CN103565747B - 一种埃索美拉唑药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种埃索美拉唑药物组合物以及使用该组合物制备得到的粉针剂。所述埃索美拉唑组合物，由埃索美拉唑或其药学上可接受的盐或溶剂化物、pH调节剂、乙醇和叔丁醇组成。本发明以叔丁醇和乙醇作为溶媒，先使用氢氧化钠溶液调节溶剂的pH值，再将活性成分溶解，经低温冷冻干燥的方法制成稳定的制剂，辅料少，稳定性高。

Description

一种埃索美拉唑药物组合物及其制备方法

发明领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑药物组合物及其制备方法。

发明背景

埃索美拉唑是奥美拉唑的S光学异构体，是第一个发展为异构体的质子泵抑制剂。注射用埃索美啦唑钠于2005年3月31日被FDA批准用于治疗短期胃食管反流疾病的处方药。在临床前研究中发现，该药在治疗消化性溃疡、胃食管反流病等抑酸能力较其他注射用质子泵抑制剂更快、更有效。埃索美拉唑钠通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。

埃索美啦唑钠的化学名为：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠。

化学结构式为：

埃索美拉唑钠为白色或类白色结晶性粉末，具有引湿性。极易溶于水，在甲醇中溶解，在丙酮和乙酸乙酯中几乎不溶；在0.1mol/L氢氧化钠溶液中极易溶解。

目前的文献报道对于埃索美拉唑制剂的研究主要包含以下几个方面：

专利CN102357082A公开了一种含有埃索美啦唑钠的冻干粉针剂及其制备方法，其主要提供了一种有埃索美啦唑钠、支撑剂、金属离子螯合剂和适量的pH调节剂组成的冻干粉针剂以及这种针剂制备方法，处方中采用的辅料过多，对临床安全用药带来隐患；该公开专利提出制剂在制备过程中，还采用了氮气全程保护，无形中对大生产提出了很高的要求。

专利CN102327236A公开了一种埃索美拉唑钠脂质体注射剂,其特征在于主要由埃索美拉唑钠、蛋磷脂酰胆碱、胆固醇、鞘髓磷脂、抗氧剂和保护剂制成。

专利CN102218035A公开了一种埃索美拉唑钠脂质体组合药物，其特征是按药剂学允许的剂量，制成埃索美拉唑钠脂质体组合药物的冻干针剂，或口服制剂、或喷雾剂、或栓剂；所述的埃索美拉唑钠脂质体组合药物，其特征是，其用途为用于抗胃溃疡。

专利CN102512382A公开了一种埃索美拉唑钠组合物的制备方法，组合物由主药、甘露醇、氢氧化钠组成，其比例是42.5-85：20-40:7:15，加入了相当量的甘露醇。

专利CN102351846A公开了一种新的奥美拉唑钠晶型及其药物组合物，该组合物的主药必须为在限定转速和温度的情况下，特定声场与压力下得到的特定晶型的埃索美拉唑钠，主药溶于注射用水经调节pH、无菌过滤、冻干得到冻干制剂。

目前的制备技术使用注射用水溶解主药，大多需加入不同的辅料防止制备过程药物的降解，尚不能较好的保证活性成分在制备过程中的稳定性，随着制备时间的延长，主药降解明显。而较多的辅料容易增加临床用药隐患，其中金属离子螯合剂（如依地酸钙钠等），能够与二价、三价重金属离子络合，进入人体后容易与血液中钙离子结合，减少血钙浓度，可发生低钙性抽搐，病人可有头晕、恶心、关节疼、乏力等症状，大剂量可损害肾脏。针对现有技术的不足，本发明提供了一种稳定的埃索美拉唑钠药物制剂及其制备方法，本发明的埃索美拉唑钠组合物使用的埃索美拉唑钠的晶型为文献报道的常见的晶型，不需要使用苛刻的条件得到，药物组合物中可以不含金属离子螯合剂、抗氧剂、支撑剂等辅料。

