CN1836666A - 注射用水溶性维生素及其制备工艺和质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了注射用水溶性维生素及其制备工艺和质量控制方法，具体涉及高质量的注射用水溶性维生素，每单位容器内含硝酸硫胺2.8－3.4mg、烟酰胺36－44mg、盐酸吡哆辛4.4－5.4mg、泛酸钠14.8－18.1mg、核黄素磷酸钠4.4－5.4mg、维生素C钠102－124mg、生物素54－66μg、叶酸0.36－0.44mg、维生素B12 4.5－6.0μg和对羟基苯甲酸甲酯0.4－0.6mg，本发明克服了现有技术中的部分原料质量不可控、可能影响用药安全的技术缺陷，提高了注射用水溶性维生素的可控性和安全性，使药品质量更加稳定，延长了保存时间。
Description
技术领域
本发明涉及高质量的注射用水溶性维生素及其制备工艺和质量控制方法。
背景技术
水溶性维生素包括维生素C和B族维生素，是维持机体正常生理机能和物质代谢，保障机体高效运转，预防机体应激综合症等所必需的微量有机化合物。
B族维生素，包括硝酸硫胺、核黄素磷酸钠、烟酰胺、维生素B6、右旋泛酸钠、叶酸、生物素、维生素B12等，他们几乎都是辅酶或辅基的组成部分，参与机体各种代谢，其共同特点是：在自然界常共同存在，最丰富的来源是酵母和肝脏；从低等的微生物到高等动物和人类都需要它们作为营养要素；同其他维生素比较，B族维生素作为酶的辅基而发挥其调节物质代谢作用；从化学结构上看，除个别例外，大都含氮；从性质上看此类维生素大多易溶于水，对酸稳定，易被碱破坏。
水溶性维生素还包括维生素C，维生素C又名抗坏血酸，是一种多羟化合物，极易被氧化，微量金属离子(Cu2+、Fe2+等)能促使维生素C氧化失效。维生素C的主要作用为：(1)参与细胞间质的生成，维生素C是合成胶原和粘多糖等细胞间质时所必需的物质。当维生素C不足时，动物出现坏血病，此时，毛细血管因细胞间质减少而变得脆弱，通透性增加，引起皮、肌肉、肠胃粘膜出血，软骨、骨、牙齿、肌肉及其他组织的细胞间质减少，则骨骼、牙易折断或脱落，创口溃疡不易愈合；(2)具有解毒作用，某些毒物如铅、砷、苯等以及某些细菌毒素进入体内，投给大量维生素C可缓解其毒性；(3)参与体内氧化还原过程中氢的转移；(4)参与体内其他代谢，叶酸转变为四氢叶酸过程，酪氦酸代谢过程以及肾上腺皮质激素合成过程都需维生素C存在。维生素C能促进肠道内铁的吸收，故临床上治疗营养性贫血时，常以维生素C作辅助药物；(5)有抗氧化作用。也具有抗感染和抗各种应激的能力，一些研究者还发现，抗坏血酸与蛋壳质量有关。大多数成年哺乳动物和家禽均能在其肝脏或肾脏内合成维生素C，马铃薯、甜菜、奶粉和青绿饲料中含有维生素C，但加工、贮藏过程中易被破坏。一般情况下，饲料和体内合成的维生素C能满足成年动物需要，但幼龄动物和成年动物在某些环境、营养和疾病情况下需要补充维生素C。
水溶性维生素缺乏在营养学上是世界范围内的主要问题，大量的临床研究发现，所有的水溶性维生素缺乏症患者并非只缺乏某一种维生素，而是伴有多种水溶性维生素的缺乏，新的研究还表明，B族维生素对老年人及年轻健康妇女的情绪稳定有显著改善作用；运动科学研究表明，运动员对复合水溶性维生素的建议摄入量较高，其中维生素C对降低肌肉损伤有益；瑞士Halle博士研究表明：B族维生素的营养状况与儿童脑发育及功能有密切关系，因为神经递质在合成过程中需要B族维生素和维生素C的参与。因此1998年“维生素与脑功能”研讨会认为，随着经济发展，城市居民主食中的B族维生素含量因精制而大量流失，适当补充水溶性维生素是相当重要的。
目前临床上用于补充和治疗水溶性维生素缺乏的水溶性维生素制剂有片剂、溶液、胶囊、颗粒剂、针剂等剂型。临床上注射用水溶性维生素是静脉营养的一部分，主要用来补充病人每日对各种水溶性维生素的生理需要，使机体各有关生化反应能正常进行，但静脉注射水溶性维生素，对其药物的安全性能要求非常高，由于该药物为由多种维生素组成的复方药物，每种组分质量好坏直接影响的药物的有效性和安全性，因此，如何使产品更加有效、安全性，质量更加可控成为该产品首要目标，而目前本产品中某些组分如泛酸钠等缺乏更好和更加明确的质量要求，从而影响了产品质量，降低了药品的安全性和可控性。
发明内容：
针对以上技术缺陷，本发明提供一种质量更高、更加安全可控的注射用水溶性维生素及其制备工艺和质量控制方法。
本发明注射用水溶性维生素为单位容器含由硝酸硫胺2.8～3.4mg、烟酰胺36～44mg、盐酸吡哆辛4.4～5.4mg、泛酸钠14.8～18.1mg、核黄素磷酸钠4.4～5.4mg、维生素C钠102～124mg、生物素54～66μg、叶酸0.36～0.44mg、维生素B124.5～6.0μg和对羟基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg注射用水溶性维生素，其中泛酸钠应符合如下标准：泛酸钠干燥品含泛酸钠应为98.0％～101.0％，白色粉末、无臭、有引湿性；在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚、丙酮和氯仿中不溶，比旋度为+26.5°～+29.0°；在鉴别项下：其水溶液显钠盐的鉴别反应，红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致；在检查项下：pH值应为8.5～10.5，溶液应澄清无色，氯化物含量不得超过0.02％；有关物质检查项下按照高效液相色谱法，其理论板数按泛酸钠峰计算应不低于2000，钙盐不得超过0.05％，含氮量应为5.7～5.9％，重金属不得过百万分之二十，干燥失重不得过2.0％，采用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定进行含量测定时，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)应当相当于24.12mg的C9H16NNaO5；
