用吡拉西坦冻干粉针剂结构疏松、饱满，杂质少，易于复溶，质量稳定。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1)取占总体积60％的注射用水置于配料罐中，在搅拌状态下加入吡拉西坦，待充分溶解后，加入剩余体积的注射用水搅拌，调节pH为6.0～7.5，再加入针用活性炭搅拌，过滤脱炭，继续搅拌，经0.22μm的除菌过滤器精滤，灌装于西林瓶中并半压塞；
S2)将步骤S1的西林瓶置于-50℃以下预冻5～8h；开启冷凝器，冷凝器温度降至-40℃以下时，开启真空泵以使真空降至1.5×10-1mbar以下，再将温度升至-18℃并保温20～22h，至水线消失；继续升温至35℃并保温1～2h后，抽出空气，充入高纯氮气，西林瓶压塞；
S3)将步骤S2压塞后的西林瓶轧铝塑盖，灯检，包装，即得。
进一步地，所述步骤S1中吡拉西坦与注射用水的质量体积比为1：(3～5)，g：ml。
进一步地，所述步骤S1在调节pH前，向配料罐中加入L-精氨酸盐酸盐进行搅拌。
在本发明中，L-精氨酸盐酸盐在酸性、中性或碱性的环境下都是带正电荷的，而在制备过程中引入L-精氨酸盐酸盐后，大大提高了注射用吡拉西坦冻干粉针剂的质量稳定，推测是吡拉西坦能与L-精氨酸盐酸盐以氢键、静电等的形式结合，从而使吡拉西坦保持较好的稳定性。
进一步地，所述吡拉西坦与L-精氨酸盐酸盐的质量比为1：0.05～0.3。
进一步地，所述步骤S1中调节的pH为7.0～7.5。
进一步地，所述步骤S1中吡拉西坦与针用活性炭的质量比为1：3，g：mg。
进一步地，所述步骤S2中继续升温至35℃的具体升温过程为：由0.2℃/min升温至20℃，再由2℃/min升温至35℃。
进一步地，所述步骤S1、步骤S2和步骤S3所用的总时间不超过38h。
本发明的另一目的是提供所述制备方法制得的注射用吡拉西坦冻干粉针剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明将吡拉西坦制成注射用吡拉西坦冻干粉针剂，制备方法简单易控，经实验一表明，所得到的注射用吡拉西坦冻干粉针剂结构疏松、饱满，杂质少，易于复溶。
(2)本发明的注射用吡拉西坦冻干粉针剂稳定性好，经实验二表明，在加速试验期间放置后，注射用吡拉西坦冻干粉针剂杂质少，含量下降量少，大大提高了用药的安全性。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1、一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法
包括以下步骤：
S1)取占总体积60％的注射用水置于配料罐中，在搅拌状态下加入吡拉西坦，待充分溶解后，加入剩余体积的注射用水搅拌，向配料罐中加入L-精氨酸盐酸盐进行搅拌，调节pH为7.1，再加入针用活性炭搅拌，过滤脱炭，继续搅拌，经0.22μm的除菌过滤器精滤，灌装于西林瓶中并半压塞；
S2)将步骤S1的西林瓶置于-50℃以下预冻5h；开启冷凝器，冷凝器温度降至-40℃以下时，开启真空泵以使真空降至1.5×10-1mbar以下，再将温度升至-18℃并保温21h，至水线消失；继续升温至35℃并保温1.5h后，抽出空气，充入高纯氮气，西林瓶压塞；
S3)将步骤S2压塞后的西林瓶轧铝塑盖，灯检，包装，即得。
其中，步骤S1中吡拉西坦与注射用水的质量体积比为1：3，g：ml，吡拉西坦与L-精氨酸盐酸盐的质量比为1：0.05，吡拉西坦与针用活性炭的质量比为1：3，g：mg。步骤S2中继续升温至35℃的具体升温过程为：由0.2℃/min升温至20℃，再由2℃/min升温至35℃。
步骤S1、步骤S2和步骤S3所用的总时间不超过38h。
实施例2、一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法