发明内容

本发明涉及包含至少一种埃索美拉唑药物组合物的药物制剂，及其制备方法，药物制剂的冷冻干燥方法。

本发明提供了一种稳定的埃索美拉唑溶液组合物，水分含量少稳定性高，其中可以不加入金属离子螯合剂、抗氧剂、支撑剂等辅料，得到的溶液可以通过药学可接受的干燥方法制备得到药用粉针剂。

本发明还提供了一种埃索美拉唑冻干制剂的方法，得到的冻干制剂不含有金属离子螯合剂、抗氧剂、支撑剂等辅料，稳定性好，临床安全性高，副作用小。

本发明所述的埃索美拉唑组合物与现有技术相比，具有以下优点：

1、处方辅料少，更符合注射剂的辅料选择原则，并大大减少了临床使用不安全隐患和副作用；

2、制备工艺简单，且在制备过程中主药没有降解，便于在大生产中实施；

3、本发明得到的注射用冷冻干燥制品，酸碱环境恒定，冻干后未检出有机溶剂残留，制剂的稳定性提高。

本发明提供了一种埃索美拉唑组合物，由埃索美拉唑或其药学上可接受的盐或溶剂化物、pH调节剂与挥发性有机溶媒组成。所述挥发性有机溶媒为乙醇和叔丁醇混合溶剂。

上述所述的埃索美拉唑组合物，以埃索美拉唑或其药学上可接受的盐或溶剂化物为主药，用pH调节剂和挥发性有机溶媒组成的辅料溶液为溶解液形成的组合物。

上述所述的组合物，所述挥发性有机溶媒的组成为按体积比叔丁醇：乙醇=1:1～19。

上述所述的组合物，所述埃索美拉唑或其盐为埃索美拉唑、埃索美拉唑钠、埃索美拉唑钾、埃索美拉唑镁、埃索美拉唑镁三水合物、埃索美拉唑钠一水合物、埃索美拉唑钠二水合物、埃索美拉唑钠三水合物。

上述所述的组合物，所述组合物的pH为10.5～12.5。

上述所述的组合物，所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢钠或其任意组合。

上述所述的组合物，其组成包括：

埃索美拉唑、其药学上可接受的盐或溶剂化物      40.0g，

（以埃索美拉唑计）

pH调节剂                                      适量

挥发性有机溶媒                                加至2000ml。

上述所述的组合物，通过以下的制备方法得到：取配制处方配比量的90%叔丁醇，加入配制处方量的乙醇，搅拌均匀，用pH调节剂调节溶液的pH值10.5～12.5之间，再加入埃索美拉唑或其药学可接受的盐或溶剂化物，搅拌使溶解，加叔丁醇至全量，搅拌均匀即得。

本发明还公开了上述埃索美拉唑组合物在制备药用粉针剂中的应用，一种埃索美拉唑粉针剂，由上述所述的埃索美拉唑组合物经冷冻干燥法或喷雾干燥法制得。

本发明提供了一种埃索美拉唑冻干粉，由上述所述的组合物经冷冻干燥法制得。

上述所述的埃索美拉唑冻干粉，其特征在于，其中所述有机溶媒的质量含量为0～5%。

上述所述的埃索美拉唑冻干粉，其特征在于，其中不含所述有机溶媒。

上述所述的埃索美拉唑冻干粉，其特征在于，将埃索美拉唑组合物溶液分装于西林瓶中，半加塞，于冻干机中控制温度-40～-45℃预冻2～4小时，然后缓慢升温，低温真空干燥10～12小时，再继续升温至20℃，高温真空干燥6～8小时，压塞、轧盖即得。

本发明公开了一种埃索美拉唑冻干粉的制备方法，其特征在于通过以下步骤获得：取配制处方配比量的90%叔丁醇，加入配制处方量的乙醇，搅拌均匀，用pH调节剂调节溶液的pH值10.5～12.5之间，再加入埃索美拉唑或其药学可接受的盐或溶剂化物，搅拌使溶解，加叔丁醇至全量，搅拌均匀后过滤，测定中间体药液的pH值及含量，中间体检测合格后，进行过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，得到最终的冻干制剂，所述的pH调节剂，选自氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸二氢钠溶液、磷酸氢钠溶液

