CN102949356A - 一种含有胸腺法新的冻干制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有胸腺法新的冻干制剂，以胸腺法新为活性成分与药学上可接受的辅料制备成冻干制剂。本发明在处方中加入叔丁醇，并采用醋酸盐缓冲溶液调节冻干前溶液pH值，缩短了冻干周期，抑制了在制备过程中主药的降解，提高了主药的稳定性，保证了产品的质量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及胸腺法新的冻干制剂及其制备方法。
背景技术
胸腺法新(Thymalfasin)，也称之为胸腺肽ａ1、胸腺素ａ1，其氨基酸序列为:N- Acetyl -Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu.-Ala-Glu-Asn-OH，分子式为:C129H215N33O35，分子量为:3108.280。
注射用胸腺法新是由SciClone Pharmaceuticals International公司开发的用于治疗乙肝和提高免疫力的药物，商品名为ZADAXIN，国产有基泰、麦普新、和日等注射用胸腺法新上市。
SciClone Pharmaceuticals International在其意大利上市的注射用胸腺法新说明书中公布了该制剂组成成分为甘露醇、一水磷酸二氢钠，七水合磷酸氢二钠，此外在包装中还包含一瓶1.0ml的注射用水，用于在使用时溶解此冻干制剂。该制剂以甘露醇作为冻干支架，以一水磷酸二氢钠和七水合磷酸氢二钠组成磷酸盐缓冲体系维持药物溶液的pH值，使之稳定。
注射用胸腺法新需在2～8℃保存的条件下，进口标准JX19990203和2010年版中国药典规定其有关物质的总量不得超过4%，单个杂质不得超过2%。注射用胸腺法新在生产环节上，需要使用2～8℃的注射用水来配制灌装液才能保证其配液环节不产生大量的有关物质；在流通环节需要冷链运输，才能保证其有关物质不超出标准的规定。
中国专利200610020134.5提供一种胸腺肽ａ1注射液，它包含约O.02%～1.0%(W/V)胸腺肽ａ1、约O.02%～5.0%(W/V)缓冲剂、约O.5%～5.0%(W/V)等渗调节剂、约0.5%～约5.0%(W/V)稳定剂，所述注射液的pH为5.0～7.5。所述的缓冲剂选自磷酸氢二钠、氢氧化钠、碳酸钠和氨水，优选缓冲剂为磷酸氢二钠，所述的缓冲剂可单独使用或联合使用。所述的等渗调节剂选自选自碳水化合物、多元醇；其中碳水化合物选自半乳糖、阿拉伯糖、乳糖；多元醇自甘露醇、山梨醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚乙二醇；优选等渗调节剂为甘露醇，所述的等渗调节剂可单独使用或联合使用。所述的稳定剂选自甘氨酸、谷氨酸、醋酸铵，优选稳定剂为甘氨酸，所述的稳定剂可单独使用和或联合使用。所述的抗微生物防腐剂选自间甲酚等，优选抗微生物防腐剂为间甲酚，所述的抗微生物防腐剂可单独使用或联合使用。该专利的稳定性不是很好，经过长时间放置后杂质含量明显增加。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好、生物利用度高的胸腺法新冻干制剂。
本发明所述的胸腺法新冻干制剂，包括以下成分：
用0.5M醋酸或醋酸钠调节溶液pH值，至5.5-6.5。
具体的，本发明的胸腺法新冻干制剂，由以下成分组成：
用0.5M醋酸或醋酸钠调节溶液pH值，至5.5-6.5。
本发明的另一个目的在于提供胸腺法新冻干制剂的制备方法。
本发明的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.取处方量50%注射用水，依次加入叔丁醇，甘露醇，醋酸钠搅拌，使溶解。
步骤2.取处方量胸腺法新加入到上述所得溶液中，搅拌，使完全溶解。