包括以下步骤：
S1)取占总体积60％的注射用水置于配料罐中，在搅拌状态下加入吡拉西坦，待充分溶解后，加入剩余体积的注射用水搅拌，向配料罐中加入L-精氨酸盐酸盐进行搅拌，调节pH为7.2，再加入针用活性炭搅拌，过滤脱炭，继续搅拌，经0.22μm的除菌过滤器精滤，灌装于西林瓶中并半压塞；
S2)将步骤S1的西林瓶置于-50℃以下预冻6h；开启冷凝器，冷凝器温度降至-40℃以下时，开启真空泵以使真空降至1.5×10-1mbar以下，再将温度升至-18℃并保温20h，至水线消失；继续升温至35℃并保温2h后，抽出空气，充入高纯氮气，西林瓶压塞；
S3)将步骤S2压塞后的西林瓶轧铝塑盖，灯检，包装，即得。
其中，步骤S1中吡拉西坦与注射用水的质量体积比为1：3，g：ml，吡拉西坦与L-精氨酸盐酸盐的质量比为1：0.1，吡拉西坦与针用活性炭的质量比为1：3，g：mg。步骤S2中继续升温至35℃的具体升温过程为：由0.2℃/min升温至20℃，再由2℃/min升温至35℃。
步骤S1、步骤S2和步骤S3所用的总时间不超过38h。
实施例3、一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法
包括以下步骤：
S1)取占总体积60％的注射用水置于配料罐中，在搅拌状态下加入吡拉西坦，待充分溶解后，加入剩余体积的注射用水搅拌，向配料罐中加入L-精氨酸盐酸盐进行搅拌，调节pH为7.2，再加入针用活性炭搅拌，过滤脱炭，继续搅拌，经0.22μm的除菌过滤器精滤，灌装于西林瓶中并半压塞；
S2)将步骤S1的西林瓶置于-50℃以下预冻5h；开启冷凝器，冷凝器温度降至-40℃以下时，开启真空泵以使真空降至1.5×10-1mbar以下，再将温度升至-18℃并保温22h，至水线消失；继续升温至35℃并保温1h后，抽出空气，充入高纯氮气，西林瓶压塞；
S3)将步骤S2压塞后的西林瓶轧铝塑盖，灯检，包装，即得。
其中，步骤S1中吡拉西坦与注射用水的质量体积比为1：3.5，g：ml，吡拉西坦与L-精氨酸盐酸盐的质量比为1：0.2，吡拉西坦与针用活性炭的质量比为1：3，g：mg。步骤S2中继续升温至35℃的具体升温过程为：由0.2℃/min升温至20℃，再由2℃/min升温至35℃。
步骤S1、步骤S2和步骤S3所用的总时间不超过38h。
实施例4、一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法
包括以下步骤：
S1)取占总体积60％的注射用水置于配料罐中，在搅拌状态下加入吡拉西坦，待充分溶解后，加入剩余体积的注射用水搅拌，向配料罐中加入L-精氨酸盐酸盐进行搅拌，调节pH为7.1，再加入针用活性炭搅拌，过滤脱炭，继续搅拌，经0.22μm的除菌过滤器精滤，灌装于西林瓶中并半压塞；
S2)将步骤S1的西林瓶置于-50℃以下预冻8h；开启冷凝器，冷凝器温度降至-40℃以下时，开启真空泵以使真空降至1.5×10-1mbar以下，再将温度升至-18℃并保温20h，至水线消失；继续升温至35℃并保温1.5h后，抽出空气，充入高纯氮气，西林瓶压塞；
S3)将步骤S2压塞后的西林瓶轧铝塑盖，灯检，包装，即得。
其中，步骤S1中吡拉西坦与注射用水的质量体积比为1：5，g：ml，吡拉西坦与L-精氨酸盐酸盐的质量比为1：0.15，吡拉西坦与针用活性炭的质量比为1：3，g：mg。步骤S2中继续升温至35℃的具体升温过程为：由0.2℃/min升温至20℃，再由2℃/min升温至35℃。
步骤S1、步骤S2和步骤S3所用的总时间不超过38h。
对比例1、一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法
包括以下步骤：
