CN103816126B - 一种含有丁溴东莨菪碱的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有丁溴东莨菪碱的药物组合物及其制剂，该药物组合物包含以下的组分：20重量份的丁溴东莨菪碱；5-10重量份的甘氨酸钠；5-20重量份的药学上可接受的载体。本发明所述组合物制得的冻干粉针剂溶解性好、稳定性好、复溶性好；由该组合物制得的冻干粉针剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有丁溴东莨菪碱的药物组合物及其制剂的制备方法。
背景技术
东莨菪碱为从洋金花、颠茄以及莨菪等植物中提取的一种生物碱，临床上常用其氢溴酸盐和溴化丁基衍生物。丁溴东莨菪碱，英文名：Butylbromi de，化学名称是：(1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-环氧-8-丁基-3-(S)-环氧托烷基托哌的溴化物；分子式：C21H30BrNO4；结构式：
临床上已使用的制剂只有小容量注射剂，规格为每支20mg/1ml、20mg/2ml，溶剂为水溶液。胶囊剂：10mg/胶囊，丁溴东莨菪碱注射液和胶囊剂是中国药典收载品种。冻干粉针较之水针具有更为稳定、便于贮存、运输等优点；但冻干制剂也属于注射制剂，针对其稳定性要进行深入的研究，才能够确定辅料组成，如果选择辅料不当，会导致产品质量变差。
发明内容
为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现甘氨酸钠钠非常适合作为丁溴东莨菪碱的助溶剂，通过加入甘氨酸钠和右旋糖酐60，可以获得杂质小、复溶性好的注射用丁溴东莨菪碱注射制剂。
具体而言，本发明提供了：
1、一种含有丁溴东莨菪碱的药物组合物，药物组合物包含以下重量份的 组分：
（a）20重量份的丁溴东莨菪碱；
（b）5-10重量份的甘氨酸钠；
（c）5-20重量份的药学上可接受的载体。
所述的载体选自：右旋糖酐60。
所述的组合物的水溶液pH值为3.0～6.0。
药物组合制备成注射制剂。
注射制剂为粉针剂。
粉针剂的制备方法为：
(a)将5-10重量份的甘氨酸钠溶于100～500重量份水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入盐酸，调节pH为3.0～6.0；
(c)对步骤(b)的溶液中加入20重量份丁溴东莨菪碱，使丁溴东莨菪碱溶解形成溶液；
(d)将5～20重量份的药学上可接受的载体加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得丁溴东莨菪碱冻干粉剂。
本发明的制剂临床使用范围与注射剂相同。在临床上使用时，粉针剂先用少量生理盐水溶解（2～5ml）后，必须溶于生理盐水中，静脉输入。
本发明所述的甘氨酸钠又名：氨基乙酸钠；CAS:6000-44-8。
本发明与现有技术相比，具有制作工艺先进，产品稳定性好，有效活性成份不易分解，特别减少药品贮藏期降解产物提高产品的疗效、减少毒副作用，在常温下保存，有效期可达5年以上。该产品运输方便，产品外观美 观，有利于临床上大规模推广应用。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
丁溴东莨菪碱购自河南普瑞制药有限公司；甘氨酸钠购自湖北新成化工原料发展有限公司。
试验方法
酸度
取试验品，加水制成每1ml含丁溴东莨菪碱20mg的溶液，依中国药典2010版二部附录VI H测定pH值。
水分 取试验品，依中国药典2010版二部附录VIIIM第一法测定水分含量。
有关物质
取试验品，加流动相制成每1ml中约含丁溴东莨菪碱2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml中约含40μg的溶液，作为对照品溶液。另取氢溴酸东莨菪碱对照品适量，精密称定，加流动相溶解并制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。再精密量取上述三种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。按主成分自身对照品法以峰面积计算。
含量测定照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.001mol/L盐酸溶液-甲醇（10:25）配制的0.008mol/L十二烷基硫酸钠溶液为流动相；检测波长为210nm。理论塔板数按丁溴东莨菪碱计算不低于3000。
测定法
精密称取丁溴东莨菪碱对照品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中约含丁溴东莨菪碱0.4mg的溶液作为对照品溶液。精密称定供试品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中约含丁溴东莨菪碱0.4mg的溶液，作为供试品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
试验例1：处方筛选试验
分别取丁溴东莨菪碱20g（含量99.9%，总杂0.09%），按下述处方（见表1）制备注射用丁溴东莨菪碱：
表1丁溴东莨菪碱处方（单位：g）
制备方法：
(a)将处方量的甘氨酸钠（或羟丙基-β-环糊精）溶于100ml水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入盐酸，调节pH为3.5；
(c)对步骤(b)的溶液中加入处方量的丁溴东莨菪碱，使丁溴东莨菪碱溶解形成溶液；
(d)将10g的右旋糖酐60（或者处方5的右旋糖酐20）加入到步骤（c）的溶液中，搅拌溶解；（处方1没有此步骤）
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得丁溴东莨菪碱冻干粉剂。
将上述样品用注射用水250ml复溶后，置于4℃冰箱中，每天测定一次，连续测定14天，以测定值(Y)对时间(X)进行直线回归分析。结果如表2所示。
表2注射用丁溴东莨菪碱复溶后的稳定性
P>0.05说明丁溴东莨菪碱的浓度在所测定的时间内基本稳定。
结论：从表2可知，按照上述处方制备的产品复溶后连续测定14天后，处方4制得的注射用丁溴东莨菪碱复溶后的稳定性优于其它处方。说明本发明所示方法制备的注射用丁溴东莨菪碱复溶后性质稳定。
试验例2：处方比例筛选试验
处方1：丁溴东莨菪碱20g、甘氨酸钠3g
处方2：丁溴东莨菪碱20g、甘氨酸钠5g
处方3：丁溴东莨菪碱20g、甘氨酸钠8g
处方4：丁溴东莨菪碱20g、甘氨酸钠10g
处方5：丁溴东莨菪碱20g、甘氨酸钠15g
丁溴东莨菪碱（含量为101.1%，总杂0.07%）。