步骤3.以0.5M醋酸或醋酸钠调节溶液pH值，至5.5-6.5。
步骤4.以注射用水定容上述所得溶液至1000ml。
步骤5.以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除去热源及可能存在的微生物，并检测其中胸腺法新含量。
步骤6.将上述所得药液分装于1ml无色中硼硅玻璃管制瓶中，半加塞。
步骤7.将上述装有药液的管制瓶装入冻干机冷阱，开启冻干机。
步骤8.设定冻干曲线进行冻干，经1.5小时降温至-40℃，-40℃预冻，抽真空至8-10Pa，
升温至-15℃，进行一次干燥，结束后，再经1小时升温至20℃，进行二次干燥，冻干结束后充氮气，全压塞，轧盖即得。
本发明的配方是经过大量的实验筛选得到的，意外的发现通过加入适量的叔丁醇之后，冻干制剂稳定性得到明显提高，具体表现为6个月加速稳定性试验之后，样品中最大单一杂质及总杂质均未增加。同时醋酸盐缓冲液的加入使得本发明的抑菌效果得到了提高。本发明还具有副作用少，疗效显著等特点，本发明相对于现有技术可以明显缩短冻干周期，节约用水和用电，降低成本，适合大规模生产。
具体实施方式
通过如下实施例说明本发明的处方和工艺，但本发明并不局限于下述实施例。
实施例1.
处方：
制备方法：
1.取处方量50%注射用水，依次加入叔丁醇，甘露醇，醋酸钠搅拌，使溶解。
2.取处方量胸腺法新加入到上述所得溶液中，搅拌，使完全溶解。
3.以0.5M醋酸或醋酸钠调节溶液pH值，至5.5-6.5。
4.以注射用水定容上述所得溶液至1000ml。
5. 以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除去热源及可能存在的微生物，并检测其中胸腺法新含量。
6.将上述所得药液分装于1ml无色中硼硅玻璃管制瓶中，半加塞。
7.将上述装有药液的管制瓶装入冻干机冷阱，开启冻干机。
8.设定冻干曲线进行冻干，经1.5小时降温至-40℃，-40℃预冻，抽真空至8-10Pa，升温至-15℃，进行一次干燥，结束后，再经1小时升温至20℃，进行二次干燥，冻干结束后充氮气，全压塞，轧盖即得。
实施例2.
处方：
制备方法：
1.取处方量50%注射用水，依次加入叔丁醇，甘露醇，醋酸钠搅拌，使溶解。
2.取处方量胸腺法新加入到上述所得溶液中，搅拌，使完全溶解。
3.以0.5M醋酸或醋酸钠调节溶液pH值，至5.5-6.5。
4.以注射用水定容上述所得溶液至1000ml。
5. 以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除去热源及可能存在的微生物，并检测其中胸腺法新含量。
6.将上述所得药液分装于1ml无色中硼硅玻璃管制瓶中，半加塞。
7.将上述装有药液的管制瓶装入冻干机冷阱，开启冻干机。
8.设定冻干曲线进行冻干，经1.5小时降温至-40℃，-40℃预冻，抽真空至8-10Pa，升温至-15℃，进行一次干燥，结束后，再经1小时升温至20℃，进行二次干燥，冻干结束后充氮气，全压塞，轧盖即得。
实施例3.
处方：
制备方法：
1.取处方量50%注射用水，依次加入叔丁醇，甘露醇，醋酸钠搅拌，使溶解。
2.取处方量胸腺法新加入到上述所得溶液中，搅拌，使完全溶解。
3.以0.5M醋酸或醋酸钠调节溶液pH值，至5.5-6.5。
4.以注射用水定容上述所得溶液至1000ml。
5. 以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除去热源及可能存在的微生物，并检测其中胸腺法新含量。
6.将上述所得药液分装于1ml无色中硼硅玻璃管制瓶中，半加塞。
7.将上述装有药液的管制瓶装入冻干机冷阱，开启冻干机。
8.设定冻干曲线进行冻干，经1.5小时降温至-40℃，-40℃预冻，抽真空至8-10Pa，升温至-15℃，进行一次干燥，结束后，再经1小时升温至20℃，进行二次干燥，冻干结束后充氮气，全压塞，轧盖即得。
实施例4.