叶酸应符合如下标准：叶酸含量限度为97.0％~102.0％，细菌内毒素检查，限度为357.1EU/mg，其他应符合中国药典2000年版二部叶酸项下的各项规定。
检测以上物质中各种指标的方法可以采用发明技术领域常规的检测方法进行检测。
本发明中注射用水溶性维生素中泛酸钠的质量要求和检测方法进一步优选如下：按干燥品计算含泛酸钠应为98.0％～101.0％，其性状为白色粉末；无臭；有引湿性，本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚、丙酮和氯仿中不溶，比旋度取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中含50mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIE)，比旋度为+26.5°～+29.0°；鉴别项下：本品的水溶液显钠盐的鉴别反应(中国药典2000年版二部 附录III)(2)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致；检查项下：碱度 取本品1.0g，加水10ml溶解后，依法测定(中国药典2000年版 二部 附录VIH)，pH值应为8.5～10.5；溶液的澄清度与颜色取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版二部 附录IXB)比较，不得更浓；如显色，与黄色2号标准比色液(中国药典2000年版 二部 附录 IX A第一法)比较，不得更深。氯化物 取本品0.25g，依法检查(中国药典2000年版 二部 附录VIII A)，与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02％)；有关物质项下 照高效液相色谱法(中国药典2000年版 二部 附录VD)测定；色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.2％磷酸溶液(10∶90)为流动相；检测波长为214nm。理论板数按泛酸钠峰计算应不低于2000，测定法 取本品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含5mg的溶液作为供试品溶液；取1ml置100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度得对照溶液；取对照溶液10 1注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰达满量程得20％～25％，再取供试品溶液10 1注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍；供试品溶液色谱图中如显杂质峰，单一杂质峰的面积不得大于对照溶液的主峰峰面积的1/2(0.5％)，杂质峰面积总和不得大于对照溶液的主峰峰面积(1％)；钙盐 取本品0.20g，置50ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度作为供试品溶液；另取标准钙溶液[称取碳酸钙2.500g，加盐酸(1→2)40ml溶解，加热除去二氧化碳，冷却后移入1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密吸取10ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，每1ml相当于100μg的钙，1ml同法制成的溶液作为对照溶液；照原子吸收分光光度法(中国药典2000年版二部 附录IV D杂质检查法)，在422.7nm波长处依法检查，应符合规定(0.05％)；氮取本品约0.5g，精密称定，照氮测定法(中国药典2000年版 二部 附录VIID第二法)测定，每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于1.401mg的氮(N)。含氮量应为5.7～5.9％。重金属取本品1.0g，加醋酸盐缓冲溶液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，依法检查(中国药典2000年版二部 附录 VIII H第一法)，不得过百万分之二十；干燥失重取本品，在105℃干燥3小时，减失重量不得过2.0％；含量测定：取本品约0.2g，精密称定，置锥形瓶中，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1-2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于24.12mg的C9H16NNaO5。
