CN101904862A - 注射用水溶性维生素组合物冻干制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用水溶性维生素组合物冻干制剂，该冻干制剂由包含如下组分的原料制备成1000瓶：硝酸硫胺2.8-3.4g；烟酰胺36-44g；盐酸吡哆辛4.4-5.4g；泛酸钠14.8-18.1g；核黄素磷酸钠4.4-5.4g；维生素C钠102-124g；生物素54-66mg；叶酸0.36-0.44g；维生素B124.5-6.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.4-0.6g，其中烟酰胺为烟酰胺水合物、泛酸钠为泛酸钠水合物。本发明公开的注射用水溶性维生素粒度可调，粒度分布集中，表面光洁，产品流动性好，稳定性大大提高，溶解速度快，且其制备工艺简单，有利于推广使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种水溶性维生素，特别涉及一种注射用水溶性维生素组合物冻干制剂及其制备方法。
背景技术
维生素是维持人类机体正常代谢功能所必须的微量营养物质，主要作用于机体的能量转移和代谢调节，它作为体内数十种辅酶的组成成分，对于催化碳水化合物、脂类及蛋白质代谢的酶类至关重要，对于药物代谢、自由基的捕获、防止细胞损伤及细胞膜的过氧化反应也是必需的。由于人体内不能合成或合成量很少，必须定量定时从食物中获取。而仿制注射用水溶性维生素在临床上主要用于水溶性维生素缺乏的预防和治疗。注射用冻干粉针稳定性好，保存期长，较注射液更便于贮存和运输。
注射用水溶性维生素由于成分较多，长时间放置，部分成分容易氧化，产生不溶性可见异物和杂质，影响药品质量，降低疗效。冻干剂在大输液等水溶液中也不稳定，影响产品质量和疗效。
由于常规注射用水溶性维生素不太稳定，因而需遮光，密封，在低温下保存，以保证产品质量，而且随保藏时间延长，常规注射用水溶性维生素内杂质会增加，从而明显影响了产品质量，降低了药品的安全性和可靠性。
专利号为200710019642.6，CN101007018A的发明申请公开了一种不含抑菌剂的注射用水溶性维生素冻干制剂。该专利申请的目的在于在确保产品无菌的前提下，通过严格控制制剂过程，提供一种不含抑菌剂的注射用水溶性维生素，从而克服现有的注射用水溶性维生素内含的抑菌剂可能导致临床不良反应的技术问题。并具体公开了该制剂中，每瓶中组分为：硝酸硫胺2.79-3.41mg；烟酰胺36-44mg；盐酸吡哆辛4.41-5.39mg；泛酸钠14.85-18.15mg；核黄素磷酸钠4.41-5.39mg；维生素C钠101.7-124.3mg；生物素54-66μg；叶酸0.36-0.44mg；维生素B124.5-5.5μg；甘氨酸270-330mg，乙二胺四醋酸二钠0.45-0.55mg。
专利申请200810162698.1，CN101422429A公开了一种注射用水溶性维生素及制备方法，其主要以β-环糊精或羟丙基-β-环糊精进行将水溶性维生素包合后再加以甘露醇冻干制备注射用水溶性维生素，以提高其稳定性，不易氧化，有利于产品长期保存。
专利申请200510057306.1，CN1939333A公开了一种注射用水溶性维生素的制备方法，其通过将甘氨酸加入注射用水中，加热使溶解，同时，通入惰性气体，再加入盐酸半胱氨酸、依地酸二钠、对羟基苯甲酸甲酯、维生素C钠、叶酸、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、维生素B6、生物素、维生素B12、泛酸钠、烟酰胺，搅拌使溶解，冻干。该发明主要针对制剂易氧化、储藏温度较低的问题，通过优化组方及制备工艺使药物的贮藏温度提高至20℃。
现有技术中为了改善水溶性维生素的温度性通常都是通过优化制备方法，添加赋形剂等方式，而从未见有对水溶性维生素原料本身进行的相关研究，如何通过改善原料来提高制剂的稳定性一直是行内难以攻克的技术问题。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种注射用水溶性维生素组合物冻干制剂。为实现发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种注射用水溶性维生素组合物冻干制剂，由包含如下组分的原料制备成1000瓶：硝酸硫胺2.8-3.4g；烟酰胺36-44g；盐酸吡哆辛4.4-5.4g；泛酸钠14.8-18.1g；核黄素磷酸钠4.4-5.4g；维生素C钠102-124g；生物素54-66mg；叶酸0.36-0.44g；维生素B124.5-6.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.4-0.6g，所述的烟酰胺为烟酰胺一水合物、泛酸钠为泛酸钠二水合物。