上述所述的埃索美拉唑冻干粉的制备方法，其制备方法为：取配制处方配比量的90%叔丁醇，加入配制处方量的乙醇，搅拌均匀，控制温度在30℃以下，用1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值11.0～12.0之间，再加入埃索美拉唑钠，搅拌使溶解，加叔丁醇至全量，搅拌均匀后过滤，测定中间体药液的pH值及含量，中间体检测合格后，进行过滤，分装于西林瓶中，半加塞，于冻干机中控制温度-40～-45℃预冻2～4小时，然后缓慢升温，低温真空干燥10～12小时，再继续升温至20℃，高温真空干燥6～8小时，压塞、轧盖即得。

上述药物溶液和其冻干粉针剂可以贮存在药学领域中常用的容器内，其可以包括：塑料容器或玻璃容器，例如标准的中性硼硅玻璃容器，例如，所有的容器可以是注射器或小瓶。

本发明中制剂检测结果均采用以下检测方法进行检测：

【有关物质】避光操作。取本品，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；硫酸氢四丁基铵溶液-磷酸盐缓冲液（pH7.4）-乙腈（5:69:26）为流动相；检测波长为280nm。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）。

【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以硫酸氢四丁基铵溶液-磷酸盐缓冲液（pH7.4）-乙腈（5:69:26）为流动相；检测波长为280nm，理论板数按埃索美拉唑峰计算不低于4500，埃索美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于3.0。

碱度取本品，加0.9%氯化钠溶液5ml，振摇使溶解，依法测定（中国药典2010年版二部附录ⅥH），pH值应为10.0～11.0。

本发明提供的埃索美拉唑组合物及其制备方法，不加入金属离子螯合剂、抗氧剂、支撑剂等辅料，稳定性好，大大减少了临床使用因大量辅料带来的隐患和副作用。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，未详细描述的各种过程与方法是本领域中公知的常规方法。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅用于进一步说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

以下实施例使用的叔丁醇、乙醇的规格均未市售分析纯或药用级试剂，含量≥99%。

实施例1：

1、处方：

2、制备过程：

量取400ml乙醇，加入1400ml注射用水中，搅拌均匀后，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值至11.5，再加入埃索美拉唑钠42.5g，搅拌使溶解，加注射用水200ml，完全搅拌均匀后，取100ml溶液放置于室温考察其稳定性。剩余药液进行无菌过滤，灌装，加塞，在成品水份含量在≤2%的范围结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例2：

1、处方：

埃索美拉唑                        40g

1mol/L氢氧化钠溶液                适量

50%乙醇的水溶液（ml/ml）  加至    2000ml

2、制备过程：

量取1000ml乙醇，加入800ml注射用水中，搅拌均匀后，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值至12，再加入埃索美拉唑40g，搅拌使溶解，加注射用水200ml，完全搅拌均匀后，取100ml溶液放置于室温考察其稳定性。剩余药液进行无菌过滤，灌装，半加塞，在成品水份含量在≤2%的范围结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例3：

1、处方：

2、制备过程：

量取400ml叔丁醇，加注射用水至1400ml，搅拌均匀后，加碳酸钠溶液调节药液pH值至11.5，再加入埃索美拉唑钠42.5g，搅拌使溶解，加注射用水200ml，完全搅拌均匀后，取100ml溶液放置于室温考察其稳定性。剩余药液进行无菌过滤，灌装，半加塞，在成品水份含量在≤2%的范围结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例4

1、处方：

2、制备过程：

量取1000ml叔丁醇（液体温控制在30℃以下），加入800ml注射用水中，搅拌均匀后，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值至11.5，再加入埃索美拉唑钠42.5g，搅拌使溶解，加注射用水200ml，完全搅拌均匀后，取100ml溶液放置于室温考察其稳定性。剩余药液进行无菌过滤，灌装，半加塞，在成品水份含量在≤2%的范围结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例5