本发明中的泛酸钠的来源可以采用从市场上购买、也可以采用本领域常规的制备方法进行制备，但不管采用何种方法获得的泛酸钠只要作为本发明注射用水溶性维生素的药用成分，就应满总该本发明中对泛酸钠的质量要求。
本发明中泛酸钠的制备优选采用如下工艺进行制备：取泛酸钙加入适量去离子水全部溶解，滴加有机钠盐或无机钠盐或氨基酸钠盐的去离子水溶液，室温下反应、抽滤，去离子水洗涤沉淀，滤液减压蒸干，无水乙醇溶解，蒸干，重复操作，得粗品、重结晶，干燥，即得。
本发明中泛酸钠的制备进一步优选采用如下方法进行制备：将泛酸钙加入适量去离子水全部溶解，滴加有机钠盐或无机钠盐的去离子水溶液，室温下反应、抽滤，去离子水洗涤沉淀，滤液减压蒸干，无水乙醇溶解，蒸干，重复操作，得粗品、重结晶，干燥，即得。
本发明中泛酸钠的制备更进一步优选采用如下方法进行制备：将泛酸钙加入适量去离子水全部溶解，滴加无机钠盐的去离子水溶液，室温下反应、抽滤，去离子水洗涤沉淀，滤液减压蒸干，无水乙醇溶解，蒸干，重复操作，得粗品、重结晶，干燥，即得。
本发明中的有机钠盐或无机钠盐或氨基酸钠盐必须满足如下条件：即当有机钠盐或无机钠盐氨基酸钠盐生成有机钙盐或无机钙盐或氨基酸钙盐时，其有机钙盐或无机钙盐或氨基酸钙盐的溶解度在同等条件下应小于或远远小于泛酸钙的溶解度。
本发明中的有机钠盐优选为草酸钠；本发明中的无机钠盐优选为碳酸钠或磷酸钠；进一步优选为碳酸钠。
本发明中的泛酸钙可以选择各种类型的泛酸钙，可以从市场购买，也可以采用本领域常规的制备工艺进行制备，其中泛酸钙的来源没用什么限制，但本发明优选采用符合泛酸钙国家药品标准要求的产品。
本发明注射用水溶性维生素中选用的其他组分，如硝酸硫胺、烟酰胺、盐酸吡哆辛应、核黄素磷酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯等最低应符合国家颁布的药品标准，或者比该标准规要求更高的产品。
本发明注射用水溶性维生素可以为冻干粉针或粉针，本发明进一步优选为冻干粉针，本发明注射用水溶性维生素的制备工艺可以采用本领域常规制备工艺进行制备，但优选采用如下工艺进行制备：取配制量70％的注射用水放入一适量的玻璃容器中，并加热至85℃，在通氮的条件下，依次将处方量的甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二钠、核黄素磷酸钠、烟酰胺、叶酸、硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠逐加到上述注射用水中并搅拌均匀，使其溶解；再将维生素B12、生物素分别溶解后加入上述溶液中；取适量注射用水冷却至45℃以下，加入维生素C钠搅拌使其溶解，加入上述溶液中，用注射用水稀释至配制量，测溶液pH值合格后，微孔滤膜过滤，分装半压塞，冷冻干燥，即得。
本发明注射用水溶性维生素的优选符合如下标准：被单位容器中含硝酸硫胺应为2.8～3.4mg、烟酰胺应为36～44mg、盐酸吡哆辛应为4.4～5.4mg、泛酸钠应为14.8～18.1mg、核黄素磷酸钠应为4.4～5.4mg、维生素C钠应为102～124mg、生物素应为54～66μg、叶酸应为0.36～0.44mg、维生素B12应为4.5～6.0μg、对羟基苯甲酸甲酯应为0.4～0.6mg、性状为淡黄色的疏松块状物或粉末；鉴别项下照含量测定项下的高效色谱法，维生素B1、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯峰均应与对照品主峰的保留时间一致；检查项下 酸度取本品1瓶，加水10ml，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值应为5.6～6.1；细菌内毒素取本品1瓶，用10ml无热原水溶解后，以盐酸三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH7.2)*适当稀释，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI E)，每瓶中含细菌内毒素量小于25EU；无菌取本品不少于2瓶，每瓶加灭菌注射用水10ml，用薄膜过滤法处理后，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI H)，应符合规定；干燥失重 取本品在80℃真空干燥4小时，依法检查(中国药典，1995年版二部附录VIII L)减失重量不得过2.0％；溶解度取本品1瓶，加入10ml注射用水，应在10分钟内完全溶解；其他应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典，2000年版二部附录I B)；含量测定：烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定；色谱条件与系统适用性试验 用氨基键合多孔硅胶为填料，以(0.02mol/L)磷酸二氢钾溶液-乙腈(27∶73)，用磷酸溶液调节pH为5.3的溶液为流动相，流速为1.5ml/min，检测波长：烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠为214nm；核黄素磷酸钠用萤光检测λEX＝445nm、λEM＝520nm，各组分的分离度应符合要求；
