CN112957332A - 注射用磷酸特地唑胺及其质量标准 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及的药物制剂技术领域，尤其涉及一种注射用磷酸特地唑胺及其质量标准。注射用磷酸特地唑铵，其为冻干粉针剂，由包括如下重量份数的原料制备而成：磷酸特地唑胺150‑250份；甘露醇85‑125份；羧甲基纤维素钠0‑60份；2mol/L氢氧化钠350‑500份；注射用水1600‑2400份；所述注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂中注射用水的含量为2‑2.8%。该冻干粉针剂稳定性高，不易受环境变化影响。注射用磷酸特地唑铵质量标准，包括水分含量测定、速溶性测定、澄清度与颜色测定、有关物质测定、异构体测定以及含量测定。符合本发明质量标准的注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂同样具有稳定性高、不易受环境变化影响的优点。

Description

注射用磷酸特地唑胺及其质量标准
技术领域
本发明涉及药物制剂的技术领域，尤其涉及一种注射用磷酸特地唑胺及其质量标准。
背景技术
磷酸特地唑胺是新一代噁唑烷酮类药物，在体外实验中表现出广谱抗革兰阳性菌的活性，可应用于金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林[MRSA]和甲氧西林敏感[MSSA]菌株)、酿脓链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌群(包括咽峡炎链球菌、中间型链球菌和星群链球菌)以及粪肠球菌引起的感染。相较于其他噁唑烷酮类抗生素如利奈唑胺，磷酸特地唑胺在保证药效的同时，具有不良反应和耐药性发生率低的优点，因此，也受到了人们的日益关注。
磷酸特地唑胺中的有效成分为磷酸特地唑胺，而由于磷酸特地唑胺难溶于水，因此，在注射用磷酸特地唑铵针剂的制备中，需将磷酸特地唑铵与氢氧化钠反应生成磷酸特地唑胺二钠盐。磷酸特地唑胺二钠盐溶解性好，适合于注射用针剂的制备。
磷酸特地唑胺二钠盐静脉注射入人体后，通过内源性磷酸酶转化为具有抗菌活性的特地唑胺，特地唑胺通过与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白合成，进而发挥抑菌的作用。
现今，符合目前质量标准的注射用磷酸特地唑胺虽然能够保证药效，并达到使用要求，但由于磷酸特地唑胺二钠盐易吸潮，且流动性差，成品注射用磷酸特地唑胺仍存在稳定性差、易受环境变化影响的问题，尤其是在存储和运输过程中。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的之一在于提供一种注射用磷酸特地唑胺，其具有稳定性好、不易受环境变化影响的优点。
为实现上述目的，本发明提供了一种注射用磷酸特地唑胺，所述注射用磷酸特地唑铵为冻干粉针剂，其由包括如下重量份数的原料制备而成：磷酸特地唑胺150-250份；甘露醇85-125份；羧甲基纤维素钠0-60份；2mol/L氢氧化钠350-500份；注射用水1600-2400份；所述注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂中注射用水的含量为2-2.8％。
进一步的，所述注射用磷酸特地唑铵由包括如下重量份数的原料制备而成：磷酸特地唑胺200份；甘露醇105份；羧甲基纤维素钠40份；2mol/L氢氧化钠430份；注射用水2000份；所述注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂中注射用水的含量为2-2.8％。
进一步的，所述注射用磷酸特地唑铵由以下方法制备得到：S1：配制2mol/L氢氧化钠溶液；S2：量取50％的注射用水，注射用水的温度为20℃，向其中加入羧甲基纤维素钠0-60份、磷酸特地唑胺150-250份，搅拌混合，边搅拌边滴加2mol/L氢氧化钠溶液，直至磷酸特地唑胺完全溶解且溶液pH值至7-8，然后，加入甘露醇85-125份和剩余注射用水，搅拌，制得中间溶液；S3：加入药用炭，药用炭与中间溶液的重量比为0.1％，搅拌15min；S4：经两道0.45um滤芯脱炭后，再经0.22um滤芯过滤，灌装、冻干。