1、处方：

2、制备过程：

量取1800ml叔丁醇，再加入100ml乙醇（液体温控制在30℃以下），搅拌均匀后，加1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH值至11.5，再加入埃索美拉唑钠42.5g，搅拌使溶解，加叔丁醇100ml，完全搅拌均匀后，取100ml溶液放置于室温考察其稳定性。剩余药液进行无菌过滤，无菌溶液分装于西林瓶中，半加塞，于冻干机中控制温度-40～-45℃预冻2～4小时，然后缓慢升温，低温真空干燥10～12小时，再继续升温至20℃，高温真空干燥6～8小时，在成品水份含量在≤2%的范围结束冻干，压塞、轧盖即得最终的冻干制剂。

实施例6

1、处方：

埃索美拉唑                            40g

1mol/L氢氧化钠溶液                    适量

乙醇/叔丁醇（1：1，ml/ml）    加至    2000ml

2、制备过程：

量取900ml叔丁醇，再加入1000ml乙醇（液体温控制在30℃以下），搅拌均匀后，加1mol/LNaOH溶液调节药液pH值至12.0，再加入埃索美拉唑40g，搅拌使溶解，加叔丁醇100ml，完全搅拌均匀后，取100ml溶液放置于室温考察其稳定性。剩余药液进行无菌过滤，无菌溶液分装于西林瓶中，半加塞，于冻干机中控制温度-40～-45℃预冻2～4小时，然后缓慢升温，低温真空干燥10～12小时，再继续升温至20℃，高温真空干燥6～8小时，在成品水份含量在≤2%的范围结束冻干，压塞、轧盖即得最终的冻干制剂。

实施例7

1、处方：

2、制备过程：

量取1800注射用水，依次加入甘露醇、依地酸钙钠（液体温控制在30℃以下），搅拌使全溶后，加1mol/LNaOH溶液调节药液的pH值至11.6，再加入埃索美拉唑钠42.5g，搅拌使溶解，加注射用水至全量，完全搅拌均匀后，取100ml溶液放置于室温考察其稳定性。剩余药液进行无菌过滤，灌装，半加塞，在成品水份含量在≤2%的范围结束冻干过程，得到最终的冻干制剂。

实施例8

1、处方：

2、制备过程：

量取900ml叔丁醇，再加入1000ml乙醇（液体温控制在30℃以下），搅拌均匀后，加1mol/LNaOH溶液调节药液pH值至11.0，再加入埃索美拉唑镁三水合物44.4g，搅拌使溶解，加叔丁醇至1000ml，完全搅拌均匀后，取100ml溶液放置于室温考察其稳定性。剩余药液进行无菌过滤，无菌溶液分装于西林瓶中，半加塞，于冻干机中控制温度-40～-45℃预冻2～4小时，然后缓慢升温，低温真空干燥10～12小时，再继续升温至20℃，高温真空干燥6～8小时，在成品水份含量在≤2%的范围结束冻干，压塞、轧盖即得最终的冻干制剂。

实施例9

按实施例1-7配制注射用埃索美拉唑溶液分别放置于室温考察稳定性，结果见下表1。

表1注射用埃索美拉唑配制溶液稳定性检查结果

根据实施例1-7所制备的注射用埃索美拉唑溶液检测数据可得，实施例5、6（按照本发明的方法）制得的溶液含水量低，避免了主药在水溶液中的降解，在室温长时间放置后，稳定性良好，处方工艺在生产配制中，可控性更强，而实施例1～4和7因为溶解过程中使用了大量的水，尽管实施例7加入了金属离子螯合剂和支撑剂，但仍不能完全避免中间体溶液的主药降解，随着放置时间的延长，溶液性状发生变化，有关物质增加明显。

