CN104173300A - 一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种冻干粉针的制备方法，特别涉及一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：(1)将填充剂溶于注射用水中，得到填充剂溶液；(2)将盐酸苯达莫司汀溶于乙酸溶液中，得到盐酸苯达莫司汀乙酸溶液；(3)将所述的填充剂溶液和所述的盐酸苯达莫司汀乙酸溶液混合均匀，在18-26℃下，使用注射用水或者乙酸溶液定容，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，过滤除菌，冷冻干燥得盐酸苯达莫司汀冻干粉针。本发明制备方法简单易操作，制的产品稳定性好、杂质含量低。

Description

一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法

技术领域

本发明涉及一种冻干粉针的制备方法，特别涉及一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法。

背景技术

盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制。合成的目的是使一种烷基化氮芥(一种非功能烷化剂)连接一个嘌呤和氨基酸。新合成的化合物与苯丁酸氮芥相比主要的优点是它的水溶性。Anger et al.公开了苯达莫司汀对浆细胞瘤病人成功应用的最初临床结果。苯达莫司汀从1971年到1992年以Cytostasan的商品名由耶拿制药公司生产。从1993年后，这种细胞生长抑制剂被ribosepharm GmbH公司以Ribomustine的商品名上市销售。08年美国FDA首次批准Cephalon公司的注射液和冻干粉针2种剂型的盐酸苯达莫司汀上市。目前国内共有10个原料药注册申请和13个冻干粉针制剂(含1个进口)的注册申请。已有7个制剂(含1个进口)，5个原料药获批临床。已有2个原料药、2个制剂联合申报生产。其结构式如下：

对于盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法，授权公告号为CN101912369B的专利文献中提到，将盐酸苯达莫司汀25g迅速溶解于0.45L药用乙酸中，然后加入到已溶解42.5g甘露醇的1.05L注射用水中，混合均匀，于5℃保存，过滤干燥，冷冻干燥，制得的产品稳定性好且外观佳。但是，该制备方法的保存温度要求为5℃，和常温下生产相比，生产条件要求较高，会大大增加生产商的生产成本。同时，乙醇占混合溶液总体积20％-30％时，混合溶液共晶点极低，约-50℃，普通冻干机无法实现产品冻干，这样对设备要求较高，冻干后的产品还容易出现萎缩塌陷的情况。

另外，授权公告号CN 101606934 B的专利文献中提到，选用羟丙基-β-环糊精，可以制得稳定性和外观均较好的盐酸苯达莫司汀冻干粉针。但迄今为止，羟丙基-β-环糊精国内只有口服及外用级批准文号。且有资料显示，羟丙基-β-环糊精由于能够不同程度地改变主药固有的药动学特性、组织分布特性等，可能导致安全性和有效性的问题，主要有肾毒性和溶血性等安全性问题，也有致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用。所以，羟丙基-β-环糊精不能作为普通的注射剂辅料使用，选择其作为粉针剂的增/助溶剂时应慎重.

本发明的制备盐酸苯达莫司汀冻干粉针的方法，是在乙酸的溶液中，常温下操作，不使用羟丙基-β-环糊精，而仅使用常规辅料填充剂，就能保证溶液的稳定性和冻干产品的稳定性，残留的乙酸在安全限度之内。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中所存在的上述不足，提供一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法，该方法实验条件要求低，常温下配液即可，对设备要求不高，同时，可以大大提高盐酸苯达莫司汀冻干粉针的稳定性，使其在制备、运输和贮存过程中具有更好的稳定性，避免了因药物降解带来的疗效降低和降解产生杂质给患者用药安全带来的隐患。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：

(1)将填充剂溶于注射用水中，得到填充剂溶液

(2)将盐酸苯达莫司汀溶于乙酸溶液中，得到盐酸苯达莫司汀乙酸溶液；

(3)将所述的填充剂溶液和所述的盐酸苯达莫司汀乙酸溶液混合均匀，在18-26℃下，使用注射用水或者乙酸溶液定容，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，过滤除菌，冷冻干燥得盐酸苯达莫司汀冻干粉针。本发明使用乙酸溶液配液，盐酸苯达莫司汀在乙酸中溶解性好。无水乙酸凝固点较高，为16.6℃。所以，本发明配制的盐酸苯达莫司汀组合物溶液共晶点较高，容易冷冻干燥。