上述的原料优选为：硝酸硫胺3.1g；烟酰胺水合物40g；盐酸吡哆辛4.9g；泛酸钠水合物16.5g；核黄素磷酸钠4.9g；维生素C钠113g；生物素60mg；叶酸0.4g；维生素B125.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.5g，其中烟酰胺一水合物和泛酸钠二水合物的质量分别以烟酰胺和泛酸钠计。
上述烟酰胺一水合物分子式为C6H6N2O·H2O，泛酸钠二水合物的分子式为C9H16NNaO5·2H2O。
冻干制剂的原料中还包括甘氨酸280-320g、乙二胺四乙酸二钠0.4-0.6g，优选甘氨酸300g、乙二胺四乙酸二钠0.5g。
为了提高一种稳定性较现有技术有很大提高的注射用水溶性维生素组合物冻干制剂，发明人做了大量的研究，结果表面，当以烟酰胺一水合物和泛酸钠二水合物取代烟酰胺和泛酸钠制备水溶性维生素时，制剂的稳定性得到了显著的提高。
泛酸钠二水合物的制备方法包括如下步骤：将无水泛酸钠溶解在75-90％的乙醇溶液中，先常压蒸馏再减压蒸馏至化合物析出，将该化合物真空干燥1-2小时，得泛酸钠二水合物；优选将无水泛酸钠溶解在80％的乙醇溶液中，先常压蒸馏再减压蒸馏至化合物析出，将该化合物真空干燥1.5小时。
上述蒸馏步骤先在常压下，再在减压下进行能取得比较好的效果，原因是：在滴加溶液的过程中同时蒸出有机溶剂，此时水和有机溶剂是达到一个平衡状态的，所以在常压下蒸馏，体系内的温度是稳定的；但是当滴加完以后，体系中随着有机溶剂的减少，为了能蒸除剩余的有机溶剂，温度一定要有所升高，但是为了保证产品的质量，蒸馏温度不宜太高，因此采用减压的方式，这样温度既不会太高，又能较好的蒸除有机溶剂，这样可以得到质量较好的产物。
在分离、干燥水合物时，其中干燥条件一般为30-50℃真空干燥1-2小时。
根据上述方法得到的水合物，热重分析表明(如图2)，该化合物中含有12.97％的水份，这与含有2水分子(理论值为12.99％)的结果在误差范围之内。此外经卡尔费休水分测定法测定证实该泛酸钠水合物为泛酸钠二水合物。
烟酰胺一水合物的制备方法包括如下步骤：
(1)将重量比为5∶1-9∶1的烟酰胺与50-80％的乙醇溶液投至反应釜，将反应釜置于烘箱内加热至160-180℃，保温4-6小时；
(2)将烘箱调至80-100℃，保温1-3小时；
(3)取出反应釜并降至室温；
(4)将反应釜内含物至于真空干燥箱内40-60℃烘干至恒重，得烟酰胺一水合物；
优选：
(1)将重量比为7∶1的烟酰胺与65％的乙醇溶液投至反应釜，将反应釜置于烘箱内加热至170℃，保温5小时；
(2)将烘箱调至90℃，保温2小时；
(3)取出反应釜并降至室温；
(4)将反应釜内含物至于真空干燥箱内50℃烘干至恒重，得烟酰胺一水合物。
根据上述方法得到的水合物，热重分析表明(如图3)，其含有12.82％的水份，这与含有1个结晶水(理论值为12.86％)的结果在误差范围之内。此外经卡尔费休水分测定法测定证实该烟酰胺水合物为烟酰胺一水合物。
此外，发明人对烟酰胺一水合物及泛酸钠二水合物的稳定性做了大量实验，结果表明，以烟酰胺水合物单一组分按本发明所记载的冻干方法冻干后，取制剂中的烟酰胺进行热重分析，结果表明，烟酰胺中含12.84％的水分，即冻干过程中，烟酰胺水合物是稳定的。对泛酸钠二水合物做相同实验，热重分析冻干后的泛酸钠，证实其水分含量为12.97％，为泛酸钠二水合物。
本发明中提到的烟酰胺或烟酰胺水合物即烟酰胺一水合物，泛酸钠或泛酸钠水合物即泛酸钠二水合物。
本发明的第二目的在于提高一种上述冻干制剂的制备方法，并采用如下技术方案：
上述冻干制剂采用如下方法制备：
(1)、溶解：称取处方量甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二钠置无菌容器中，加全量70％的注射用水加热溶解，冷却后依次加入处方量的硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸维生素B12搅拌使溶解，再加注射用水至全量，混匀，溶液中烟酰胺的浓度为5-10mg/ml；
(2)、吸附：加入0.04-0.08％(w/v)的针用炭，搅拌吸附15-25分钟，过滤脱炭；滤液测PH值、含量，精滤，分装半加塞；
(3)、冻干：
a、反复预冻：将冻干箱温度降至-5～-8℃，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置20～40min，将冻干箱以25～35℃/min的速度降温至-30～-20℃，然后1～4小时升温至-15～-10℃，保温1～2小时；再将冻干箱以20～30℃/min的速度降温至-35～-25℃，然后0.5～1小时升温至-15～-12℃；然后以30～40℃/min速度降温至-45～-35℃，保温冷冻1.5-3小时，冷凝器制冷，抽真空；
b、升华：隔板加热，在10～15小时匀速缓慢将冻干箱升温至-20～-12℃；
c、干燥：将冻干箱以3～6℃/min匀速升温至20℃，保温干燥3-5小时，检测合格后包装入库。