对照品溶液的制备(1)取烟酰胺对照品约150mg、硝酸硫胺对照品约12mg、盐酸吡哆辛对照品约18mg、泛酸钠对照品约62mg，分别精密称量置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度摇匀，精密量取2ml置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液(I)，此溶液置暗处充氮气于零下20℃可保存1个月；(2)取维生素C钠对照品约425mg、核黄素磷酸钠对照品约19mg，精密称定，置50ml量瓶中加水溶解并稀释至刻度摇匀，精密量取2ml置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀即为对照品溶液(II)，此溶液必须临用新鲜配制，并于零下20℃保存，用前放置至室温；等容混合对照品溶液(I)和对照品溶液(II)即为对照品溶液；供试品溶液的制备：取装量差异项下的内容物约2瓶重量，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取15ml置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度；测定法取对照品溶液和供试品溶液各10μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得；叶酸、生物素和对羟基苯甲酸甲酯照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定；色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，磷酸二氢钾缓冲液(0.05mol/L，用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(93∶7)为流动相，流速为1.5ml/min，柱温30℃，检测波长为200nm，各组分分离度应符合要求；对照品溶液的制备取叶酸对照品约32mg、生物素对照品约12mg及对羟基苯甲酸甲酯对照品约20mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，叶酸用(2mmol/L)氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，生物素和对羟基苯甲酸甲酯用乙醇-水(1∶3)混合液溶解并稀释至刻度；精密量取叶酸对照品溶液5ml、生物素对照品溶液2ml及对羟基苯甲酸甲酯对照品溶液10ml置100ml量瓶中，加水至刻度，即为对照品溶液；供试品溶液的制备取装量差异项下的内容物约1瓶重量，精密称定，置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀即得；测定法：取对照品溶液和供试品溶液各20μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得；维生素B12照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；梯度洗脱 流动相A 精密称取磷酸氢二钾0.87g，磷酸二氢钾0.41g，用水溶解后加乙腈125ml，用水稀释至1000ml，pH值为7.5；流动相B 水-乙腈-磷酸(499∶499∶2)：其中时间(min)：0～25、流动相A(％)100、流动相B(％)0、流速(ml/min)1.2；时间(min)：25～40、流动相A(％)0、流动相B(％)100、流速(ml/min)1.5；时间(min)：40～50、流动相A(％)100、流动相B(％)0、流速(ml/min)1.2；检测波长360nm，柱温40℃，维生素B12与未知峰之间的分离度应大于1.0；
对照品溶液的制备取维生素B12对照品约25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；供试品溶液的制备取本品5瓶，用适量水溶解后转移25ml量瓶中，用水稀释至刻度摇匀即得；测定法 取对照品溶液和供试品溶液各30μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
本发明注射用水溶性维生素进一步优选为每单位容器中含硝酸硫胺3.1mg、核黄素磷酸钠4.9mg、烟酰胺40mg、盐酸吡哆辛4.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg、维生素B125.0μg、甘氨酸300mg、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg、乙二胺四醋酸二钠0.5mg。