所述的填充剂选用氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中的一种或几种。

优选的，所述的填充剂选用乳糖或甘露醇中的任意一种。

所述的乙酸溶液的体积百分比为50％-100％。选用体积百分比浓度高于50％的乙酸溶液，盐酸苯达莫司汀乙酸溶液在常温下12小时内可保持稳定，溶液的共晶点约-25～-35℃，普通冻干机均能实现产品的冻干。

所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液中，各成分的质量百分比浓度如下：盐酸苯达莫司汀为10mg/mL，填充剂为15-20mg/mL，乙酸体积百分比为50％-75％，余量为注射用水。

优选的，盐酸苯达莫司汀为10mg/mL，填充剂为17mg/mL，乙酸体积百分比为50％-75％，余量为注射用水。

所述的过滤除菌，是将所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤。

所述的冷冻干燥，是将待冷冻的盐酸苯达莫司汀组合物溶液迅速冷冻至-40℃，保持2-4小时，当冷凝器温度降低至-45℃，抽真空，当真空度达到0.3mbar以下时，调节温度至60℃，保持5-10小时。在60℃真空干燥，能够确保在短时内充分除去乙酸。冷冻温度选用-40℃，是因为我们的共晶点在-25℃～-30℃，保证样品温度低于共晶点-5℃～-15℃，才能实现冻干，常规的冻干机都能使样品温度达到-40℃。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

本发明制得的产品，外观为白色疏松块状或粉末，复溶迅速，可见异物和不溶性微粒均符合《2010版中国药典》要求，含量均为95％-105％，水解杂质在24个月内不超过0.5％，总杂质在24个月内不超过1.0％，水分含量均不超过3.0％，乙酸残留量均不超过0.3％。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

(1)将17g甘露醇溶于250ml注射用水中，得到甘露醇溶液

(2)将10g盐酸苯达莫司汀溶于600mL体积百分比为98％乙酸溶液中，得到盐酸苯达莫司汀乙酸溶液；

(3)将所述的甘露醇溶液和所述的盐酸苯达莫司汀乙酸溶液混合均匀，在25℃下，加入的体积百分比为98％乙酸溶液定容至1000mL，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄清透明，即为待冻干样品，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使待冻干样品温度下降，当待冻干样品温度达到-40℃时，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到0.3mbar以下时，关闭制冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为60℃，保持该温度9小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得盐酸苯达莫司汀冻干粉针(A)。其检测结果如表1所示，可见用本发明的方法制备的盐酸苯达莫司汀冻干粉针，杂质含量低，乙酸残留低，通过24个月的产品稳定性跟踪检测，稳定性好。

表1、实施例1检测结果

实施例2

(1)将17g乳糖溶于100mL注射用水中，得到乳糖溶液

(2)将10g盐酸苯达莫司汀溶于800mL体积百分比为60％乙酸溶液中，得到盐酸苯达莫司汀乙酸溶液；

(3)将所述的乳糖溶液和所述的盐酸苯达莫司汀乙酸溶液混合均匀，在20℃下，加入的体积百分比为60％乙酸溶液定容至1000mL，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄清透明，即为待冻干样品，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使待冻干样品温度下降，当待冻干样品温度达到-40℃时，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到0.3mbar以下时，关闭制冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为60℃，保持该温度9小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得盐酸苯达莫司汀冻干粉针(B)。其检测结果如表2所示，可见用本发明的方法制备的盐酸苯达莫司汀冻干粉针，杂质含量低，乙酸残留低，通过24个月的产品稳定性跟踪检测，稳定性好。