现有技术中通常采用将制备1000瓶产品的原料配置成2L溶液，而发明人经过大量实验研究意外发现，降低药物成分的浓度有利于提高产品的复溶性，即使用现有技术中2-4倍，优选3倍的注射用水对药物进行溶解，然后进行冷冻干燥，可以很大程度的降低产品的粒径。分析可能是大量的溶剂，大幅度的分散了溶质的分布，从而降低了由于分子运动导致的分子接触。这样就使得冻干后得到的产品具有了更小的粒径。
在此基础上，本发明人进一步经过大量的实验摸索，进一步调整升华和干燥的冻干曲线，可以在达到同样干燥程度下，避免了较高温度对于产品组分的影响，使得药品的稳定性得以提高。结果表明，采取本发明的预冻方法，可以使得冻干制得的药品更加蓬松多孔，显著提高其在临床使用时的复溶性。
上述步骤(2)优选为：加入0.05％(w/v)的针用炭，搅拌吸附20分钟，以φ0.45μm的无菌微孔滤膜过滤脱炭；滤液测pH值及含量，检测合格的滤液以φ0.22μm的无菌微孔滤膜精滤，分装半加塞。
上述步骤(3)a优选为将冻干箱温度降至-7℃，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置30min，将冻干箱以30℃/min的速度降温至-25℃，然后3小时升温至-12℃，保温1.5小时；再将冻干箱以25℃/min的速度降温至-30℃，然后1小时升温至-13℃；然后以35℃/min速度降温至-40℃，保温冷冻2小时，冷凝器制冷，抽真空。
上述步骤(3)b升华的条件优选为：隔板加热，制品在3个小时内匀速缓慢升温至-20℃，在11个小时内匀速缓慢升温至12℃；所述的步骤(3)c干燥为将冷冻箱以4℃/min匀速升温至20℃，保温干燥4小时。
采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
本发明制备的注射用水溶性维生素粒度可调，粒度分布集中，表面光洁，产品流动性好，稳定性大大提高，溶解速度快。且制备工艺简单，有利于推广使用。
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。
附图说明
图1本发明制备工艺流程图
图2泛酸钠水合物的TG图
图3烟酰胺水合物的TG图
具体实施方式
实施例1泛酸钠水合物的制备
在室温条件下，将16.5g无水泛酸钠溶解在85ml75％的乙醇溶液中，先常压蒸馏再减压蒸馏至化合物析出，将该化合物在35℃下真空干燥2小时，得泛酸钠二水合物。卡尔费休水分测定法与热重分析联用测得水分含量与理论上二水物的水分含量在误差范围之内。泛酸钠水合物中水分含量为12.98％(参见图2)。
实施例2泛酸钠水合物的制备
在室温条件下，将16.5g无水泛酸钠溶解在85ml80％的乙醇溶液中，先常压蒸馏再减压蒸馏至化合物析出，将该化合物在30℃下真空干燥1.5小时，得泛酸钠二水合物。卡尔费休水分测定法与热重分析联用测得水分含量与理论上二水物的水分含量在误差范围之内。泛酸钠水合物中水分含量为12.97％。
实施例3泛酸钠水合物的制备
在室温条件下，将16.5g无水泛酸钠溶解在85ml80％的乙醇溶液中，先常压蒸馏再减压蒸馏至化合物析出，将该化合物在50℃下真空干燥1.5小时，得泛酸钠二水合物。卡尔费休水分测定法与热重分析联用测得水分含量与理论上二水物的水分含量在误差范围之内。泛酸钠水合物中水分含量为12.99％。
实施例4烟酰胺水合物的制备
(1)将40g烟酰胺与8g50％的乙醇溶液投至反应釜，将反应釜置于烘箱内加热至160℃，保温6小时；
(2)将烘箱调至80℃，保温1小时；
(3)取出反应釜并降至室温；
(4)将反应釜内含物至于真空干燥箱内40℃烘干至恒重，得烟酰胺一水合物；
卡尔费休水分测定法与热重分析联用测得水分含量与理论上一水物的水分含量在误差范围之内。泛酸钠水合物中水分含量为12.85％(参见图3)。
实施例5烟酰胺水合物的制备
(1)将40g烟酰胺与5g80％的乙醇溶液投至反应釜，将反应釜置于烘箱内加热至180℃，保温4小时；
(2)将烘箱调至100℃，保温3小时；
(3)取出反应釜并降至室温；
(4)将反应釜内含物至于真空干燥箱内60℃烘干至恒重，得烟酰胺一水合物；
卡尔费休水分测定法与热重分析联用测得水分含量与理论上一水物的水分含量在误差范围之内。泛酸钠水合物中水分含量为12.86％。
实施例6烟酰胺水合物的制备
(1)将40g烟酰胺与7g 75％的乙醇溶液投至反应釜，将反应釜置于烘箱内加热至170℃，保温5小时；
(2)将烘箱调至90℃，保温2小时；
(3)取出反应釜并降至室温；
(4)将反应釜内含物至于真空干燥箱内50℃烘干至恒重，得烟酰胺一水合物；
卡尔费休水分测定法与热重分析联用测得水分含量与理论上一水物的水分含量在误差范围之内。泛酸钠水合物中水分含量为12.83％。
实施例7烟酰胺水合物的制备
(1)将40g烟酰胺与6g65％的乙醇溶液投至反应釜，将反应釜置于烘箱内加热至170℃，保温5小时；
(2)将烘箱调至95℃，保温2小时；
(3)取出反应釜并降至室温；
(4)将反应釜内含物至于真空干燥箱内55℃烘干至恒重，得烟酰胺一水合物。
卡尔费休水分测定法与热重分析联用测得水分含量与理论上一水物的水分含量在误差范围之内。泛酸钠水合物中水分含量为12.84％。
实施例8冻干制剂的制备
准确称量下列原料：
硝酸硫胺3.1g；烟酰胺一水合物40g；盐酸吡哆辛4.9g；泛酸钠二水合物16.5g；核黄素磷酸钠4.9g；维生素C钠113g；生物素60mg；叶酸0.4g；维生素B125.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.5g
制备方法如下：
(1)溶解：在无菌室内称取甘氨酸300g、对羟基苯甲酸甲酯0.5g、乙二胺四乙酸二钠0.5g置无菌容器中，加全量(约4.2L)70％的注射用水加热、搅拌使溶解，冷却后依次加入处方量的硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12搅拌使溶解，再加注射用水至全量(6L)，混匀。
(2)吸附：加入0.05％(w/v)的针用炭，搅拌吸附20分钟左右，以φ0.45μm的无菌微孔滤膜过滤脱炭；滤液测pH值及含量，检测合格的滤液以φ0.22μm的无菌微孔滤膜精滤，将滤液分装成1000瓶，压半塞。
(3)冷冻干燥：
a、反复预冻：将冻干箱温度降至-7℃，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置30min，将冻干箱以30℃/min的速度降温至-25℃，然后3小时升温至-12℃，保温1.5小时；再将冻干箱以25℃/min的速度降温至-30℃，然后1小时升温至-13℃；然后以35℃/min速度降温至-40℃，保温冷冻2小时，冷凝器制冷，抽真空；
b、升华：隔板加热，制品在3小时内匀速缓慢升温至-20℃，在11小时内匀速缓慢将冻干箱升温至-12℃；
c、干燥：将冻干箱以4℃/min匀速升温至20℃，保温干燥4小时。结束冻干。
e、压紧塞，轧铝盖，检测合格后包装入库。
实施例9冻干制剂的制备
准确称量下列原料：
硝酸硫胺2.8g；烟酰胺一水合物36g；盐酸吡哆辛4.4g；泛酸钠二水合物14.8g；核黄素磷酸钠4.4g；维生素C钠102g；生物素54mg；叶酸0.36g；维生素B124.5mg；对羟基苯甲酸甲酯0.4g
制备方法如下：
(1)溶解：在无菌室内称取甘氨酸280g、对羟基苯甲酸甲酯0.4g、乙二胺四乙酸二钠0.4g置无菌容器中，加全量(约4.8L)70％的注射用水加热、搅拌使溶解，冷却后依次加入处方量的硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12搅拌使溶解，再加注射用水至全量(8L)，混匀。
(2)吸附：加入0.04％(w/v)的针用炭，搅拌吸附15分钟左右，以φ0.45μm的无菌微孔滤膜过滤脱炭；滤液测pH值及含量，检测合格的滤液以φ0.22μm的无菌微孔滤膜精滤，将滤液分装成1000瓶，压半塞。
(3)冷冻干燥：
a、反复预冻：将冻干箱温度降至-5℃，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置20min，将冻干箱以25℃/min的速度降温至-30℃，然后1小时升温至-15℃，保温1小时；再将冻干箱以20℃/min的速度降温至-35℃，然后0.5小时升温至-15℃；然后以30℃/min速度降温至-45℃，保温冷冻1.5小时，冷凝器制冷，抽真空；
b、升华：隔板加热，在10小时匀速缓慢将冻干箱升温至-20℃；
c、干燥：将冻干箱以3℃/min匀速升温至20℃，保温干燥3小时。结束冻干。
e、压紧塞，轧铝盖，检测合格后包装入库。
实施例10冻干制剂的制备
准确称量下列原料：
硝酸硫胺3.4g；烟酰胺一水合物44g；盐酸吡哆辛5.4g；泛酸钠二水合物18.1g；核黄素磷酸钠5.4g；维生素C钠124g；生物素66mg；叶酸0.44g；维生素B126.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.6g
制备方法如下：
(1)溶解：在无菌室内称取甘氨酸320g、对羟基苯甲酸甲酯0.6g、乙二胺四乙酸二钠0.6g置无菌容器中，加全量(约4.5L)70％的注射用水加热、搅拌使溶解，冷却后依次加入处方量的硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12搅拌使溶解，再加注射用水至全量，混匀。
(2)吸附：加入0.08％(w/v)的针用炭，搅拌吸附25分钟左右，以φ0.45μm的无菌微孔滤膜过滤脱炭；滤液测pH值及含量，检测合格的滤液以φ0.22μm的无菌微孔滤膜精滤，将滤液分装成1000瓶，压半塞。
(3)冷冻干燥：
