CN1204891C

CN1204891C - 一种含有曲马多的注射液及其应用

Info

Publication number: CN1204891C
Application number: CN 01131691
Authority: CN
Inventors: 毕殿洲
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Beijing Fatai Times Pharmaceutical Technology Co., Ltd.
Priority date: 2001-12-27
Filing date: 2001-12-27
Publication date: 2005-06-08
Anticipated expiration: 2021-12-27
Also published as: CN1428146A

Abstract

本发明涉及一种注射液，其中含有曲马多或其可药用盐、异丙嗪或其可药用盐以及溶剂，通过曲马多与异丙嗪合并用药能够显著增强曲马多的镇痛效果，同时降低其毒副作用，而且注射液的性质稳定，可用于制备治疗各种临床疾病引起的各种疼痛的药物。

Description

一种含有曲马多的注射液及其应用

技术领域

本发明涉及一种含有曲马多的药物组合物及其应用，更具体地说，本发明涉及一种含有曲马多和抗组胺药的注射液以及该注射液的应用。

背景技术

疼痛是临床上经常出现的症状之一，如癌痛、妇科痛、分娩痛、创伤痛及手术痛等。临床医师对病人的疼痛一般都及时给予镇痛药加以抑制，以减轻患者痛苦，利于患者疾病的恢复。临床上镇痛药的使用特别广泛，需求量很大。目前临床上常用的镇痛药有盐酸吗啡、盐酸哌替啶、盐酸美沙酮等，但这些镇痛药具有依赖性，属于国家麻醉药管理药品，是限制性镇痛药。

曲马多((±)-E-2-〔(二甲氨基)甲基〕-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，tramadol，C₁₆H₂₅NO₂)是一种非依赖性的非限制性镇痛药，在临床上广泛使用，其作用特点是：非限制性镇痛药，经过20多年的临床使用证明其极少产生依赖性；不会抑制呼吸和心血管功能，也没有呕吐和便秘等副作用；与盐酸吗啡之间无交叉耐受性；对缓解各种急、慢性中度疼痛效果比较满意；特别适用于老年患者镇痛。因此，曲马多被世界卫生组织定为三级止痛治疗阶梯的第二阶梯用药。

但是，盐酸曲马多在常规剂量下对重度疼痛的镇痛效果较差，如果增加剂量虽然可以增加镇痛效果，但由于剂量增加，会出现较严重的毒副作用，从而严重影响了盐酸曲马多在临床上的使用。

因此，临床上极需一种即有较强的镇痛效果，又没有依赖性的非限制性镇痛药，以满足广大疼痛患者的临床需要，解除患者的疼痛之苦。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有较强镇痛效果，毒副作用小，且没有依赖性的非限制性镇痛注射液或使用前溶解于注射用溶剂中的粉末状组合物。

另外，本发明的目的还在于提供该注射液在制备镇痛药物中的应用，以及该使用前溶解于注射用溶剂中的粉末状组合物在制备镇痛药物中的应用。

本发明者经过多年悉心研究，结果发现将曲马多和异丙嗪按照一定比例制成注射液，能够产生明显的协同镇痛作用，从而完成了本发明。

也就是说，本发明提供一种注射液，其中含有曲马多或其可药用盐、异丙嗪或其可药用盐以及溶剂。

本发明还提供一种使用前溶解于注射用溶剂中的粉末状组合物，其中主要含有曲马多或其可药用盐、异丙嗪或其可药用盐。

按照本发明，曲马多与异丙嗪合并用药能够显著增强曲马多的镇痛效果，同时降低其毒副作用，而且注射液的性质稳定。本发明注射液或使用前溶解于注射用溶剂中的粉末状组合物的镇痛效果是普通盐酸曲马多注射液效果的1.5倍，因而可用于制备治疗手术痛、外伤痛、妇科痛、癌痛等各种临床疾病引起的各种疼痛的药物。

具体实施方式

本发明的注射液含有曲马多或其可药用盐、异丙嗪或其可药用盐以及溶剂。

曲马多或其可药用盐与异丙嗪或其可药用盐的重量比优选1∶6～20∶1，也就是说，优选每1ml该注射液中含有曲马多或其可药用盐10～200mg，异丙嗪或其可药用盐10～60mg。另外，该注射液的pH为3.0～8.0。

在本发明的注射液中，也可以含有抗氧化剂。作为抗氧化剂，可以使用1种或1种以上选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等的抗氧化剂，在上述注射液中，抗氧化剂的含量并没有特别限定，只要能够达到抗氧化的作用即可，优选0.01～2.0重量％，主要起到抗氧化的作用。

在本发明的注射液中，作为溶剂，可以使用注射用水和/或注射用有机溶剂。作为注射用有机溶剂，可以使用1种或1种以上选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的有机溶剂。所述溶剂为注射用水与注射用有机溶剂的混合溶剂时，注射用有机溶剂在混合溶剂中的浓度为1～40％(g/ml)。

本发明的注射液可以采用常规方法进行制备。例如，通过将盐酸曲马多、盐酸异丙嗪和抗氧化剂溶解在注射用水和/或注射用有机溶剂中制成溶液，经过灭菌，最后封装在1.0～5.0ml的安瓿中得到。

此外，也可以采用常规方法和常用添加剂，按照本发明的配方制成使用前溶解于注射用溶剂中的粉末状组合物，例如粉针剂或冻干粉针剂等。

其中，曲马多或其可药用盐与异丙嗪或其可药用盐的重量比优选1∶6～20∶1。

在该粉末状组合物中，也可以含有抗氧化剂。作为抗氧化剂，可以使用1种或1种以上选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等的抗氧化剂，在上述注射液中，抗氧化剂的含量并没有特别限定，只要能够达到抗氧化的作用即可，优选0.01～2.0重量％，主要起到抗氧化的作用。

其制备方法可以采用常规方法，例如，粉针制剂可以采用下述方法制备：按照本发明的比例，将原料药在无菌条件下进行重结晶制成无菌粉末，再在无菌车间内，用无菌分装机将药物粉末分装于灭菌小瓶中，橡胶塞封口后经过灭菌、包装即得。冻干粉针剂可以采用下述方法制备：将药物和各种添加剂溶于注射用水中，进行无菌滤过，在无菌条件下将滤过药液分装于安瓿中，在冷冻干燥机上进行减压冷冻干燥，待完全干燥后将安瓿封口即得。在冻干粉针剂中，常需加入支持剂，使冻干燥制品能形成饱满的园柱状。常用的支持剂有：甘露醇、右旋糖酐、明胶、乳糖等。

在本发明中，作为可药用盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，富马酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、双萘水杨酸盐、琥珀酸盐等有机酸盐以及甲磺酸盐、苯磺酸盐等磺酸盐，优选无机酸盐，其中，曲马多的可药用盐特别优选盐酸盐，异丙嗪的可药用盐特别优选盐酸盐。

另外，必要时，本发明的注射液或使用前溶解于注射用溶剂中的粉末状组合物中还可以含有一种或一种以上其它的添加剂，例如pH调节剂(如氢氧化钠或盐酸)、稳定剂(如枸橼酸)等，其中枸橼酸的用量为常规用量，优选5％左右。

下面通过实施例和试验例进一步详细说明本发明，但本发明并不只限于这些。

实施例1 注射剂

盐酸曲马多 7.5g

盐酸异丙嗪 2.0g

亚硫酸钠 10mg

注射用水至100ml

按照上述处方的量，将盐酸曲马多、盐酸异丙嗪和亚硫酸钠分别溶解于80ml的注射用水中，搅拌溶解，过滤，将注射用水加至全量，封装于2ml的安瓿中，灭菌，包装即得。

实施例2 注射剂

盐酸曲马多 2.5g

盐酸异丙嗪 2.5g

亚硫酸氢钠 12.5mg

注射用水至100ml

采用与实施例1相同的方法制备得到。

实施例3 注射剂

盐酸曲马多 2.25g

盐酸异丙嗪 1.5g

焦亚硫酸钠 12mg

注射用水至100ml

采用与实施例1相同的方法制备得到。

实施例4 注射剂

盐酸曲马多 2.5g

盐酸异丙嗪 5.0g

亚硫酸钠 20mg

枸橼酸 5mg

注射用水至100ml

采用与实施例1相同的方法制备得到。

实施例5 注射剂

盐酸曲马多 2.0g

盐酸异丙嗪 5.0g

亚硫酸钠 20mg

注射用水至100ml

采用与实施例1相同的方法制备得到。

实施例6 注射剂

盐酸曲马多 0.8g

盐酸异丙嗪 2.0g

亚硫酸氢钠 8mg

亚硫酸钠 4mg

注射用水至100ml

采用与实施例1相同的方法制备得到。

实施例7 注射剂

盐酸曲马多 0.8g

盐酸异丙嗪 2.0g

亚硫酸钠 4mg

乙醇 30ml

注射用水至100ml

量取20ml乙醇，用注射用水配成约30％的溶液，按照上述处方的量，将盐酸曲马多、盐酸异丙嗪和亚硫酸钠分别溶解于其中，搅拌溶解，再加入10ml乙醇，搅拌，过滤，将注射用水加至全量，封装于2ml的安瓿中，灭菌，包装即得。