本发明注射用水溶性维生素克服了现有技术中的部分原料质量不可控、可能影响用药安全的技术缺陷，提高了注射用水溶性维生素的可控性和安全性，使药品质量更加稳定，延长了保存时间。
具体实施方式
实施例1泛酸钠的制备
将泛酸钙98.12g，用适量的去离子水，全部溶解后，滴加碳酸钠21.51g的去离子水溶液，滴加完毕，室温反应、抽滤，去离子水洗涤沉淀，滤液减压蒸干，适量无水乙醇溶解，蒸干，得粗品，无水乙醇重结晶，真空干燥，得到白色固体20.08克。经检测：其含量(标示量％)为100.1％，性状为白色粉末、干燥失重0.72％、比旋度为27.83°、碱度为9.45、溶液为澄清无色、氮的含量为5.80％、有关物质中单一有关物质的含量为0.098％，有关物质的总合为0.136％，钙盐的含量＜＜0.04％，氯化物、重金属的含量均符合要求。
实施例2、泛酸钠的制备
将泛酸钙97.53g，用适量的去离子水，全部溶解后，滴加磷酸三钠32.33g的去离子水溶液，滴加完毕，室温反应、抽滤，去离子水洗涤沉淀，滤液减压蒸干，加入适量无水乙醇溶解，蒸干，得粗品，无水乙醇重结晶，真空干燥，得到白色固体21.47克。经检测：其含量(标示量％)为99.2％，性状为白色粉末、干燥失重0.4％、比旋度为27.30°、碱度为9.0、溶液为澄清无色、氮的含量为5.70％、有关物质中单一有关物质的含量为0.1％，有关物质的总合为0.18％，钙盐的含量＜＜0.04％，氯化物、重金属的含量均符合要求。
实施例3、泛酸钠的制备
将泛酸钙97.62g，用适量的去离子水，全部溶解后，滴加草酸钠26.45g的去离子水溶液，滴加完毕，室温反应、抽滤，去离子水洗涤沉淀，滤液减压蒸干，加入适量无水乙醇溶解，蒸干，得粗品，无水乙醇重结晶，真空干燥，得到白色固体22.47克。经检测：其含量(标示量％)为99.2％，性状为白色粉末、干燥失重0.4％、比旋度为27.30°、碱度为9.0、溶液为澄清无色、氮的含量为5.70％、有关物质中单一有关物质的含量为0.1％，有关物质的总合为0.15％，钙盐的含量＜＜0.04％，氯化物、重金属的含量均符合要求。
实施例4、注射用水溶性维生素的制备：
处方组成：硝酸硫胺3.1g、核黄素磷酸钠4.9g、烟酰胺40g、盐酸吡哆辛4.9g、泛酸钠16.5g、维生素C钠113g、生物素60mg、叶酸0.4g、维生素B12 5.0mg、甘氨酸 300g、对羟基苯甲酸甲酯0.5g、乙二胺四醋酸二钠0.5g、注射用水加至2000ml制成1000瓶、具体工艺如下：
取配制量70％的注射用水放入一适量的玻璃容器中，并加热至85℃，在通氮的条件下，依次将甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二钠、核黄素磷酸钠、烟酰胺、叶酸、硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠逐一投入至上述注射用水中，每投一原料后均需搅拌均匀，使其溶解，然后再投入下一原料。将上述溶液搅拌均匀后，再将维生素B12、生物素分别于烧杯中充分溶解，仔细观察至药液澄清后并入上述溶液中。取配制量20％的注射用水放入另一不锈钢容器内，将注射用水冷却至45℃以下，投入维生素C钠并搅拌均匀，使其溶解，然后并入上述溶液中，搅匀，再用注射用水稀释至配制量，搅匀，测定溶液的pH值合格后，将药液先经0.45μm的微孔滤膜粗滤，再经孔径为0.22μm的微孔滤膜精滤后，滤液分装于5ml西林瓶中(从药液配制至灌装结束，时间不得超过12小时)，每瓶分别灌装2ml，塞上丁基橡胶塞，半压塞，放入冻干机中，按设计的冻干曲线进行冷冻干燥，当干燥箱内的真空度与泵口真空度接近并制品温度与板温重合时，关闭冷冻系统和真空系统，全压塞，放气，取出样品，铝盖压口，包装、检验、入库，即得。
将实施例4制备所得产品按本发明质量标准规检测，各项指标均符合相关规定，具体如下：
| 检验项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| [性状][鉴别]液相色谱[检查]酸度细菌内毒素无菌干燥失重溶解度装量差异澄明度含量测定 | 淡黄色的疏松块状物或粉末维生素B1、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯峰均应与对照品主峰的保留时间一致pH值应为5.6～6.1每瓶中含细菌内毒素量不得超过25EU应符合规定重量不得过2.0％应在10分钟内完全溶解应符合规定应符合规定硝酸硫胺应为2.8～3.4mg烟酰胺应为36～44mg盐酸吡哆辛应为4.4～5.4mg泛酸钠应为14.8～18.1mg核黄素磷酸钠应为4.4～5.4mg维生素C钠应为102～124mg生物素应为54～66μg叶酸应为0.36～0.44mg维生素B12应为4.5～6.0μg对羟基苯甲酸甲酯应为0.4～0.6mg | 淡黄色的疏松块状物符合规定5.8符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定3.1mg40.6mg4.9mg16.6mg5.0mg113.8mg59.5μg0.41mg5.5μg0.5mg |
结论：本发明各项指标的检测结果符合规定。
Claims (10)
