CN103040758B - 一种含有头孢硫脒化合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有头孢硫脒化合物的药物组合物，其主要成分包括头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠。本发明还提供了其制备方法包括称取头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠，分别经干燥气流粉碎后，过筛筛选粒径为48～64μm的粉末，将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内，同时搅拌，充分混匀，分装，并充入无菌氮气，压塞、轧盖。本发明药物组合物具有良好的稳定性，易于药物的保存，同时其具有良好的溶解性，方便使用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有头孢硫脒化合物的药物组合物，本发明还涉及其制备方法。
背景技术
头孢硫脒(Cefathiamidine，C-18)是我国目前唯一自主研发上市的头孢类药物品种，抗菌谱与头孢噻吩相似，对金葡菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性。用于敏感菌所引起呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染及心内膜炎、败血症。
头孢硫脒的化学名为：(6R，7R)-3[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N′-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。分子结构式如下：
头孢硫脒对温度和水分比较敏感，时间保存后会出现降解杂质，导致产品质量差，甚至失去药用价值。
目前，头孢硫脒的制剂形式主要为粉针剂，包括冻干粉以及无菌原粉制备的粉针剂。其中头孢硫脒冻干粉针剂冻干过程复杂，水分含量不易控制，从而导致稳定性差。采用无菌原粉来制备粉针剂，也同样存在稳定性差，难以长期保存的问题。当添加辅料以改善其稳定性时，又存在难以将辅料混合均匀，导致产品一致性差的问题。
发明内容
针对上述不足，本发明提供一种含有头孢硫脒化合物的药物组合物，用以解决目前头孢硫脒稳定性差，难以长期保存的问题。
为实现上述目的，本发明提供一种含有头孢硫脒化合物的药物组合物，其包括头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠。
优选地，所述头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠的重量比为100～1000∶50～100∶1～5。
更优选，所述头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠的重量比为500∶80∶3。
本发明药物组合物中的头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠的粒径均为48～64μm。
本发明进一步提供制备上述药物组合物的方法，其包括如下步骤：
称取头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠，分别经干燥气流粉碎后，过筛筛选粒径为48～64μm的粉末，将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内，同时搅拌，充分混匀，分装，并充入无菌氮气，压塞、轧盖。
上述制备过程中，在混匀时利用干燥气流将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内。
上述制备过程中，所述干燥气流的温度优选为10～15℃。
本发明通过大量筛选工作，将头孢硫脒与甘露醇以及碳酸钠配伍，结果发现能显著提高药物的稳定性，易于药物的保存，同时其具有良好的溶解性，方便使用。研究发现，单独使用甘露醇或碳酸钠并不能有效提高药物的稳定性，而当将这两者同时与头孢硫脒配伍时，其稳定性得到了显著的提高。
另外，本发明采用粒径为48～64μm的粉末，更易于配置均匀的混合物。当粒径过小时，会导致粉末流动性差，容易粘附，不易混匀。粒径过大时，流动性增大，但是由于各原料比重不同，并且含量差别较大，同样也不易混匀。本发明经过多次实验，采用粒径为48～64μm的粉末，进行混合更易于提高混合的均匀度。采用该粒径的粉末也能够有效实现快速溶解。
本发明在制备过程中通过干燥气流进行破碎，可以带走水分和原料中残留的有机溶剂，提高了稳定性和用药安全。将气流的温度控制在10～15℃使得在不破坏药物稳定性的情况下，更有利于实现该效果。此外，利用干燥气流将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内，并同时进行搅拌，能有效提高均匀度，随机抽取分装后的注射剂5瓶进行检测，结果表明各组分含量几乎完全相同。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。
实施例1
配方：头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠重量比为500∶80∶3
制备方法：
称取头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠，分别经干燥气流粉碎后，过筛筛选粒径为48～64μm的粉末，利用干燥气流将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内，同时搅拌，充分混匀，分装，并充入无菌氮气，压塞、轧盖，目检包装。干燥气流的温度控制在10～15℃。
实施例2
配方：头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠的重量比为100∶50∶5
称取头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠，分别经干燥气流粉碎后，过筛筛选粒径为48～64μm的粉末，利用干燥气流将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内，同时搅拌，充分混匀，分装，并充入无菌氮气，压塞、轧盖，目检包装。
实施例3
配方：头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠的重量比为300∶100∶1
称取头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠，分别经干燥气流粉碎后，过筛筛选粒径为48～64μm的粉末，将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内，同时搅拌，充分混匀，分装，并充入无菌氮气，压塞、轧盖，目检包装。
实施例4
配方：头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠的重量比为800∶80∶2
称取头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠，分别经干燥气流粉碎后，过筛筛选粒径为48～64μm的粉末，利用干燥气流将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内，同时搅拌，充分混匀，分装，并充入无菌氮气，压塞、轧盖，目检包装。干燥气流的温度控制在10～15℃。
实施例5
配方：头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠的重量比为1000∶100∶4
称取头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠，分别经干燥气流粉碎后，过筛筛选粒径为48～64μm的粉末，利用干燥气流将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内，同时搅拌，充分混匀，分装，并充入无菌氮气，压塞、轧盖，目检包装。干燥气流的温度控制在10～15℃。
实施例6不同粉碎方法的影响
实验对象：
实验组1～3，分别采用实施例1、4、5的方法制得的头孢硫脒注射剂；
实验组4，采用实施例1的方法制得，但采用常规气流粉碎法粉碎；
对照组1～3，分别采用实施例1、4、5的方法制得，但采用研磨粉碎法粉碎。检测方法：
水分取本品，按照中国药典2005水分测定法(附录VIII M第一法A)测定。
残留溶剂按照中国药典2005残留溶剂测定法(附录VIII P)测定
色谱条件与系统适用性试验以(6％)氰丙基苯基-(94％)二甲基聚硅氧烷(或极性相近的固定液)的毛细管柱为色谱柱，往温为30℃；检测器为氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度为250℃；进样口温度为140℃；进样体积为1.0μl。取对照品溶液进样测试，各主峰之间的分离度均应符合规定。
测定法取供试品约0.1g，精密称定，精密加入水2ml，振摇使溶解，作为供试品溶液。分别精密称取二氯甲烷、丙酮与乙醇各适量，加水稀释制成每1ml中分别含二氯甲烷0.03mg、丙酮0.25mg和乙醇0.25mg的溶液，作为对照品溶液。分别取供试品溶液与对照品溶液进样分析，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含二氯甲烷不得过0.06％，含乙醇和丙酮均不得过0.5％。
检测结果
按上述检测方法，对实验对象分别进行检测，结果如表1所示
表1各样品水分及有机溶剂残留检测结果
| 样品 | 水分含量 | 有机溶剂 |
| 实验组1 | 0.32％ | 未检出 |
| 实验组2 | 0.21％ | 未检出 |
| 实验组3 | 0.26％ | 未检出 |
| 实验组4 | 0.98％ | 0.05％ |
| 对照组1 | 1.36％ | 0.41％ |
| 对照组2 | 1.45％ | 0.38％ |
| 对照组3 | 1.32％ | 0.39％ |
注：表中有机溶剂为二氯甲烷、含乙醇、丙酮的总量。
由以上可以看出，采用干燥气流粉碎，对降低水分含量和有机溶剂残留是非常有益的，其可以提高制剂的稳定性和安全性。
实施例7稳定性试验
一、实验对象：
实验组1～5，分别采用实施例1～5的方法制得的头孢硫脒注射剂；
对照组1，采用实施例1的方法制得，但配方中不含碳酸钠；
对照组2，采用实施例1的方法制得，但配方中不含甘露醇。
二、检测方法：
1、溶液的澄清度与颜色取本品5份，分别加水制成每1ml中含0.1g的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2005第二部附录IX B)比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色6号标准比色液(中国药典2005第二部附录IX A第一法)比较，均不得更深。
2、有关物质取本品适量，加流动相制成每1ml中含0.5mg的溶液作为供试品溶液，精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml中含5μg的溶液作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取上述供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至壬成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍(2.5％)。(供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05信的峰可忽略不计)
无菌取本品，加无菌水适量溶解后，全部转移至不少于500ml的0.9％无菌氯化钠溶液中，用薄膜过滤法处理后，依法检查(附录IX H)，应符合规定。
3、含量测定按照高效液相色谱法(中国药典2005版第二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取无水磷酸氢二钠2.76g，枸橼酸1。29g，加水溶解并稀释成1000ml)-乙睛(80∶20)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按头孢硫脉峰计算不低于3000。
测定法取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含头孢硫脒0.1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢硫脒对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C19H28N4O6S的含量。
三、试验方法及结果
取试验样品，置于40℃、RH75％的恒温恒湿箱中考察，分别于第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的月末取样考察上述指标，结果如下：
表2第0个月样品各项指标检测结果
| 编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实验组1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.51 | 99.9 |
| 2 | 实验组2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.67 | 99.8 |
| 3 | 实验组3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.67 | 99.7 |
| 4 | 实验组4 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.53 | 99.9 |
| 5 | 实验组5 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.55 | 99.9 |
| 6 | 对照组1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.58 | 99.9 |
| 7 | 对照组2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.57 | 99.9 |
表3第1个月样品各项指标检测结果
| 编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实验组1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.61 | 99.8 |
| 2 | 实验组2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.71 | 99.7 |
| 3 | 实验组3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.69 | 99.6 |
| 4 | 实验组4 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.58 | 99.8 |
| 5 | 实验组5 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.60 | 99.9 |
| 6 | 对照组1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.79 | 99.4 |
| 7 | 对照组2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.81 | 99.5 |
表4第2个月样品各项指标检测结果
| 编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实验组1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.67 | 99.7 |
| 2 | 实验组2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.75 | 99.5 |
| 3 | 实验组3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.76 | 99.4 |
| 4 | 实验组4 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.63 | 99.6 |
| 5 | 实验组5 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.65 | 99.7 |
| 6 | 对照组1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.95 | 98.7 |
| 7 | 对照组2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.97 | 98.5 |
表5第3个月样品各项指标检测结果
| 编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 实验组1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.71 | 99.5 |
| 2 | 实验组2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.82 | 99.3 |
| 3 | 实验组3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.81 | 99.1 |
| 4 | 实验组4 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.75 | 99.4 |
| 5 | 实验组5 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 0.73 | 99.6 |
| 6 | 对照组1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.25 | 98.3 |
| 7 | 对照组2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.31 | 98.1 |
表6第6个月样品各项指标检测结果
将实施例1～5的样品留存至2年，其检测结果仍然符合规定。从表2～6可以看出：本发明提供的粉针剂符合各项国家标准的规定，长时间放置后稳定性高，含量、有关物质、澄明度等各项指标变化均不明显。
虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种含有头孢硫脒化合物的药物组合物，其包括头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠，所述头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠的重量比为100～1000∶50～100∶1～5，所述头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠的粒径为48～64μm，其制备方法为称取头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠，分别经干燥气流粉碎后，过筛筛选粒径为48～64μm的粉末，将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内，同时搅拌，充分混匀，分装，并充入无菌氮气，压塞、轧盖。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠的重量比为500∶80∶3。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，其为注射剂。
4.制备权利要求1～3任一项所述药物组合物的方法，其包括如下步骤：
称取头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠，分别经干燥气流粉碎后，过筛筛选粒径为48～64μm的粉末，将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内，同时搅拌，充分混匀，分装，并充入无菌氮气，压塞、轧盖。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，利用干燥气流将头孢硫脒、甘露醇和碳酸钠按比例分别同时匀速送入混匀机内。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述干燥气流的温度为10～15℃。
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| 龙晓英 主编.4.2 无菌分装产品.《流程药剂学》.中国医药科技出版社,2003,第183-184页. * |
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