实施例10

按实施例1-8分别制备注射用埃索美拉唑冻干粉针，并置30度避光加速条件下进行稳定性考察，再按月取出分别检查其pH值、不溶性微粒、可见异物、含量和有关物质，其结果见表2。

表2注射用埃索美拉唑冻干粉针检查结果

根据实施例1-8所制备的注射用埃索美拉唑钠冻干品测定数据可得，实施例1～4配制过程用了大量水，未加入其它防止主药降解的辅料，得到的冻干品有关物质大；实施例5、6、7、8所获得制剂品质均良好，且相比较无明显差异，加速试验中有关物质变化不明显，制剂稳定。

综合分析表1、表2的数据可得，用本发明技术制备的埃索美拉唑钠组合物（实施例5、6、8）质量优良，稳定性好，不含金属离子螯合剂、抗氧剂、支撑剂等辅料，可以预见的是，临床使用安全性好，安全隐患和副作用更小。

Claims (8)

1.一种埃索美拉唑组合物，由埃索美拉唑或其药学上可接受的盐或溶剂化物、pH调节剂与挥发性有机溶媒组成，所述挥发性有机溶媒为乙醇和叔丁醇混合溶剂，按体积比叔丁醇：乙醇＝1:1～19；所述埃索美拉唑或其药学上可接受的盐或溶剂化物为埃索美拉唑、埃索美拉唑钠、埃索美拉唑钾、埃索美拉唑镁、埃索美拉唑镁三水合物、埃索美拉唑钠一水合物、埃索美拉唑钠二水合物、埃索美拉唑钠三水合物。

2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑组合物，其特征是以埃索美拉唑或其药学上可接受的盐或溶剂化物为主药，用pH调节剂、乙醇和叔丁醇混合溶剂组成的辅料溶液为溶解液形成的组合物。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的pH为10.5～12.5。

4.根据权利要求1所述的组合物，其组成包括：

埃索美拉唑、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以埃索美拉唑计       40.0g，

pH调节剂                              适量

乙醇和叔丁醇混合溶剂                  加至2000ml。

5.根据权利要求1至4任一项所述的组合物，其特征在于，通过以下的制备方法得到：取配制处方配比量的90％叔丁醇，加入配制处方量的乙醇，搅拌均匀，用pH调节剂调节溶液的pH值10.5～12.5之间，再加入埃索美拉唑或其药学可接受的盐或溶剂化物，搅拌使溶解，加叔丁醇至全量，搅拌均匀即得。

6.权利要求1至4任一项所述的埃索美拉唑组合物在制备药用粉针剂中的应用。

7.一种权利要求1至4任一项所述的埃索美拉唑组合物制备得到的埃索美拉唑冻干粉，其特征在于通过以下步骤获得：取配制处方配比量的90％叔丁醇，加入配制处方量的乙醇，搅拌均匀，用pH调节剂调节溶液的pH值10.5～12.5之间，再加入埃索美拉唑或其药学可接受的盐或溶剂化物，搅拌使溶解，加叔丁醇至全量，搅拌均匀后过滤，测定中间体药液的pH值及含量，中间体检测合格后，进行过滤，灌装，半加塞，冷冻干燥，得到最终的冻干制剂，所述的pH调节剂，选自氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸二氢钠溶液、磷酸氢钠溶液。

8.一种权利要求7所述的埃索美拉唑冻干粉的制备方法，其制备方法为：取配制处方配比量的90％叔丁醇，加入配制处方量的乙醇，搅拌均匀，控制温度在30℃以下，用1mol/L氢氧化钠溶液调节溶液的pH值11.0～12.0之间，再加入埃索美拉唑钠，搅拌使溶解，加叔丁醇至全量，搅拌均匀后过滤，测定中间体药液的pH值及含量，中间体检测合格后，进行过滤，分装于西林瓶中，半加塞，于冻干机中控制温度-40～-45℃预冻2～4小时，然后缓慢升温，低温真空干燥10～12小时，再继续升温至20℃，高温真空干燥6～8小时，压塞、轧盖即得。