制备方法：在洁净的条件下，将处方量甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水100ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为3.0，加入20g丁溴东莨菪碱搅拌约30min使之全溶，投入5g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。
表3样品影响因素试验考察结果
试验小结：上述试验表明，不是任何比例的甘氨酸钠都可以作为丁溴东莨菪碱的辅料，当甘氨酸钠与丁溴东莨菪碱的重量比不在本发明范围内时，制剂中的有关物质及酸度不合格，因此，我们确定使用的药物组合物为：甘氨酸钠与丁溴东莨菪碱的重量比为（5-10）:20；当甘氨酸钠与丁溴东莨菪碱的重量比为8:20时，有关物质含量最低。试验例3：加速试验
取实施例5、6、8方法制得的产品进行加速试验，结果见表4。
表4注射用丁溴东莨菪碱加速试验数据
包装：市售包装，考察条件：温度40℃，湿度75%
结论：由上表可知道，按本发明方法制备的产品，在加速试验中的稳定性良好。
制备实施例
实施例1
在洁净的条件下，将5g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水100ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为3.0，加入20g丁溴东莨菪碱搅拌约30min使之全溶，投入5g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。
实施例2
在洁净的条件下，将10g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为3.5，加入20g丁溴东莨菪碱搅拌约30min使之全溶，投入15g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。
实施例3
在洁净的条件下，将8g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水300ml 中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为5，加入20g丁溴东莨菪碱搅拌约30min使之全溶，投入20g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。
实施例4
在洁净的条件下，将7g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水500ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为4.5，加入20g丁溴东莨菪碱搅拌约30min使之全溶，投入18g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。
实施例5
在洁净的条件下，将6g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水400ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为5.1，加入20g丁溴东莨菪碱搅拌约30min使之全溶，投入20g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。
实施例6
在洁净的条件下，将10g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为5.5，加入20g丁溴东莨菪碱搅拌约30min使之全溶，投入9g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。
实施例7
在洁净的条件下，将9g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水450ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为6.0，加入20g丁溴东莨菪碱搅拌约30min使之全溶，投入20g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。
实施例8
在洁净的条件下，将8g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水350ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为5.3，加入20g丁溴东莨菪碱搅拌约30min使之全溶，投入10g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。
实施例9
在洁净的条件下，将9g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水350ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为4.4，加入20g丁溴东莨菪碱搅拌约30min使之全溶，投入16g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。
实施例10
在洁净的条件下，将6.5g甘氨酸钠投入配液器具中，加入注射用水250ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入盐酸，调节pH为5.5，加入20g丁溴东莨菪碱搅拌约30min使之全溶，投入20g右旋糖酐60溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至足量，经0.22μm微孔滤膜过滤，分装2.5ml于安培瓶中，冷冻干燥72小时制成无菌冻干粉针剂。
上述实施例中丁溴东莨菪碱（含量为101.0%，总杂0.05%）。
Claims (1)
1.一种含有丁溴东莨菪碱的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成粉针剂，粉针剂的组成为：
(a)20重量份的丁溴东莨菪碱；
(b)5-10重量份的甘氨酸钠；
(c)5-20重量份的药学上可接受的载体；
所述的载体选自：右旋糖酐60；
其中粉针剂的制备方法为：
(a)将5-10重量份的甘氨酸钠溶于100～500重量份水；
(b)向步骤(a)的溶液中加入盐酸，调节pH为3.0～6.0；
(c)对步骤(b)的溶液中加入20重量份丁溴东莨菪碱，使丁溴东莨菪碱溶解形成溶液；
(d)将5～20重量份的药学上可接受的载体加入到步骤(c)的溶液中，搅拌溶解；
(e)进行去除热源和灭菌；
(f)对步骤(e)的溶液进行冷冻干燥，获得丁溴东莨菪碱冻干粉剂。
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