CN101444479A - 一种拉帕替尼注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，本发明公开了一种临床使用方便、稳定的、生物利用度高且价格低廉的可以治疗实体肿瘤的拉帕替尼注射液。直接静脉或肌肉注射可使药物迅速在体内达到有效的治疗浓度，并减少了药物在肝脏的首过效应，提高了药物在体内的生物利用度。为了达到上述目的，本发明提供的拉帕替尼注射液注射液主要含有拉帕替尼注射液或其可药用盐及注射用溶剂；即每1ml该注射液中含有拉帕替尼注射液或其可药用盐10～500mg，优选200～300mg，该注射液的pH为3.0～8.0。

Description

一种拉帕替尼注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是涉及一种可以治疗实体肿瘤的拉帕替尼注射液。

背景技术

磷酸拉帕替尼(fludarabine phosphate，福达华)用于B细胞性淋巴细胞白血病(CLL)、脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实体肿瘤均有明显疗效。

目前，美国上市的拉帕替尼有片剂、注射剂等，但由于拉帕替尼不易溶解于水，现有注射剂并不十分稳定，因此亟需发明一种稳定的、溶解度高、生物利用度高且价格低廉便于工业化大生产的拉帕替尼注射液以提供临床需要。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种临床使用方便、稳定的、生物利用度高且价格低廉的拉帕替尼注射液注射液，直接静脉或肌肉注射可使药物迅速在体内达到有效的治疗浓度，并减少了药物在肝脏的首过效应，提高了药物在体内的生物利用度。

为了达到上述目的，本发明提供的拉帕替尼注射液注射液主要含有拉帕替尼注射液或其可药用盐及注射用溶剂；即每1ml该注射液中含有拉帕替尼注射液或其可药用盐10～500mg，优选200～300mg，该注射液的pH为3.0～8.0。

在本发明的注射液中，也可以含有抗氧剂。作为抗氧化剂，可以使用1种或1种以上选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等的抗氧化剂，在上述注射液中，抗氧化剂的含量并没有特别限定，只要能够达到抗氧化的作用即可，优选0.01～2.0重量％，主要起抗氧化的作用。

在本发明的注射液中，作为溶剂，可以使用注射用水和/或注射用有机溶剂。作为注射用有机溶剂，可以使用1种或1种以上选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的有机溶剂。所述注射用溶剂为注射用水与注射用有机溶剂的混合溶剂时，注射用有机溶剂在混合溶剂中的浓度为1～40％(g/ml)。

本发明的注射液可以采用常规方法进行制备。例如，通过将拉帕替尼和抗氧化剂溶解在注射用水和/或注射用有机溶剂中制成溶液，经过灭菌，最后封装在1.0～5.0ml的安瓿中得到。

此外，也可以采用常规方法和常用添加剂，按照本发明的配方制成使用前溶解于注射液溶剂中的粉末状组合物，例如粉针剂或冻干粉针剂等。

在该粉末状组合物中，也可以含有抗氧化剂。作为抗氧化剂，可以使用1种或1种以上选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等的抗氧化剂，在上述注射液中，抗氧化剂的含量并没有特别限定，只要能够达到抗氧化的作用即可，优选0.01～2.0重量％，主要起抗氧化的作用。

其制备方法可以采用常规方法，例如，粉针制剂可以采用下述方法制备：按照本发明的比例，将原料药在无菌条件下进行重结晶制成无菌粉末，再在无菌车间内，用无菌分装机将药物粉末分装于灭菌小瓶中。橡胶塞封口后经过灭菌、包装即得。冻干粉针剂可以采用下述方法制备：将药物和各种添加剂溶于注射用水中，进行无菌滤过，在无菌条件下将滤过药液分装于安瓿中，在冷冻干燥机上进行减压冷冻干燥，待完全干燥后将安瓿封口即得。在冻干粉针剂中，常需加入支持剂，使冷冻干燥制品能形成饱满的圆柱状。常用的支持剂有：氯化钠、甘露醇、右旋糖酐、明胶、乳糖等。

在本发明中，作为可药用盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，富马酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、双萘水杨酸盐、琥珀酸盐等有机酸盐以及甲磺酸盐、苯磺酸盐等磺酸盐

另外，必要时，本发明的注射液或使用前溶解于注射用溶剂中的粉末状组合物中还可以含有一种或一种以上其它的添加剂，例如等渗调节剂(氯化钠或葡萄糖等)pH调节剂(如氢氧化钠或盐酸等)、稳定剂(如枸橼酸等)等，其中枸橼酸的用量为常规用量，优选5％左右。

下面通过具体实施方式进一步详细说明本发明，但本发明并不只限于这些。

具体实施方式

实施例1  注射剂

         拉帕替尼     20g

         亚硫酸钠     10mg

         注射用水     至100ml

按照上述处方的量，将拉帕替尼和亚硫酸钠分别溶解于80ml的注射用水中，搅拌溶解，过滤，将注射用水加至全量，封装于2ml的安瓿中，灭菌，包装即得。

实施例2   注射剂

          拉帕替尼      50g

          亚硫酸钠      12.5mg

          注射用水      至100ml

采用与实施例1相同的方法制备得到。

实施例3    注射剂

           拉帕替尼    1g

           焦亚硫酸钠  12mg

           注射用水    至100ml

采用与实施例1相同的方法制备得到。

实施例4     注射剂

            拉帕替尼     10g

            亚硫酸钠     4mg

            乙醇         30ml

            注射用水     至100ml

量取20ml乙醇，用注射用水配成约30％的溶液，按照上述处方的量，将拉帕替尼和亚硫酸钠分别溶解于其中，搅拌溶解，再加入10ml乙醇，搅拌，过滤，将注射用水加至全量，分装于2ml的安瓿中，灭菌，包装即得。

实施例5     粉针剂

            拉帕替尼      10g

            亚硫酸氢钠    0.6mg

            制成          100瓶

在无菌操作车间内，将无菌拉帕替尼和亚硫酸氢钠粉末置混合机中混合均匀，置粉针分装机上，分装于灭菌的分装瓶中，用橡胶塞封口，灭菌，包装即得。

实施例6     冻干粉针剂剂

            拉帕替尼        20g

            甘露醇          1.0mg

            亚硫酸钠        6mg

            注射用水        至100ml

将处方量的拉帕替尼、亚硫酸钠和甘露醇溶解于80ml注射用水中，搅拌溶解，用0.2μm微孔滤膜滤过，注射用水加至全量，分装于2ml安瓿中，置冷冻干燥机干燥箱中冷冻至-45℃，启动真空泵，真空度达13.33Pa以下时，关闭真空泵，打开加热系统缓缓加热，使水分升华、干燥。干燥后将安瓿封口、包装即得。

Claims (10)

1、一种拉帕替尼注射液，其特征在于：该注射液主要含有拉帕替尼或其可药用盐及注射用溶剂。

2、如权利要求1所述的注射液，其特征在于：该注射液的pH为3.0～8.0。

3、如权利要求1或2所述的注射液，其特征在于：所述拉帕替尼的可药用盐可以是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，富马酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、双萘水杨酸盐、琥珀酸盐等有机酸盐以及甲磺酸盐、苯磺酸盐等磺酸盐，其中优选甲磺酸盐。

4、如权利要求1或2所述的注射液，其特征在于：还可以含有抗氧化剂和/或稳定剂。

5、如权利要求4所述的注射液，其中所述抗氧化剂为1种或1种以上选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠的抗氧化剂，其中所述的稳定剂为枸橼酸。

6、如权利要求1所述的注射液，其特征在于：所述注射用溶剂为注射用水和/或注射用有机溶剂。

7、如权利要求6所述的注射液，其特征在于：其中所述注射用有机溶剂为一种或一种以上选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的有机溶剂。

8、如权利要求7所述的注射液，其特征在于：所述注射用溶剂为注射用水与注射用有机溶剂的混合溶剂，其中注射用有机溶剂的浓度为1～40％(g/ml)。

9、如权利要求1-8所述的任一项注射液，其特征在于：所述注射液可以经过加入赋形支持剂后，通过冷冻干燥制成无菌冻干粉末。

10、如权利要求9所述的注射液，所述赋形支持剂选自氯化钠、甘露醇、右旋糖酐、明胶、乳糖中的一种或一种以上。