表2、实施例2检测结果

实施例3

(1)将20g甘露醇溶于200ml注射用水中，得到甘露醇溶液

(2)将10g盐酸苯达莫司汀溶于600mL体积百分比为90％乙酸溶液中，得到盐酸苯达莫司汀乙酸溶液；

(3)将所述的甘露醇溶液和所述的盐酸苯达莫司汀乙酸溶液混合均匀，在22℃下，加入注射用水定容至1000mL，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，用用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄清透明，即为待冻干样品，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使待冻干样品温度下降，当待冻干样品温度达到-40℃时，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到0.3mbar以下时，关闭制冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为60℃，保持该温度6小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得盐酸苯达莫司汀冻干粉针(C)。其检测结果如表3所示，可见用本发明的方法制备的盐酸苯达莫司汀冻干粉针，杂质含量低，乙酸残留低，通过24个月的产品稳定性跟踪检测，稳定性好。

表3、实施例3的检测结果

实施例4

(1)将15g山梨醇溶于200mL注射用水中，得到山梨醇溶液

(2)将10g盐酸苯达莫司汀溶于750mL体积百分比为70％乙酸溶液中，得到盐酸苯达莫司汀乙酸溶液；

(3)将所述的山梨醇溶液和所述的盐酸苯达莫司汀乙酸溶液混合均匀，在18℃下，加入的体积百分比为70％乙酸溶液定容至1000mL，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，用用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄清透明，即为待冻干样品，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使待冻干样品温度下降，当待冻干样品温度达到-40℃时，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到0.3mbar以下时，关闭制冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为60℃，保持该温度10小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得盐酸苯达莫司汀冻干粉针(D)。其检测结果如表4所示，可见用本发明的方法制备的盐酸苯达莫司汀冻干粉针，杂质含量低，乙酸残留低，通过24个月的产品稳定性跟踪检测，稳定性好。

表4、实施例4的检测结果

实施例5

(1)将18g甘露醇溶于100mL注射用水中，得到甘露醇溶液

(2)将10g盐酸苯达莫司汀溶于700mL体积百分比为75％乙酸溶液中，得到盐酸苯达莫司汀乙酸溶液；

(3)将所述的填甘露醇溶液和所述的盐酸苯达莫司汀乙酸溶液混合均匀，在20℃下，加入注射用水定容至1000mL，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，用用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄清透明，即为待冻干样品，灌装于西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机和板冷阀，利用导热油使待冻干样品温度下降，当待冻干样品温度达到-40℃时，保持该制品温度3小时，而后开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃时，开启真空系统，当前箱真空达到0.3mbar以下时，关闭制冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，开始升温升华干燥，最后的干燥温度为60℃，保持该温度9小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得盐酸苯达莫司汀冻干粉针(E)。其检测结果如表5所示，可见用本发明的方法制备的盐酸苯达莫司汀冻干粉针，杂质含量低，乙酸残留低，通过24个月的产品稳定性跟踪检测，稳定性好。

5、实施例5的检测结果

Claims (8)

1. 一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将填充剂溶于注射用水中，得到填充剂溶液

（2）将盐酸苯达莫司汀溶于乙酸溶液中，得到盐酸苯达莫司汀乙酸溶液；

（3）将所述的填充剂溶液和所述的盐酸苯达莫司汀乙酸溶液混合均匀，在18-26℃下，使用注射用水或者乙酸溶液定容，得到盐酸苯达莫司汀组合物溶液，过滤除菌，冷冻干燥得盐酸苯达莫司汀冻干粉针。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的填充剂选用氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中的一种或几种。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的填充剂选用乳糖或甘露醇中的任意一种。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的乙酸溶液的体积百分比为50%-100%。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液中，各成分的浓度如下：盐酸苯达莫司汀为10mg/mL，填充剂为15 -20mg/mL，乙酸体积百分比为50％-75%，余量为注射用水。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液中，各成分的浓度如下：盐酸苯达莫司汀为10mg/mL，填充剂为17 mg/mL，乙酸体积百分比为50％-75%，余量为注射用水。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的过滤除菌，是将所述的盐酸苯达莫司汀组合物溶液，用蠕动泵送至无菌室中经0.22μm 的微孔滤膜过滤。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻干燥，是将待冷冻的盐酸苯达莫司汀组合物溶液迅速冷冻至-40℃，保持2-4小时，当冷凝器温度下降至-45℃，抽真空，当真空度达到0.3mbar 以下时，调节温度至60℃，保持5-10小时。