S1)取占总体积60％的注射用水置于配料罐中，在搅拌状态下加入吡拉西坦，待充分溶解后，加入剩余体积的注射用水搅拌，调节pH为7.2，再加入针用活性炭搅拌，过滤脱炭，继续搅拌，经0.22μm的除菌过滤器精滤，灌装于西林瓶中并半压塞；
S2)将步骤S1的西林瓶置于-50℃以下预冻6h；开启冷凝器，冷凝器温度降至-40℃以下时，开启真空泵以使真空降至1.5×10-1mbar以下，再将温度升至-18℃并保温20h，至水线消失；继续升温至35℃并保温2h后，抽出空气，充入高纯氮气，西林瓶压塞；
S3)将步骤S2压塞后的西林瓶轧铝塑盖，灯检，包装，即得。
其中，步骤S1中吡拉西坦与注射用水的质量体积比为1：3，g：ml，吡拉西坦与针用活性炭的质量比为1：3，g：mg。步骤S2中继续升温至35℃的具体升温过程为：由0.2℃/min升温至20℃，再由2℃/min升温至35℃。
步骤S1、步骤S2和步骤S3所用的总时间不超过38h。
与实施例2类似，区别在于，步骤S1中不加入L-精氨酸盐酸盐。
对比例2、一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法
包括以下步骤：
S1)取占总体积60％的注射用水置于配料罐中，在搅拌状态下加入吡拉西坦，待充分溶解后，加入剩余体积的注射用水搅拌，向配料罐中加入L-精氨酸盐酸盐进行搅拌，调节pH为7.2，再加入针用活性炭搅拌，过滤脱炭，继续搅拌，经0.22μm的除菌过滤器精滤，灌装于西林瓶中并半压塞；
S2)将步骤S1的西林瓶置于-50℃以下预冻6h；开启冷凝器，冷凝器温度降至-40℃以下时，开启真空泵以使真空降至1.5×10-1mbar以下，再将温度升至-18℃并保温20h，至水线消失；继续升温至35℃并保温2h后，抽出空气，充入高纯氮气，西林瓶压塞；
S3)将步骤S2压塞后的西林瓶轧铝塑盖，灯检，包装，即得。
其中，步骤S1中吡拉西坦与注射用水的质量体积比为1：3，g：ml，吡拉西坦与L-精氨酸盐酸盐的质量比为1：0.1，吡拉西坦与针用活性炭的质量比为1：3，g：mg。步骤S2中继续升温至35℃的具体升温过程为：由0.2℃/min升温至35℃。
步骤S1、步骤S2和步骤S3所用的总时间不超过38h。
与实施例2类似，区别在于，步骤S2中的升温过程不同。
对比例3、一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法
包括以下步骤：
S1)取占总体积60％的注射用水置于配料罐中，在搅拌状态下加入吡拉西坦，待充分溶解后，加入剩余体积的注射用水搅拌，向配料罐中加入L-精氨酸盐酸盐进行搅拌，调节pH为7.2，再加入针用活性炭搅拌，过滤脱炭，继续搅拌，经0.22μm的除菌过滤器精滤，灌装于西林瓶中并半压塞；
S2)将步骤S1的西林瓶置于-50℃以下预冻6h；开启冷凝器，冷凝器温度降至-40℃以下时，开启真空泵以使真空降至1.5×10-1mbar以下，再将温度升至-18℃并保温20h，至水线消失；继续升温至35℃并保温2h后，抽出空气，充入高纯氮气，西林瓶压塞；
S3)将步骤S2压塞后的西林瓶轧铝塑盖，灯检，包装，即得。
其中，步骤S1中吡拉西坦与注射用水的质量体积比为1：3，g：ml，吡拉西坦与L-精氨酸盐酸盐的质量比为1：0.1，吡拉西坦与针用活性炭的质量比为1：3，g：mg。步骤S2中继续升温至35℃的具体升温过程为：由2℃/min升温至35℃。
步骤S1、步骤S2和步骤S3所用的总时间不超过38h。
与实施例2类似，区别在于，步骤S2中的升温过程不同。
实验一、成品检验
表1
Figure BDA0002669416070000081
注：杂质A为
Figure BDA0002669416070000082
从表1可以看出，实施例1～4的注射用吡拉西坦冻干粉针剂外观疏松、饱满，杂质少，复溶性好。
实验二、加速试验
按照《中国药典》2015年版的有关规定，将实施例/对比例置于温度40±2℃、相对湿度75±10％试验箱中放置6个月，分别在第0、1、2、3、6个月的月末取样进行稳定性重点项目检验，并与试验前进行比较。
表2
Figure BDA0002669416070000083
Figure BDA0002669416070000091
注：杂质A为
Figure BDA0002669416070000092
从表2可以看出，实施例1～4在加速试验期间放置后，能够保持较好的稳定性，杂质含量增加的较少，其中实施例2为本发明的最佳实施例。
与实施例2相比，对比例1在加速试验期间放置后，最大单杂、杂质A的含量增加，说明在注射用吡拉西坦冻干粉针剂未添加L-精氨酸盐酸盐在放置过程中发生降解现象；对比例2在0天的最大单杂和总杂都比较高，说明在制备时吡拉西坦较长时间处在低湿条件下后容易在制备后期引入较多的杂质，而对比例3在前3个月中杂质含量都不高，但在6个月后杂质出现突增现象，制备方法来看，推测是在步骤S2的升温速度过快导致注射用吡拉西坦冻干粉针剂的内外温差较大，结构较为松散，容易散开，相较于注射用吡拉西坦冻干粉针剂的外部，其内部前期没有很好的干燥，导致在加速试验中易受到环境的影响。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (8)

1.一种注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1)取占总体积60％的注射用水置于配料罐中，在搅拌状态下加入吡拉西坦，待充分溶解后，加入剩余体积的注射用水搅拌，调节pH为6.0～7.5，再加入针用活性炭搅拌，过滤脱炭，继续搅拌，经0.22μm的除菌过滤器精滤，灌装于西林瓶中并半压塞；
S2)将步骤S1的西林瓶置于-50℃以下预冻5～8h；开启冷凝器，冷凝器温度降至-40℃以下时，开启真空泵以使真空降至1.5×10-1mbar以下，再将温度升至-18℃并保温20～22h，至水线消失；继续升温至35℃并保温1～2h后，抽出空气，充入高纯氮气，西林瓶压塞；
S3)将步骤S2压塞后的西林瓶轧铝塑盖，灯检，包装，即得。
2.根据权利要求1所述注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中吡拉西坦与注射用水的质量体积比为1：(3～5)，g：ml。
3.根据权利要求1所述注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1在调节pH前，向配料罐中加入L-精氨酸盐酸盐进行搅拌。
4.根据权利要求3所述注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述吡拉西坦与L-精氨酸盐酸盐的质量比为1：0.05～0.3。
5.根据权利要求1所述注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中吡拉西坦与针用活性炭的质量比为1：3，g：mg。
6.根据权利要求1所述注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中继续升温至35℃的具体升温过程为：由0.2℃/min升温至20℃，再由2℃/min升温至35℃。
7.根据权利要求1所述注射用吡拉西坦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1、步骤S2和步骤S3所用的总时间不超过38h。
8.根据权利要求1～7任一所述制备方法制得的注射用吡拉西坦冻干粉针剂。
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