a、反复预冻：将冻干箱温度降至-8℃，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置40min，将冻干箱以35℃/min的速度降温至-20℃，然后4小时升温至-10℃，保温2小时；再将冻干箱以30℃/min的速度降温至-35℃，然后1小时升温至-12℃；然后以40℃/min速度降温至-35℃，保温冷冻3小时，冷凝器制冷，抽真空；
b、升华：隔板加热，在15小时匀速缓慢将冻干箱升温至-12℃；
c、干燥：将冻干箱以6℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时。结束冻干。
e、压紧塞，轧铝盖，检测合格后包装入库。
实施例11冻干制剂的制备
准确称量下列原料：
硝酸硫胺3.0g；烟酰胺一水合物41g；盐酸吡哆辛4.9g；泛酸钠二水合物17.1g；核黄素磷酸钠4.9g；维生素C钠118g；生物素59mg；叶酸0.42g；维生素B125.2mg；对羟基苯甲酸甲酯0.5g
制备方法如下：
(1)溶解：在无菌室内称取甘氨酸310g、对羟基苯甲酸甲酯0.5g、乙二胺四乙酸二钠0.5g置无菌容器中，加全量(约4.5L)70％的注射用水加热、搅拌使溶解，冷却后依次加入处方量的硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12搅拌使溶解，再加注射用水至全量，混匀。
(2)吸附：加入0.6％(w/v)的针用炭，搅拌吸附18分钟左右，以φ0.45μm的无菌微孔滤膜过滤脱炭；滤液测pH值及含量，检测合格的滤液以φ0.22μm的无菌微孔滤膜精滤，将滤液分装成1000瓶，压半塞。
(3)冷冻干燥：
a、反复预冻：将冻干箱温度降至-6℃，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置35min，将冻干箱以28℃/min的速度降温至-24℃，然后2小时升温至-13℃，保温1.5小时；再将冻干箱以28℃/min的速度降温至-28℃，然后0.8小时升温至-14℃；然后以38℃/min速度降温至-42℃，保温冷冻2.5小时，冷凝器制冷，抽真空；
b、升华：隔板加热，在13小时匀速缓慢将冻干箱升温至-17℃；
c、干燥：将冻干箱以5℃/min匀速升温至18℃，保温干燥4小时。结束冻干。
e、压紧塞，轧铝盖，检测合格后包装入库。
实施例12冻干制剂的制备
准确称量下列原料：
硝酸硫胺2.9g；烟酰胺一水合物37g；盐酸吡哆辛4.6g；泛酸钠二水合物15.8g；核黄素磷酸钠4.8g；维生素C钠114g；生物素58mg；叶酸0.38g；维生素B125.2mg；对羟基苯甲酸甲酯0.4g
制备方法如下：
(1)溶解：在无菌室内称取甘氨酸290g、对羟基苯甲酸甲酯0.4g、乙二胺四乙酸二钠0.4g置无菌容器中，加全量(约4.5L)70％的注射用水加热、搅拌使溶解，冷却后依次加入处方量的硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12搅拌使溶解，再加注射用水至全量，混匀。
(2)吸附：加入0.07％(w/v)的针用炭，搅拌吸附19分钟左右，以φ0.45μm的无菌微孔滤膜过滤脱炭；滤液测pH值及含量，检测合格的滤液以φ0.22μm的无菌微孔滤膜精滤，将滤液分装成1000瓶，压半塞。
(3)冷冻干燥：
a、反复预冻：将冻干箱温度降至-6℃，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置32min，将冻干箱以29℃/min的速度降温至-27℃，然后3小时升温至-13℃，保温1小时；再将冻干箱以22℃/min的速度降温至-34℃，然后1小时升温至-13℃；然后以32℃/min速度降温至-42℃，保温冷冻2.5小时，冷凝器制冷，抽真空；
b、升华：隔板加热，在11小时匀速缓慢将冻干箱升温至-16℃；
c、干燥：将冻干箱在2小时内升温至-18℃，在12个小时内以5℃/min匀速升温至20℃，保温干燥5小时。结束冻干。
e、压紧塞，轧铝盖，检测合格后包装入库。
本发明还进一步提供如下试验例，以对本发明效果做进一步说明：
试验例1药用炭用量的筛选：
药用炭在注射用粉针中用于吸附原辅料中的热原、杂质和色素等，用以提高产品的纯度和成品率。我们在仿制注射用水溶性维生素的试验中，分别选用0.02％、0.05％、0.1％三种药用炭浓度进行吸附试验，与不加药用炭吸附的原液对比，以九种主药及对羟基苯甲酸甲酯含量、澄明度为考察指标，筛选药用炭的用量，结果见表1：
表1药用炭吸附试验
结论：由以上试验结果可知，浓度为0.05％的药用炭可使溶液的澄明度合格，对主药吸附也不大，因此采用0.05％(w/v)的药用炭进行吸附。此外，发明人在进一步的试验中发现，当采用0.04-0.08％(w/v)的药用炭进行吸附时，也能达到类似效果，其中以采用0.05％(w/v)的药用炭进行吸附的效果最理想。
试验例2注射用水溶性维生素稳定性研究
一、考察项目
本试验重点考察了样品的性状、溶液的澄清度与颜色、酸度、澄明度、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、核黄素磷酸钠、生物素、叶酸、维生素B12、硝酸硫胺、对羟基苯甲酸甲酯的含量。
二、试验方法
1、烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用氨基键合多孔硅胶为填料，以(0.02mol/L)磷酸二氢钾溶液-乙腈(27∶73)，用10％盐酸溶液调节pH为5.3的溶液为流动相，流速为1.5ml/min，检测波长：烟酰胺，盐酸吡哆辛，硝酸硫胺，泛酸钠，维生素C钠为214nm；核黄素磷酸钠用荧光检测λEX＝445nm、λEM＝520nm。各组分的分离度应符合要求。
对照品溶液的制备(1)取烟酰胺对照品约150mg、硝酸硫胺对照品约12mg、盐酸吡哆辛对照品约18mg，泛酸钠对照品约62mg，分别精密称量置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度摇匀，精密量取2ml置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液(I)，此溶液置暗处充氮气于零下20℃可保存1个月。
(2)取维生素C钠对照品约423.75mg、核黄素磷酸钠对照品约19mg，精密称定，置50ml量瓶中加水溶解并稀释至刻度摇匀，精密量取2ml置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀即为对照品溶液(II)，此溶液必须临用新鲜配制，并于零下20℃保存，用前放置至室温。
等容混合对照品溶液(I)和对照品溶液(II)即为对照品溶液。
供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物约2瓶重量，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取15ml置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度。
测定法取对照品溶液和供试品溶液各10μL，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得。
2.叶酸、生物素和对羟基苯甲酸甲酯照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，磷酸二氢钾缓冲液[精密称取磷酸二氢钾(KH2PO4)2.27g和磷酸0.96g，加水溶解并稀释至5000ml]-乙腈(93∶7)用磷酸调节pH值至3.0为流动相。流速为1.5ml/min，柱温30℃，检测波长200nm，各组分分离度应符合要求。
对照品溶液的制备取叶酸对照品约32mg，生物素对照品约12mg及对羟基苯甲酸甲酯对照品约20mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，叶酸用(2mmol/L)氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，生物素和对羟基苯甲酸甲酯用乙醇-水(1∶3)混合溶液溶解并稀释至刻度。
精密量取叶酸对照品溶液5ml，生物素对照品溶液2ml及对羟基苯甲酸甲酯对照品溶液10ml置100ml量瓶中，加水至刻度，即为对照品溶液。
供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物约1瓶重量，精密称定，置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
测定法取对照品溶液和供试品溶液各20μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得。
维生素B12照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料。
梯度洗脱流动相A精密称取磷酸氢二钾0.87g，磷酸二氢钾0.41g，用水溶解后加乙腈125ml，用水稀释至1000ml，pH值为7.5。
流动相B水-乙腈-磷酸(199∶199∶2)
操作条件见表2
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流速(ml/min)
0～13 100 0 1.2
13～28 0 100 1.5
28～38 100 0 1.2
检查波长360nm，柱温40℃，维生素B12与未知峰之间的分离度应大于1.0。
对照品溶液的制备取维生素B12对照品约25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml至100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备取本品5瓶，用适量水溶解后转移25ml量瓶中，用水稀释至刻度摇匀即得。
测定法取对照品溶液和供试品溶液各30μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
三、试验及结果
1.影响因素试验
(1)光照试验
仪器：ST-80C照度计条件：4500lx
试验组：本发明实施例8
对照组：与实施例8相同，区别仅在于制备对照组产品的原料中烟酰胺和泛酸钠为无水形式。
将试验组与对照组分别置4500lx日光灯下，定期取样测定有关指标，结果见表3-1和表3-2、表4-1和表4-2。
(2)高温试验
仪器：AXGZ-10型医用干燥箱
将试验组与对照组分别置60℃、40℃条件下，定期取样测定各项指标，结果见表3-1和表3-2、表4-1和表4-2。
表3-1试验组注射用水溶性维生素影响因素试验结果(1)
表3-2试验组注射用水溶性维生素影响因素试验结果(2)
表4-1对照组注射用水溶性维生素影响因素试验结果(1)
表4-2对照组注射用水溶性维生素影响因素试验结果(2)
2.加速试验
仪器：WS/08-01型调温调湿箱
试验组：本发明实施例8
对照组：与实施例8相同，区别仅在于制备对照组产品的原料中烟酰胺和泛酸钠为无水形式。
条件：温度25℃±2℃，RH60％±10％。
结果见表5-1、表5-2。
表5-1注射用水溶性维生素加速试验结果(1)
表5-2注射用水溶性维生素加速试验结果(2)
3.长期试验
试验组：本发明实施例8
对照组一：与实施例8相同，区别仅在于制备对照组产品的原料中泛酸钠为无水形式，烟酰胺为烟酰胺水合物。
对照组二：与实施例8相同，区别仅在于制备对照组产品的原料中烟酰胺和泛酸钠为无水形式。
条件：6℃±2℃，RH60％±10％
结果见表6-1、表6-2。
表6-1注射用水溶性维生素长期试验结果(1)
表6-2注射用水溶性维生素长期试验结果(2)
三、结论
以无水烟酰胺与无水泛酸钠制备的注射用水溶性维生素在质量研究考察中PH值和含量变化很大，稳定性较差，而本发明以烟酰胺水合物、泛酸钠水合物制备的注射用水溶性维生素的样品影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，稳定性很好。
试验例3
本试验例考察了冻干参数对于产品复溶性的影响
各组处方与制备过程均与实施例8相同，各组区别仅在于冻干过程。
其中1为实施例8公开的产品，2为按照实施例10公开的产品；
3专利申请200510057306.1实施例1公开的产品；
4冻干过程为：在制品放入箱之前，先将冻干箱温度降至-40℃，当制品降至-40℃后，保持2小时。冷凝器制冷，抽真空，搁板加热，使制品缓慢升温，以3℃/h的速度升至-12℃，然后快速升温至20℃，在此温度保持4小时。
5为按照实施例8冻干曲线进行冻干，区别点仅在于其制备过程中注射用水的用量仅为2000ml。
表7、产品复溶性能-溶解性能
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 0个月(s) | 2 | 3 | 8 | 10 | 5 |
| 6个月(s) | 3 | 5 | 12 | 26 | 8 |
| 12个月(s) | 6 | 8 | 21 | 34 | 14 |
| 24个月(s) | 11 | 12 | 32 | 52 | 32 |
表8、产品复溶性能-固体析出
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 1天 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 无析出 |
| 3天 | 无析出 | 无析出 | 无析出 | 析出少量 | 无析出 |
| 10天 | 无析出 | 无析出 | 析出少量 | 析出少量 | 无析出 |
| 30天 | 无析出 | 无析出 | 析出较多 | 大量析出 | 析出少量 |
从上表可以看出，本发明所提供的冻干过程可以大幅度提高产品的复溶速度，由其在产品放置一段时间后，复溶性能由其高于现有技术产品。而使用大量的注射用水进行溶解，可以进一步提高溶解性能。而采用本发明的制备方法制备的产品溶解后更加稳定，不易析出固体物质，大大提高了患者的用药安全。
本发明其他实施例产品也都做了类似的实验，具有和上述表格数据相似的趋势。由于篇幅所限，发明人不再一一列举。
Claims (10)
1.一种注射用水溶性维生素组合物冻干制剂，由包含如下组分的原料制备成1000瓶：硝酸硫胺2.8-3.4g；烟酰胺36-44g；盐酸吡哆辛4.4-5.4g；泛酸钠14.8-18.1g；核黄素磷酸钠4.4-5.4g；维生素C钠102-124g；生物素54-66mg；叶酸0.36-0.44g；维生素B124.5-6.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.4-0.6g，其特征在于：所述的烟酰胺为烟酰胺水一合物，泛酸钠为泛酸钠二水合物。
2.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于：所述的原料为：硝酸硫胺3.1g；烟酰胺水合物40g；盐酸吡哆辛4.9g；泛酸钠水合物16.5g；核黄素磷酸钠4.9g；维生素C钠113g；生物素60mg；叶酸0.4g；维生素B125.0mg；对羟基苯甲酸甲酯0.5g，其中烟酰胺一水合物和泛酸钠二水合物的质量分别以烟酰胺和泛酸钠计。
3.如权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于：所述的原料中还包括甘氨酸280-320g、乙二胺四乙酸二钠0.4-0.6g。
4.如权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于：所述的原料中还包括甘氨酸300g、乙二胺四乙酸二钠0.5g。
5.如权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于：所述的泛酸钠二水合物的制备方法包括如下步骤：将无水泛酸钠溶解在75-90％的乙醇溶液中，先常压蒸馏再减压蒸馏至化合物析出，将该化合物真空干燥1-2小时，得泛酸钠二水合物；优选将无水泛酸钠溶解在80％的乙醇溶液中，先常压蒸馏再减压蒸馏至化合物析出，将该化合物真空干燥1.5小时。
6.如权利要求3所述的冻干制剂，其特征在于：所述的烟酰胺一水合物的制备方法包括如下步骤：
(1)将重量比为5∶1-9∶1的烟酰胺与50-80％的乙醇溶液投至反应釜，将反应釜置于烘箱内加热至160-180℃，保温4-6小时；
(2)将烘箱调至80-100℃，保温1-3小时；
(3)取出反应釜并降至室温；
(4)将反应釜内含物至于真空干燥箱内40-60℃烘干至恒重，得烟酰胺一水合物；
优选：
(1)将重量比为7∶1的烟酰胺与65％的乙醇溶液投至反应釜，将反应釜置于烘箱内加热至170℃，保温5小时；
(2)将烘箱调至90℃，保温2小时；
(3)取出反应釜并降至室温；
(4)将反应釜内含物至于真空干燥箱内50℃烘干至恒重，得烟酰胺一水合物。
7.如权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于：所述的冻干制剂采用如下方法制备：
(1)、溶解：称取处方量甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四乙酸二钠置无菌容器中，加全量70％的注射用水加热溶解，冷却后依次加入处方量的硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸维生素B12搅拌使溶解，再加注射用水至全量，混匀，溶液中烟酰胺的浓度为5-10mg/ml；
(2)、吸附：加入0.04-0.08％(w/v)的针用炭，搅拌吸附15-25分钟，过滤脱炭；滤液测PH值、含量，精滤，分装半加塞；
(3)、冻干：
a、反复预冻：将冻干箱温度降至-5～-8℃，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置20～40min，将冻干箱以25～35℃/min的速度降温至-30～-20℃，然后1～4小时升温至-15～-10℃，保温1～2小时；再将冻干箱以20～30℃/min的速度降温至-35～-25℃，然后0.5～1小时升温至-15～-12℃；然后以30～40℃/min速度降温至-45～-35℃，保温冷冻1.5-3小时，冷凝器制冷，抽真空；
b、升华：隔板加热，在10～15小时匀速缓慢将冻干箱升温至-20～-12℃；
c、干燥：将冻干箱以3～6℃/min匀速升温至20℃，保温干燥3-5小时，检测合格后包装入库。
8.如权利要求7所述的冻干制剂，其特征在于：所述的步骤(2)为：加入0.05％(w/v)的针用炭，搅拌吸附20分钟，以φ0.45μm的无菌微孔滤膜过滤脱炭；滤液测pH值及含量，检测合格的滤液以φ0.22μm的无菌微孔滤膜精滤，分装半加塞。
9.如权利要求7所述的冻干制剂，其特征在于：所述的步骤(3)a为将冻干箱温度降至-7℃，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置30min，将冻干箱以30℃/min的速度降温至-25℃，然后3小时升温至-12℃，保温1.5小时；再将冻干箱以25℃/min的速度降温至-30℃，然后1小时升温至-13℃；然后以35℃/min速度降温至-40℃，保温冷冻2小时，冷凝器制冷，抽真空。
10.如权利要求7所述的冻干制剂，其特征在于：所述的步骤(3)b升华的条件为：隔板加热，制品在3个小时内匀速缓慢升温至-20℃，在11个小时内匀速缓慢升温至12℃；所述的步骤(3)c干燥为将冷冻箱以4℃/min匀速升温至20℃，保温干燥4小时。
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