处方：
制备方法：
1.取处方量50%注射用水，依次加入叔丁醇，甘露醇，醋酸钠搅拌，使溶解。
2.取处方量胸腺法新加入到上述所得溶液中，搅拌，使完全溶解。
3.以0.5M醋酸或醋酸钠调节溶液pH值，至5.5-6.5。
4.以注射用水定容上述所得溶液至1000ml。
5. 以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除去热源及可能存在的微生物，并检测其中胸腺法新含量。
6.将上述所得药液分装于1ml无色中硼硅玻璃管制瓶中，半加塞。
7.将上述装有药液的管制瓶装入冻干机冷阱，开启冻干机。
8.设定冻干曲线进行冻干，经1.5小时降温至-40℃，-40℃预冻，抽真空至8-10Pa，升温至-15℃，进行一次干燥，结束后，再经1小时升温至20℃，进行二次干燥，冻干结束后充氮气，全压塞，轧盖即得。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：
A.叔丁醇的加入对制剂冻干时间的影响：
按实施例1处方及工艺分别制备含有及不含有叔丁醇的冻干制剂，得到冻干各步骤时间如下表所示：
B.各实施例样品6个月加速稳定性数据
按实施例1分别制备胸腺法新冻干制剂样品。在25℃±2℃，60%±5%RH存储，分别测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：
按实施例2分别制备胸腺法新冻干制剂样品。在25℃±2℃，60%±5%RH存储，分别测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：
按实施例3分别制备胸腺法新冻干制剂样品。在25℃±2℃，60%±5%RH存储，分别测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：
按实施例4分别制备胸腺法新冻干制剂样品。在25℃±2℃，60%±5%RH存储，分别测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：
在加速稳定性研究中发现，本发明制备的胸腺法新冻干制剂比现已上市的胸腺法新冻干制剂具有更好的稳定性，主要体现在制剂的最大单一杂质及总杂质检查项。采用本专利方法生产的胸腺法新冻干制剂在加速稳定性试验后杂质增加量少，远远低于胸腺法新冻干制剂进口标准JX19990203和2010年版中国药典中的规定（有关物质的总量不得超过4%，单个杂质不得超过2%）。
而且采用叔丁醇-水共溶剂体系作为冻干溶剂，通过试验比较，发现可以明显缩短冻干时间，减少能源损耗，提高经济效益。
此外醋酸本身作为抑菌剂，在本发明处方中作为缓冲溶液的组成成分加入，尚可发挥其本身固有的抑菌作用，避免了其他抑菌剂的加入，同时在溶液配制，及使用过程中，降低了药液染菌的可能性。
Claims (7)
1.一种含有胸腺法新的冻干制剂，包括以下成分：
2.根据权利要求1所述的冻干制剂，由以下成分组成：
3.根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于，用0.5M醋酸或醋酸钠调节溶液pH值，至5.5-6.5。
4.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，由以下成分组成：
5.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，由以下成分组成：
6.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，由以下成分组成：
7.权利要求1所述的冻干制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.取处方量50%注射用水，依次加入叔丁醇，甘露醇，醋酸钠搅拌，使溶解；
步骤2.取处方量胸腺法新加入到上述所得溶液中，搅拌，使完全溶解；
步骤3.以0.5M醋酸或醋酸钠调节溶液pH值，至5.5-6.5；
步骤4.以注射用水定容上述所得溶液至1000ml；
步骤5.以装有截留分子量为5000道尔顿的切向流超滤系统，滤过上述所得药液，除去热源及可能存在的微生物，并检测其中胸腺法新含量；
步骤6.将上述所得药液分装于1ml无色中硼硅玻璃管制瓶中，半加塞；
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步骤8.设定冻干曲线进行冻干，经1.5小时降温至-40℃，-40℃预冻，抽真空至8-10Pa，
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