1、一种单位容器含硝酸硫胺2.8～3.4mg、烟酰胺36～44mg、盐酸吡哆辛4.4～5.4mg、泛酸钠14.8～18.1mg、核黄素磷酸钠4.4～5.4mg、维生素C钠102～124mg、生物素54～66μg、叶酸0.36～0.44mg、维生素B12 4.5～6.0μg和对羟基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg的注射用水溶性维生素，其特征在于泛酸钠应符合如下标准：泛酸钠干燥品中，含泛酸钠应为98.0％～101.0％，白色粉末、无臭、有引湿性；在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚、丙酮和氯仿中不溶，比旋度为+26.5°～+29.0°；在鉴别项下：其水溶液显钠盐的鉴别反应，红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致；在检查项下：pH值应为8.5～10.5，溶液应澄清无色，氯化物含量不得超过0.02％；有关物质检查项下按照高效液相色谱法，其理论板数按泛酸钠峰计算应不低于2000，钙盐不得超过0.05％，含氮量应为5.7～5.9％，重金属不得过百万分之二十，干燥失重不得过2.0％，采用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定进行含量测定时，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)应当相当于24.12mg的C9H16NNaO5；
叶酸应符合如下标准：叶酸含量限度为97.0％～102.0％，细菌内毒素检查，限度为357.1EU/mg，其他应符合中国药典2000年版二部叶酸项下的各项规定。
2、根据权利要求1所述的注射用水溶性维生素，其特征在于上述泛酸钠符合如下标准：按干燥品计算含泛酸钠应为98.0％～101.0％，其性状为白色粉末；无臭；有引湿性，本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚、丙酮和氯仿中不溶；
比旋度：取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中含50mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版 二部 附录VI E)，比旋度为+26.5°～+29.0°；
鉴别项下：本品的水溶液显钠盐的鉴别反应(中国药典2000年版二部 附录III)；本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致；
检查项下：碱度 取本品1.0g，加水10ml溶解后，依法测定(中国药典2000年版 二部 附录VI H)，pH值应为8.5～10.5；溶液的澄清度与颜色 取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版 二部 附录IX B)比较，不得更浓；如显色，与黄色2号标准比色液(中国药典2000年版 二部 附录IX A 第一法)比较，不得更深；氯化物 取本品0.25g，依法检查(中国药典2000年版 二部 附录VIII A)，与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02％)；有关物质项下 照高效液相色谱法(中国药典2000年版 二部 附录V D)测定；色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.2％磷酸溶液(10∶90)为流动相；检测波长为214nm，理论板数按泛酸钠峰计算应不低于2000，测定法 取本品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含5mg的溶液作为供试品溶液；取1ml置100ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度得对照溶液；取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰达满量程得20％～25％，再取供试品溶液10μL注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍；供试品溶液色谱图中如显杂质峰，单一杂质峰的面积不得大于对照溶液的主峰峰面积的1/2(0.5％)，杂质峰面积总和不得大于对照溶液的主峰峰面积(1％)；钙盐 取本品0.20g，置50ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度作为供试品溶液；另取标准钙溶液[称取碳酸钙2.500g，加盐酸(1→2)40ml溶解，加热除去二氧化碳，冷却后移入1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密吸取10ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，每1ml相当于100μg的钙，1ml同法制成的溶液作为对照溶液；照原子吸收分光光度法(中国药典2000年版 二部 附录IV D杂质检查法)，在422.7nm波长处依法检查，应符合规定(0.05％)；氮 