实施例8 注射剂

盐酸曲马多 0.8g

盐酸异丙嗪 2.5g

亚硫酸钠 5mg

乙醇 20ml

丙二醇 10ml

注射用水至100ml

采用与实施例7相同的方法制备得到。

实施例9 粉针剂

盐酸曲马多 6.0g

盐酸异丙嗪 4.0g

亚硫氢酸钠 0.6g

制成 100瓶

在无菌操车间内，将无菌盐酸曲马多、盐酸异丙嗪和亚硫氢酸钠粉末置混合机中混合均匀，置粉针分装机上，分装于灭菌的分装瓶中，用橡胶塞封口，灭菌、包装即得。

实施例10 冻干粉针剂

盐酸曲马多 2.0g

盐酸异丙嗪 3.0g

甘露醇 1.0g

亚硫酸钠 6mg

注射用水加至100ml

将处方量的盐酸曲马多，盐酸异丙嗪、亚硫酸钠和甘露醇溶解于80ml注射用水中，搅拌溶解，用0.2μm微孔滤膜滤过，注射用水加至全量，分装于2ml安瓿中，置冷冻干燥机干燥箱中冷冻-45℃，启动真空泵，真空度达13.33Pa以下时，关闭真空泵，打开加热系统缓缓加热，使水分升华、干燥。干燥后将安瓿封口、包装即得。

试验例

用热板法(参照《药理学实验法》，刘淑云)作为试验方法，以小鼠肌肉注射给药后与给药前的痛阈增加百分率为指标，采用改变两种药物比例的试验设计方法，使盐酸曲马多(TR)与盐异丙嗪(PR)以不同比例肌肉注射给药，测定镇痛效果，评价药效。

即，取昆明种小白鼠，雄性，选择20±2g小白鼠，随机分成6组，每组10只，将热板温度调至55±0.1℃，给药前测定小白鼠的基础痛阈值(将小白鼠放在铁板上至小白鼠开始舔脚的时间)。然后，由小腿部肌肉注射药物，给药后30分钟再次测定痛阈，计算痛阈增加的百分率(％)。

TR/PR 2.5 2.0 1.5 1.0 0.6 0.2

药效增加(％) 55 77 95 83 42 35

药效试验结果表明，本发明的注射液通过肌肉注射给药，药效存在很强的协同作用。可见盐酸曲马多和盐酸异丙嗪以不同的比例合并用药，其痛阈增加百分率非常显著。但两药合并用药的比例不同，其痛阈增加百分率也不同。盐酸曲马多/盐酸异丙嗪为2.0、1.5、1.0时，其药效增加最大。

另外，通过对本发明的注射液进行了急性毒性试验，结果LD₅₀为271.9mg/kg，而盐酸曲马多注射液的LD₅₀为218.3mg/kg，盐酸异丙嗪注射液的LD₅₀为171.5mg/kg。可以看出本发明注射液的LD₅₀为271.9mg/kg远大于盐酸曲马多注射液的LD₅₀218.3mg/kg、盐酸异丙嗪注射液的LD₅₀171.5mg/kg，从而说明合并用药后药效有协同作用而毒性不增加。

Claims

1、一种注射液，其中含有曲马多或其可药用盐、异丙嗪或其可药用盐以及注射用溶剂。

2、如权利要求1所述的注射液，其特征在于，曲马多或其可药用盐与异丙嗪或其可药用盐的重量比为1∶6～3.75∶1。

3、如权利要求1所述的注射液，其特征在于，该注射液的pH为3.0～8.0。

4、如权利要求1、2或3所述的注射液，其特征在于，所述曲马多的可药用盐为盐酸盐。

5、如权利要求1、2或3所述的注射液，其特征在于，所述异丙嗪的可药用盐为盐酸盐。

6、如权利要求1、2或3所述的注射液，其特征在于，还含有抗氧化剂和/或稳定剂。

7、如权利要求6所述的注射液，其中所述抗氧化剂为1种或1种以上选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠的抗氧化剂。

8、如权利要求6所述的注射液，其中所述稳定剂为枸橼酸。

9、如权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射用溶剂为注射用水和/或注射用有机溶剂。

10、如权利要求9所述的注射液，其中所述注射用有机溶剂为1种或1种以上选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的有机溶剂。

11、如权利要求9所述的注射液，其特征在于，所述注射用溶剂为注射用水与注射用有机溶剂的混合溶剂，其中注射用有机溶剂的浓度为1～40％(g/ml)。

12、一种使用前溶解于注射用溶剂中的粉末状组合物，其特征在于，含有曲马多或其可药用盐和异丙嗪或其可药用盐。

13、如权利要求12所述的组合物，其中曲马多或其可药用盐和异丙嗪或其可药用盐的重量比为1∶6～3.75∶1。

14、权利要求1～13中任意一项所述的注射液或使用前溶解于注射用溶剂中的粉末状组合物在制备镇痛药物中的应用。