本发明注射用磷酸特地唑铵的有益效果为：本发明注射用磷酸特地唑铵冻干粉针剂，水分含量为2-2.8％，形态饱满，吸潮性低，稳定性高，不易受环境变化影响而在存储以及使用中产生质量问题。
本发明的另一目的在于提供一种注射用磷酸特地唑胺的质量标准，符合该质量标准制备的注射用磷酸特地唑铵稳定性好，不易变质，耐存放。
注射用磷酸特地唑胺的质量标准，适用于权利要求1-3中任一所述的注射用磷酸特地唑胺，所述质量标准包括水分含量测定、速溶性测定、澄清度与颜色测定、有关物质测定、异构体测定以及含量测定。
进一步的，所述水分含量测定依据水分测定法，所述注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂中的水分含量为2-2.8％。
进一步的，所述注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂的速溶性不低于95％。
进一步的，所述有关物质测定中各杂质的量均小于或等于总量的0.15％。
进一步的，所述有关物质测定中杂质总量小于或等于总量的0.6％。
进一步的，所述异构体测定中异构体的含量小于或等于总量的0.3％。
本发明注射用磷酸特地唑胺质量标准通过水分含量测定、速溶性测定、澄清度与颜色测定、有关物质测定、异构体测定以及含量测定，对成品磷酸特地唑铵冻干粉针剂中的主料磷酸特地唑铵、辅料甘露醇和羧甲基纤维素钠以及注射用水的含量及性质进行了限定；符合本发明质量标准的注射用磷酸特地唑铵冻干粉针剂稳定性高，不易受环境变化影响。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
本发明选用物料代码为Y-076的磷酸特地唑胺；医药级的羧甲基纤维素钠；物料代码为F-001的甘露醇；物料代码为F-007的活性炭；2mol/L氢氧化钠溶液为现场配置；注射用水符合医药用品相关规定。
实施例1
注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，其制备过程如下：
S1：配制2mol/L氢氧化钠溶液；
S2：量取800ml的注射用水，注射用水的温度为20℃，向其中加入磷酸特地唑胺150g、搅拌混合，边搅拌边滴加2mol/L氢氧化钠溶液(约滴加350ml)，直至磷酸特地唑胺完全溶解且溶液pH值处于7-8之间；然后，向其中加入甘露醇85g和剩余的800ml注射用水(每份固体物料与每份液体物料的份数单位比为g/ml，下同)，搅拌，制得中间溶液；
S3：向上述中间溶液中加入药用炭，药用炭与中间溶液的重量比为0.1％，搅拌15min；
S4：将S3中的溶液经两道0.45um滤芯脱炭后，再经0.22um滤芯过滤，灌装、冻干，制得注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂。
上述S4中冻干操作的步骤，按照以下操作进行：
预冻：将隔板温度降至-35℃，保温4小时；
第一阶段干燥：预冻结束后，将隔板温度以7℃/小时的速率升温至-15℃，保持8小时(注意：制品水迹线消失后保持2小时)；再将隔板温度以7℃/小时的速率升温至0℃，保温0.5小时；
第二阶段干燥：将隔板温度以10℃/小时的速率升温至40℃，保持24小时，回压，压塞。
制备完成后，取制得的注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，按照水分测定法(通则0832第一法1)测定水分含量，水分含量值为2.25％，介于2-2.8％之间，备用。
实施例2
实施例2与实施例1的制备过程相同，区别在于各组分含量不同。
注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，其制备过程如下：
S1：配制2mol/L氢氧化钠溶液；
S2：量取1000ml的注射用水，注射用水的温度为20℃，向其中加入磷酸特地唑胺200g、搅拌混合，边搅拌边滴加2mol/L氢氧化钠溶液(约滴加430ml)，直至磷酸特地唑胺完全溶解且溶液pH值处于7-8之间；然后，向其中加入甘露醇105g和剩余的1000ml注射用水，搅拌，制得中间溶液；
S3：向上述中间溶液中加入药用炭，药用炭与中间溶液的重量比为0.1％，搅拌15min；
S4：将S3中的溶液经两道0.45um滤芯脱炭后，再经0.22um滤芯过滤，灌装、冻干，制得注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂。
上述S4中冻干操作的步骤，按照下述步骤进行：
预冻：将隔板温度降至-35℃，保温4小时；
第一阶段干燥：预冻结束后，将隔板温度以7℃/小时的速率升温至-15℃，保持10小时(注意：制品水迹线消失后保持2小时)；再将隔板温度以7℃/小时的速率升温至0℃，保温1小时；
第二阶段干燥：将隔板温度以10℃/小时的速率升温至40℃，保持25小时，回压，压塞。
制备完成后，取成品注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，按照水分测定法(通则0832第一法1)测定水分含量，水分含量值为2.31％，介于2-2.8％之间，备用。
实施例3
实施例3与实施例1的制备过程相同，区别在于各组分含量不同。
注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，其制备过程如下：
S1：配制2mol/L氢氧化钠溶液；
S2：量取1200ml的注射用水，注射用水的温度为20℃，向其中加入磷酸特地唑胺240g，搅拌混合，边搅拌边滴加2mol/L氢氧化钠溶液(约为500ml)，直至磷酸特地唑胺完全溶解且溶液pH值处于7-8之间；然后，向其中加入甘露醇125g和剩余的1200ml注射用水，搅拌，制得中间溶液；
S3：向上述中间溶液中加入药用炭，药用炭与中间溶液的重量比为0.1％，搅拌15min；
S4：将S3中的溶液经两道0.45um滤芯脱炭后，再经0.22um滤芯过滤，灌装、冻干，制得注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂。
上述S4中冻干操作的步骤，按照下述步骤进行：
预冻：将隔板温度降至-35℃，保温4小时；
第一阶段干燥：预冻结束后，将隔板温度以7℃/小时的速率升温至-15℃，保持12小时(注意：制品水迹线消失后保持2小时)；再将隔板温度以7℃/小时的速率升温至0℃，保温2小时；
第二阶段干燥：将隔板温度以10℃/小时的速率升温至40℃，保持25小时，回压，压塞。
制备完成后，取制备的注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，按照水分测定法(通则0832第一法1)测定水分含量，水分含量值为2.37％，介于2-2.8％之间，备用。
实施例4
实施例4与实施例2的制备过程相同，区别在于添加有羧甲基纤维素钠40g，具体制备过程如下：
S1：配制2mol/L氢氧化钠溶液；
S2：量取1000ml的注射用水，注射用水的温度为20℃，向其中加入磷酸特地唑胺200g、羧甲基纤维素钠40g，搅拌混合，边搅拌边滴加2mol/L氢氧化钠溶液，直至磷酸特地唑胺完全溶解且溶液pH值处于7-8之间；然后，向其中加入甘露醇105g和剩余的1000ml注射用水，搅拌，制得中间溶液；
S3：向上述中间溶液中加入药用炭，药用炭与中间溶液的重量比为0.1％，搅拌15min；
S4：将S3中的溶液经两道0.45um滤芯脱炭后，再经0.22um滤芯过滤，灌装、冻干，制得注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂。
上述S4中冻干操作的步骤，按照下述步骤进行：
预冻：将隔板温度降至-35℃，保温4小时；
第一阶段干燥：预冻结束后，将隔板温度以7℃/小时的速率升温至-15℃，保持10小时(注意：制品水迹线消失后保持2小时)；再将隔板温度以7℃/小时的速率升温至0℃，保温1小时；
第二阶段干燥：将隔板温度以10℃/小时的速率升温至40℃，保持25小时，回压，压塞。
制备完成后，取成品注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，按照水分测定法(通则0832第一法1)测定水分含量，水分含量值为2.65％，介于2-2.8％之间，备用。
实施例5
实施例5与实施例2的制备过程相同，区别在于添加有羧甲基纤维素钠60g，具体制备过程如下：
S1：配制2mol/L氢氧化钠溶液；
S2：量取1000ml的注射用水，注射用水的温度为20℃，向其中加入磷酸特地唑胺200g、羧甲基纤维素钠60g，搅拌混合，边搅拌边滴加2mol/L氢氧化钠溶液，直至磷酸特地唑胺完全溶解且溶液pH值处于7-8之间；然后，向其中加入甘露醇105g和剩余的1000ml注射用水，搅拌，制得中间溶液；
S3：向上述中间溶液中加入药用炭，药用炭与中间溶液的重量比为0.1％，搅拌15min；
S4：将S3中的溶液经两道0.45um滤芯脱炭后，再经0.22um滤芯过滤，灌装、冻干，制得注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂。
上述S4中冻干操作的步骤，按照下述步骤进行：
预冻：将隔板温度降至-35℃，保温4小时；
第一阶段干燥：预冻结束后，将隔板温度以7℃/小时的速率升温至-15℃，保持10小时(注意：制品水迹线消失后保持2小时)；再将隔板温度以7℃/小时的速率升温至0℃，保温1小时；
第二阶段干燥：将隔板温度以10℃/小时的速率升温至40℃，保持25小时，回压，压塞。
制备完成后，取成品注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，按照水分测定法(通则0832第一法1)测定水分含量，水分含量值为2.70％，介于2-2.8％之间，备用。
对比例1
对比例1与实施例2的各组分含量相同，区别在于制备工艺不同，制得的成品注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂中注射用水的含量小于2％，具体制备过程如下：
S1：配制2mol/L氢氧化钠溶液；
S2：量取1000ml的注射用水，注射用水的温度为20℃，向其中加入磷酸特地唑胺200份，搅拌混合，边搅拌边滴加2mol/L氢氧化钠溶液，直至磷酸特地唑胺完全溶解且溶液pH值处于7-8之间；然后，向其中加入甘露醇105份和剩余的1000ml注射用水，搅拌，制得中间溶液；
S3：向上述中间溶液中加入药用炭，药用炭与中间溶液的重量比为0.1％，搅拌15min；
S4：将S3中的溶液经两道0.45um滤芯脱炭后，再经0.22um滤芯过滤，灌装、冻干，制得注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂。
上述S4中冻干操作的步骤，按照下述步骤进行：
预冻：将隔板温度降至-35℃，保温4小时；
第一阶段干燥：预冻结束后，将隔板温度以10℃/小时的速率升温至-15℃，保持10小时(注意：制品水迹线消失后保持2小时)；再将隔板温度以10℃/小时的速率升温至0℃，保温3小时；
第二阶段干燥：将隔板温度以10℃/小时的速率升温至40℃，保持36小时，回压，压塞。
制备完成后，取制备的注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，按照水分测定法(通则0832第一法1)测定水分含量，水分含量值为1.64％，备用。
对比例2
自市场上购得的一种注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，生产厂家为国瑞药业有限公司，按照水分测定法(通则0832第一法1)测定水分含量，水分含量值为1.55％，备用。
质量标准检测
将实施例1-5中制得的注射用磷酸特地唑铵冻干粉针剂分别进行澄清度与颜色测定、速溶性测定、有关物质测定、异构体测定以及含量测定，具体内容如下。
1)澄清度与颜色测定
取实施例1-5中制得的注射用磷酸特地唑铵冻干粉针剂各2g，加40ml水溶解，观察溶液是否浑浊以及是否显色。如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2015年版四部通则0901)比较，不得更浑；如显色与橙黄色或橙红色3号标准比色液(中国药典2015年版四部通则0902第一法)比较，不得更深，检测结果如表1所示。
表1实施例1-5澄清度与颜色测定
组别 产品外观 溶液状态
实施例1 白色疏松块状物 澄清、未显色
实施例2 白色疏松块状物 澄清、未显色
实施例3 白色疏松块状物 澄清、未显色
实施例4 白色疏松块状物 澄清、未显色
实施例5 白色疏松块状物 澄清、未显色
如表1所示，实施例1-5制备的冻干粉针剂的澄清度与颜色均符合质量标准。
2)速溶性测定：
速溶性测定包括以下步骤：称取实施例1-5制得的注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂10g，加入200ml注射用水中，恒速搅拌8s，快速过滤，称取滤渣，依据下列速溶性计算公式计算速溶性。为了保证测试结果的准确性，实施例1-5均进行10次速溶性的测定，结果求取平均值，测定结果如表2所示。本发明注射用磷酸特地唑胺质量标准中速溶性应大于或等于95％。
速溶性计算公式：速溶性＝(10g-滤渣)÷10g×100％
表2速溶性测定测定
组别 速溶性 测定结果
实施例1 97.9％ 合格
实施例2 98.0％ 合格
实施例3 98.5％ 合格
实施例4 98.5％ 合格
实施例5 98.6％ 合格
如表2所示，实施例1-5制备的注射用磷酸特地唑铵冻干粉针剂均具有较优的速溶性，符合质量标准。
3)有关物质测定
有关物质种类及结构如表3所示。
表3有关物质种类及结构
Figure BDA0002933794460000131
有关物质测定操作如下：
供试品溶液的制备：取实施例1-5制得的注射用磷酸特地唑铵冻干粉针剂，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg注射用磷酸特地唑铵冻干粉的溶液，作为供试品溶液；
对照溶液的制备：精密量取上述供试品溶液适量，用流动相A定量稀释制成每lml中约含0.5ug注射用磷酸特地唑铵冻干粉的溶液，作为对照溶液；
对照品溶液的制备：分别称取特地唑胺开环杂质、去甲基特地唑胺杂质2各适量，然后先用DMSO超声溶解，再用流动相A稀释制成0.75ug/ml的溶液，作为对照品溶液；
系统适用性溶液的制备：取磷酸特地唑铵标准品、特地唑胺开环杂质、去甲基特地唑胺杂质2、杂质1.10、杂质1.13、杂质1.19、杂质1.24、杂质1.26、杂质D各适量，加DMSO超声溶解，并用流动相A稀释制成每lml中约含0.75ug磷酸特地唑铵标准品及各类杂质的混合溶液，作为系统适用性溶液；
照高效液相色谱法(中国药典2010版通则0512)试验；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5um)；以0.02mol/L磷酸氢二胺(取磷酸氢二胺2.64g加水1000ml溶解，用磷酸调节pH至6.0)-乙腈(90：10)为流动相A；以乙腈-水(90：10)为流动相B，按下述表4进行线性梯度洗脱；检测波长为300nm；柱温为30℃。
表4流动相梯度
时间/min 流动相A％ 流动相B％
0 90 10
5 80 20
20 60 40
30 50 50
40 30 70
46 90 10
取10ul系统适用性溶液注入液相色谱仪，其出峰顺序依次为去甲基特地唑胺杂质2、杂质1.19、特地唑胺开环杂质、磷酸特地唑铵标准品、杂质D、杂质1.24、杂质1.13、杂质1.10、杂质1.26。
精密量取供试品溶液、对照溶液和对照品溶液各10u1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
供试品溶液的色谱图中与杂质1.10、杂质1.13、杂质1.19、杂质1.24、杂质1.26和杂质D保留时间一致的色谱峰，按外加校正因子主成分自身对照法计算，杂质1.10、杂质1.13、杂质1.19、杂质1.24、杂质1.26、杂质D的峰面积与其相对校正因子的乘积应小于等于对照溶液主峰面积的0.15％；其中，杂质1.10的校正因子为1.0、杂质1.13的校正因子1.87、杂质1.19的校正因子1.57、杂质1.24的校正因子1.6、杂质1.26的校正因子1.35、杂质D的校正因子1.57。供试品溶液的色谱图中与特地唑胺开环杂质和去甲基特地唑胺杂质2保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，含各杂质不得过0.15％，供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.3倍的峰忽略不计。
结合上文，有关物质测定中单个杂质的峰面积小于等于对照溶液的主峰面积的0.15％，且杂质总量小于等于0.6％，则符合质量标准，为合格；反之，为不合格。测定结果如表5所示：
表5有关物质测定
组别 杂质总量 测定结果
实施例1 0.24％ 合格
实施例2 0.23％ 合格
实施例3 0.22％ 合格
实施例4 0.20％ 合格
实施例5 0.21％ 合格
如表5所示，实施例1-5制备的注射用磷酸特地唑铵冻干粉针剂的有关物质测定符合质量标准。
4)异构体测定
供试品溶液的制备：分别取实施例1-5注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，用溶剂[(甲醇-醋酸-三乙胺100:2:3)-水(15:85)]溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂的溶液，作为供试品溶液；
对照溶液的制备：精密量取供试品溶液0.3ml置于100ml容量瓶中，用溶剂[(甲醇-醋酸-三乙胺100:2:3)-水(15:85)]溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
对照品溶液的制备：精密称取异构体对照品，用溶剂[(甲醇-醋酸-三乙胺100:2:3)-水(15:85)]稀释制成每lml中含0.6ug的溶液，作为对照品溶液；
照高效液相色谱法试验，用CHIRALPAKAGP(4.0mm×150mm，5um)色谱柱；以0.05mol/L磷酸氢二胺(取磷酸氢二胺6.603g加水1000ml溶解，用磷酸调节pH至6.0)-甲醇(88：12)为流动相；检测波长为300nm；柱温为25℃；流速为0.5ml/min。
精密量取供试品溶液、对照溶液和对照品溶液各10u1，分别注入液相色谱仪，分析色谱图。
液色谱图中如有与对照品溶液保留时间一致的色谱峰，峰面积小于等于对照溶液主峰面积的0.3％，则为合格，反之，为不合格。异构体测定结果如表6所示。
表6异构体测定
组别 异构体含量 测定结果
实施例1 0.12％ 合格
实施例2 0.10％ 合格
实施例3 0.11％ 合格
实施例4 0.12％ 合格
实施例5 0.13％ 合格
如表6所示，实施例1-5制备的注射用磷酸特地唑铵冻干粉针剂的异构体测定符合质量标准。
5)含量测定
供试品溶液的制备：取实施例1-5制得的注射用磷酸特地唑铵冻干粉针剂，置于50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，再精密量取1ml至10ml容量瓶，稀释至刻度，作为供试品溶液；
对照品溶液的制备：另取磷酸特地唑胺对照品10mg置于100ml容量瓶中用溶剂溶解稀释，过滤，作为对照品溶液；
照高效液相色谱法测定：分别精密量取10ul供试品溶液和对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出供试品中C17H18FN6O7P的含量。C17H18FN6O7P的含量应为标示量的90-110％。测定结果如表7所示。
表7含量测定
组别 含量 测定结果
实施例1 100.6％ 合格
实施例2 100.4％ 合格
实施例3 100.5％ 合格
实施例4 100.3％ 合格
实施例5 100.3％ 合格
如表7所示，实施例1-5制备的注射用磷酸特地唑铵冻干粉针剂的含量测定符合质量标准。
除上述测定外，实施例1-5中制得的冻干粉针剂还进行了酸碱度测定(通则0631，pH在7.0-8.0)、细菌内毒素(中国药典2015年版四部通则1143、每1mg的磷酸特地唑胺中含内毒素的量小于0.6EU)等注射剂项下有关的各项规定(通则0102)，且均符合质量标准。
稳定性测定
将实施例1-5中符合本发明注射用磷酸特地唑胺质量标准的注射用磷酸特地唑铵冻干粉针剂和对比例1、2进行稳定性检测。
1)强光照试验：取实施例1-5以及对比例1、2中的冻干粉(置于封装瓶内)，在4500LX±100LX的光照下放置10天；于0、5、10天取样，分别进行澄清度与颜色测定、速溶性测定、有关物质测定、异构体测定以及含量测定，测定结果如表8所示。
表8强光照测定试验
Figure BDA0002933794460000191
结合表8数据可知，本发明的注射用磷酸特地唑铵在强光照环境下很稳定，各项指标无明显变化；同时，对比例1和对比例2的冻干粉也具有良好的耐光照性能，但速溶性有所下降，异构体含量也高于同期的实施例1-5。
2)高温试验：取实施例1-5以及对比例1、2中的冻干粉(置于封装瓶内)，在40℃的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样，分别进行澄清度与颜色测定、速溶性测定、有关物质测定、异构体测定以及含量测定，测定结果如表9所示。
表9高温测定试验
Figure BDA0002933794460000201
结合表9数据可知，本发明的注射用磷酸特地唑铵在高温环境下很稳定，各项指标无明显变化；同时，对比例1和对比例2的冻干粉也具有良好的耐高温性能，但速溶性有所下降。
3)高湿试验：取实施例1-5以及对比例1、2中的冻干粉(置于封装瓶内)，分别在相对湿度90±5％的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样，分别进行澄清度与颜色测定、速溶性测定、有关物质测定、异构体测定以及含量测定，测定结果如表10所示。
表10高湿度测定试验
Figure BDA0002933794460000221
结合表10数据可知，本发明的注射用磷酸特地唑铵在高湿环境下很稳定，各项指标无明显变化；同时，对比例1和对比例2的冻干粉试验后期，澄清度和速溶性均有下降，且异构体含量也高于同期的实施例1-5。
4)长期试验
取实施例1-5以及对比例1、2中的冻干粉(置于封装瓶内)，于30±2℃、60％±RH条件下放置24个月，在第3、6、9、12、18、24月取样，分别进行进行澄清度与颜色测定、速溶性测定、有关物质测定、异构体测定以及含量测定，测定结果如表11所示。
表11长期试验
Figure BDA0002933794460000231
Figure BDA0002933794460000241
结合表11数据可知，在长期试验中，本发明实施例1-5制备的产品稳定性明显优于对比例1、2。
综上所述，本发明制备的注射用磷酸特地唑铵，符合本发明的注射用磷酸特地唑铵质量标准，稳定性好。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.注射用磷酸特地唑胺，其特征在于，所述注射用磷酸特地唑铵为冻干粉针剂，其由包括如下重量份数的原料制备而成：
磷酸特地唑胺 150-250份；
甘露醇 85-125份；
羧甲基纤维素钠 0-60份；
2mol/L氢氧化钠 350-500份；
注射用水 1600-2400份；
所述注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂中注射用水的含量为2-2.8%。
2.根据权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺，其特征在于，由包括如下重量份数的原料制备而成：
磷酸特地唑胺 200份；
甘露醇 105份；
羧甲基纤维素钠 40份；
2mol/L氢氧化钠 430份；
注射用水 2000份；
所述注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂中注射用水的含量为2-2.8%。
3.根据权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺，其特征在于，所述注射用磷酸特地唑铵由以下方法制备得到：
S1：配制2mol/L氢氧化钠溶液；
S2：量取50%的注射用水，注射用水的温度为20℃，向其中加入羧甲基纤维素钠0-60份、磷酸特地唑胺150-250份，搅拌混合，边搅拌边滴加2mol/L氢氧化钠溶液，直至磷酸特地唑胺完全溶解且溶液pH值至7-8，然
后，加入甘露醇85-125份和剩余注射用水，搅拌，制得中间溶液；
S3：加入药用炭，药用炭与中间溶液的重量比为0.1%，搅拌15min；
S4：经两道0.45um滤芯脱炭后，再经0.22um滤芯过滤，灌装、冻干。
4.注射用磷酸特地唑胺的质量标准，其特征在于，适用于权利要求1-3中任一所述的注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂，所述质量标准包括水分含量测定、速溶性测定、澄清度与颜色测定、有关物质测定、异构体测定以及含量测定。
5.根据权利要求4所述的注射用磷酸特地唑胺质量标准，其特征在于，所述水分含量测定依据水分测定法，所述注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂中的水分含量为2-2.8%。
6.根据权利要求5所述的注射用磷酸特地唑胺质量标准，其特征在于，所述注射用磷酸特地唑胺冻干粉针剂的速溶性不低于95%。
7.根据权利要求4所述的注射用磷酸特地唑胺质量标准，其特征在于，所述有关物质测定中各杂质的量均小于或等于总量的0.15%。
8.根据权利要求7所述的注射用磷酸特地唑胺质量标准，其特征在于，所述有关物质测定中杂质总量小于或等于总量的0.6%。
9.根据权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺质量标准，其特征在于，所述异构体测定中异构体的含量小于或等于总量的0.3%。
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