取本品约0.5g，精密称定，照氮测定法(中国药典2000年版 二部 附录VII D第二法)测定，每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于1.401mg的氮(N)，含氮量应为5.7～5.9％；重金属 取本品1.0g，加醋酸盐缓冲溶液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，依法检查(中国药典2000年版 二部 附录VIII H第一法)，不得过百万分之二十；干燥失重 取本品，在105℃干燥3小时，减失重量不得过2.0％；含量测定：取本品约0.2g，精密称定，置锥形瓶中，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1-2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于24.12mg的C9H16NNaO5。
3、根据权利要求1所述的注射用水溶性维生素，其特征在于上述泛酸钠采用以下方法制备：将泛酸钙加入适量去离子水全部溶解，滴加有机钠盐或无机钠盐或氨基酸钠盐的去离子水溶液，室温下反应、抽滤，去离子水洗涤沉淀，滤液减压蒸干，无水乙醇溶解，蒸干，重复操作，得粗品、重结晶，干燥，即得。
4、根据权利要求3所述的注射用水溶性维生素，其特征在于其特征在于上述泛酸钠采用如下方法制备：将泛酸钙加入适量去离子水全部溶解，滴加有机钠盐或无机钠盐的去离子水溶液，室温下反应、抽滤，去离子水洗涤沉淀，滤液减压蒸干，无水乙醇溶解，蒸干，重复操作，得粗品、重结晶，干燥，即得。
5、根据权利要求4所述的注射用水溶性维生素，其特征在于其特征在于上述泛酸钠采用如下方法制备：将泛酸钙加入适量去离子水全部溶解，滴加无机钠盐的去离子水溶液，室温下反应、抽滤，去离子水洗涤沉淀，滤液减压蒸干，加入适量无水乙醇溶解，蒸干，重复操作，得粗品、重结晶，干燥，即得。
6、根权利要求3或4所述的注射用水溶性维生素，其特征在于上述有机钠盐为草酸钠。
7、根据权利要求3、4或5所述的注射用水溶性维生素，其特征在于上述无机钠盐为碳酸钠或磷酸钠。
8、根据权利要求1所述注射用水溶性维生素冻干粉针剂的制备工艺，其特征在于取配制量70％的注射用水放入一适量的玻璃容器中，并加热至85℃，在通氮的条件下，依次将处方量的甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、乙二胺四醋酸二钠、核黄素磷酸钠、烟酰胺、叶酸、硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠逐加到上述注射用水中并搅拌均匀，使其溶解；再将维生素B12、生物素分别溶解后加入上述溶液中；取适量注射用水冷却至45℃以下，加入维生素C钠搅拌使其溶解，加入上述溶液中，用注射用水稀释至配制量，测溶液pH值合格后，微孔滤膜过滤，分装半压塞，冷冻干燥，即得。
9、根据权利要求1所述的注射用水溶性维生素，其特征在于每瓶中含硝酸硫胺应为2.8～3.4mg、烟酰胺应为36～44mg、盐酸吡哆辛应为4.4～5.4mg、泛酸钠应为14.8～18.1mg、核黄素磷酸钠应为4.4～5.4mg、维生素C钠应为102～124mg、生物素应为54～66μg、叶酸应为0.36～0.44mg、维生素B12应为4.5～6.0μg、对羟基苯甲酸甲酯应为0.4～0.6mg；性状为淡黄色的疏松块状物或粉末；鉴别项下照含量测定项下的高效色谱法，维生素B1、核黄素磷酸钠、烟酰胺、盐酸吡哆辛、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸、维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯峰均应与对照品主峰的保留时间一致；检查项下 酸度取本品1瓶，加水10ml，依法测定(中国药典2000年版二部附录VI H)，pH值应为5.6～6.1；细菌内毒素 取本品1瓶，用10ml无热原水溶解后，以盐酸三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH7.2)*适当稀释，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI E)，每瓶中含细菌内毒素量小于25EU；无菌 取本品不少于2瓶，每瓶加灭菌注射用水10ml，用薄膜过滤法处理后，依法检查(中国药典2000年版二部附录XI H)，应符合规定；干燥失重 取本品在80℃真空干燥4小时，依法检查(中国药典，1995年版二部附录VIII L)减失重量不得过2.0％；溶解度 取本品1瓶，加入10ml注射用水，应在10分钟内完全溶解；其他 应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典，2000年版二部附录I B)；含量测定：烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定；色谱条件与系统适用性试验 用氨基键合多孔硅胶为填料，以(0.02mol/L)磷酸二氢钾溶液-乙腈(27∶73)，用磷酸溶液调节pH为5.3的溶液为流动相，流速为1.5ml/min，检测波长：烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠为214nm；核黄素磷酸钠用萤光检测λEX＝445nm、λEM＝520nm。各组分的分离度应符合要求；
