CN100438863C - 一种盐酸曲马多冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸曲马多冻干粉针剂及其制备方法，其粉针剂含有有效量的盐酸曲马多以及相应的药用填充剂和注射用水。其制备方法包括以下步骤：a、将有效量的盐酸曲马多原料和相应量的填充剂用适量的注射用水溶解、过滤、罐装；b、将罐装品预冻至-45～-40℃，保温3小时后，缓缓升温至25℃；其中升温至-20℃时，所用时间20～25小时，升温至0℃时，所用时间20～45小时，升温至25℃时，所用时间10～12小时；c、在25℃保温2～3小时；无菌熔封。本发明所提供的盐酸曲马多冻干粉针剂具有稳定性好、毒副作用小且便于运输、携带的优点。

Description

一种盐酸曲马多冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药配制品及其制备方法，具体地说是一种盐酸曲马多冻干粉针剂及其制备方法。

技术背景

盐酸曲多马是临床上常用的一种非阿片类中枢镇痛药，具有吗啡样作用，其化学成份为胺苯环醇。目前市售的盐酸曲马多制剂有片剂、胶囊剂、滴剂以及液体注射剂。在临床应用中人们发现，盐酸曲马多口服制剂其恶心、呕吐的不良反应发生率高达20％左右。盐酸曲马多滴剂对患者胃肠道的影响更为严重(吴孔明等《中国肿瘤临床》1994，21：693)。盐酸曲马多注射液虽然可避免口服制剂对胃肠道的直接影响，但其稳定性差且不便运输和携带。

发明内容

本发明的目的就是提供一种稳定性好、毒副作用小且便于运输、携带的盐酸曲马多冻干粉针剂。同时提供一种制备该针剂的方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的盐酸曲马多冻干粉针剂，它含有有效量的盐酸曲马多以及相应的药用填充剂和注射用水。

本发明所提供的盐酸曲马多冻干粉针剂，由以下重量份比的成分组成：

盐酸曲马多1份，药用填充剂0.5-1.5份，注射用水15-25份。

最为优选的重量份比是盐酸曲马多1份，药用填充剂1份，注射用水20份。

药用填充剂及注射用水用量的多少，对盐酸曲马多冻干粉针剂的品质具有很大的影响。各成分用量配比的恰当选择可进一步保证产品具有良好的稳定性和澄清度。从下面对比实验中(详见表1)，可得到进一步的证实。

表1：不同用量配比制成的盐酸曲马多冻干粉针剂物理性状之比较

实验证明，当药用填充剂用量过少或过多时，本发明针剂在溶解时产生絮状物；当注射用水用量过少时，产品溶解慢，且在冷冻干燥时易出现喷瓶、粘瓶现象，同时还会出现孔状、伞状等不良形状。

药用填充剂可选用生理上可接受的填充剂。

其中优选甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖、乳糖酸、乳糖酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠或水解明胶。

最优选的填充剂为甘露醇。

选择甘露醇为本发明冻干粉针剂的填充剂，可使制备工艺更加简单，同时也有利于产品的质量控制。

本发明的制备方法包括以下步骤：

a、将有效量的盐酸曲马多原料和相应量的填充剂用适量的注射用水溶解、过滤、罐装；

b、将罐装品预冻至-45～-40℃，保温3小时后，缓缓升温至25℃；其中升温至-20℃时，所用时间20～25小时，升温至0℃时，所用时间20～45小时，升温至25℃时，所用时间10～12小时；

c、在25℃保温2～3小时；无菌熔封。

本发明方法中的工艺条件对保证产品的质量起到至关重要的作用。特别是预冻、升华时的温度及时间的控制，有效改善了原料药的结晶状态和制成品的通气性。同时也使水蒸气能够顺利透出，使产品的外形饱满不萎缩，且色泽均一、干燥充分，并保持了药物良好的稳定性和多孔性。制成品加水后可迅速恢复冻干前状态。

本发明冻干粉针剂具有稳定性好、成形性好、易贮存、易运输、易携带的优点。

本发明冻干粉针剂的用法用量通常为：肌注50-100mg/次，静脉100mg/次，日剂量≤400mg。

本发明冻干粉针剂良好的稳定性，通过以下实验得到证实：

盐酸曲马多稳定性试验

样品来源：自制，规格：50mg，批号020401

考核指标：外观性状、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、有关物质、水分、澄明度、含量。

实验方法：

参照(中国药典2000年版二部附录XIX C)药物稳定性试验指导原则。

加速实验

仪器：W·S/08-01型调温调湿箱

条件：温度40℃±2℃，相对湿度RH75％±5％

上市包装：管制抗生素玻璃瓶，丁基橡胶抗生素瓶塞，抗生素玻璃铝塑组合盖。

取样品，放入调温调湿箱，分别于0、1、2、3、6个月取样测定各项指标，测定结果见表2。

表2盐酸曲马多冻干粉针剂加速试验结果(规格：50mg)

本发明冻干粉针剂经加速试验6个月，样品的各项指标与0时间比较，均无明显变化。本发明同时进行了六个批次的样品实验，其结果相同。

长期试验

仪器：WS/08-01型恒温恒湿箱

条件：温度25℃±2℃，相对湿度RH60％±5％

上市包装：管制抗生素西林瓶，丁基橡胶抗生素瓶塞，抗生素玻璃铝塑组合盖。

取样品，放入恒温恒湿箱，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样进行试验，测定各项指标，结果见表3。

表3注射用盐酸曲马多长期试验结果(规格：50mg)

本发明冻干粉针剂经长期放置24个月，样品的各项指标与0时间比较，均无明显变化。本发明同时进行了六个批次的样品实验，其结果相同。

通过加速试验以及长期放置试验，均可说明本冻干粉针剂具有良好的稳定性。

本发明制剂可有效避免口服制剂所致的胃肠道不良反应。经临床试验验证，其发生胃肠道不良反应仅有1％。

本发明制剂极大地提高了盐酸曲马多的稳定性(其在低温和较高温度下贮存均较稳定)，且便于运输和携带。

具体实施方式

实施例1：

原料及用量

盐酸曲马多1000克、甘露醇1000克，取上述盐酸曲马多及甘露醇，加入16000ml注射用水，高速搅拌至溶解，调PH值至6.0，加入1‰量的活性炭搅拌约30分钟，将溶液过滤、除去活性炭，取适量溶液按2000年药典盐酸曲马多含量项下方法测定含量，按实际测定含量加注射用水定容量约20000ml(按1ml含盐酸曲马多50mg定容)，先用0.45μm纤维素膜过滤二次，再用0.22μm纤维素膜过滤二次后，准备罐装；

调试罐装机，按理论含量100％(1ml)罐装。

将罐装好的样品放入冻干机中，先将样品预冻至-45℃，保温3小时，开始缓慢升温至25℃，其中升温至-20℃需20小时，升温至0℃需20小时，升温至25℃需10小时，在25℃保温3小时，至真空度无明显变化，即可无菌熔封。

该实施例的生产批号为020401

实施例2：

原料及用量

盐酸曲马多1000克、葡萄糖1500克，将取上述盐酸曲马多及葡萄糖，加入16000ml注射用水，高速搅拌至溶解，调PH值至6.0，加入1‰量的活性炭搅拌约30分钟，将溶液过滤、除去活性炭，取适量溶液按2000年药典盐酸曲马多含量项下方法测定含量，按实际测定含量加注射用水定容量约25000ml(按1ml含盐酸曲马多50mg定容)，先用0.45μm纤维素膜过滤二次，再用0.22μm纤维素膜过滤二次后，准备罐装；

调试罐装机，按理论含量100％(1ml)罐装。

将罐装好的样品放入冻干机中，先将样品预冻至-40℃保温3小时，开始缓慢升温至25℃，其中升温至-20℃需25小时，升温至0℃需30小时，升温至25℃需12小时，在25℃保温2小时，至真空度无明显变化，即可无菌熔封。

该实施例的生产批号为020403

实施例3：

原料及用量

盐酸曲马多1000克、乳糖酸钠500克，将取上述盐酸曲马多及乳糖酸钠，加入16000ml注射用水，高速搅拌至溶解，调PH值至6.0，加入1‰量的活性炭搅拌约30分钟，将溶液过滤、除去活性炭，取适量溶液按2000年药典盐酸曲马多含量项下方法测定含量，按实际测定含量加注射用水定容量约20000ml(按1ml含盐酸曲马多50mg定容)，先用0.45μm纤维素膜过滤二次，再用0.22μm纤维素膜过滤二次后，准备罐装；

调试罐装机，按理论含量100％(1ml)罐装。

将罐装好的样品放入冻干机中，先将样品预冻至-45℃保温3小时，开始缓慢升温至25℃，其中升温至-20℃需20小时，升温至0℃需45小时，升温至25℃需10小时，在25℃保温3小时，至真空度无明显变化，即可无菌熔封。

该实施例的生产批号为020407。

Claims (4)

1、一种盐酸曲马多冻干粉针剂，其特征在于由以下步骤制备：

a、将按重量份计的盐酸曲马多1份和填充剂0.5～1.5份，用注射用水15～25份溶解、过滤、灌装；

b、将灌装品预冻至-45～-40℃，保温3小时后，缓慢升温至25℃；其中升温至-20℃时，所用时间20～25小时，升温至0℃，所用时间20～45小时，升温至25℃，所用时间10～12小时；

c、在25℃保温2～3小时；无菌熔封。

2、根据权利要求1所述的一种盐酸曲马多冻干粉针剂，其特征在于所用填充剂按重量计为1份、注射用水20份。

3、根据权利要求1所述的一种盐酸曲马多冻干粉针剂，其特征在于所用填充剂为甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖、乳糖酸、乳糖酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠或水解明胶。

4、根据权利要求3所述的一种盐酸曲马多冻干粉针剂，其特征在于所用填充剂为甘露醇。