对照品溶液的制备 (1)取烟酰胺对照品约150mg、硝酸硫胺对照品约12mg、盐酸吡哆辛对照品约18mg、泛酸钠对照品约62mg，分别精密称量置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度摇匀，精密量取2ml置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液(I)，此溶液置暗处充氮气于零下20℃可保存1个月；(2)取维生素C钠对照品约425mg、核黄素磷酸钠对照品约19mg，精密称定，置50ml量瓶中加水溶解并稀释至刻度摇匀，精密量取2ml置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀即为对照品溶液(II)，此溶液必须临用新鲜配制，并于零下20℃保存，用前放置至室温；等容混合对照品溶液(I)和对照品溶液(II)即为对照品溶液；供试品溶液的制备：取装量差异项下的内容物约2瓶重量，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取15ml置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度；测定法 取对照品溶液和供试品溶液各10μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得；叶酸、生物素和对羟基苯甲酸甲酯 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定；色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，磷酸二氢钾缓冲液(0.05mol/L，用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(93∶7)为流动相，流速为1.5ml/min，柱温30℃，检测波长为200nm，各组分分离度应符合要求；对照品溶液的制备 取叶酸对照品约32mg、生物素对照品约12mg及对羟基苯甲酸甲酯对照品约20mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，叶酸用(2mmol/L)氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，生物素和对羟基苯甲酸甲酯用乙醇-水(1∶3)混合液溶解并稀释至刻度；精密量取叶酸对照品溶液5ml、生物素对照品溶液2ml及对羟基苯甲酸甲酯对照品溶液10ml置100ml量瓶中，加水至刻度，即为对照品溶液；供试品溶液的制备 取装量差异项下的内容物约1瓶重量，精密称定，置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀即得；测定法：取对照品溶液和供试品溶液各20μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得；维生素B12 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；梯度洗脱 流动相A 精密称取磷酸氢二钾0.87g，磷酸二氢钾0.41g，用水溶解后加乙腈125ml，用水稀释至1000ml，pH值为7.5；流动相B 水-乙腈-磷酸(499∶499∶2)：其中时间(min)：0～25、流动相A(％)100、流动相B(％)0、流速(ml/min)1.2；时间(min)：25～40、流动相A(％)0、流动相B(％)100、流速(ml/min)1.5；时间(min)：40～50、流动相A(％)100、流动相B(％)0、流速(ml/min)1.2；检测波长360nm，柱温40℃，维生素B12与未知峰之间的分离度应大于1.0；
对照品溶液的制备 取维生素B12对照品约25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；供试品溶液的制备 取本品5瓶，用适量水溶解后转移25ml量瓶中，用水稀释至刻度摇匀即得；测定法 取对照品溶液和供试品溶液各30μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得。
10、根据权利要求9所述的注射用水溶性维生素，其特征于每瓶中含硝酸硫胺3.1mg、核黄素磷酸钠4.9mg、烟酰胺40mg、盐酸吡哆辛4.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg、维生素B125.0μg、甘氨酸300mg、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg、乙二胺四醋酸二钠0.5mg。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |