CN103833773A - 一种头孢硫脒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢硫脒化合物。所述的头孢硫脒为使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图3所示的化合物。所述的头孢硫脒化合物的主粒径为650～950μm，分布宽度为450～1150μm。本发明制备得到的头孢硫脒晶体化合物，其稳定性良好，经加速试验6个月后其溶液颜色仍低于3号黄绿色比色液，且吸湿性低于现有技术，生物利用度提高，更加适合临床应用。

Description

一种头孢硫脒化合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢硫脒化合物。
背景技术
头孢硫脒，化学名为：（6R，7R)-3[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N，N'-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐。其结构式为：
Figure BDA0000472485940000011
头孢硫脒为第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对金葡菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，主要用于金葡菌、肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染，胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。
头孢硫脒为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，有引湿性。本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。
目前为了进一步提高头孢硫脒的纯度和稳定性，已公开很多专利和文献：
专利ZL03136191.9公开了一种结晶头孢硫脒及其制备方法，该方法是通过控制头孢硫脒溶液pH为3.5-6.5，加入适当溶剂至溶液出现浑浊，控制饱和过程和晶体生长速度，继续加入溶剂结晶，分离、干燥，得结晶头孢硫脒。虽然其声称得到头孢硫脒晶体粒度分布均匀，但其专利中也并未公开该晶体的粒径分布，其X射线粉末衍射图如图1所示。该专利中对制备得到的头孢硫脒晶体和无定型粉末的稳定性进行了比较，证实该晶体的稳定较无定型粉末得到提高。
专利ZL03142622.0涉及一种结晶头孢硫脒及其制造方法，该方法是通过制备头孢硫脒溶液，加入适当溶剂至溶液结晶，分离，干燥，得154±1℃以上分解点的均匀粒度分布的结晶头孢硫脒。虽然其声称得到头孢硫脒晶体粒度分布均匀，但其专利中也并未公开该晶体的粒径分布，X-射线粉末衍射图如附图2所示。
专利ZL201110025207.0公开了一种头孢硫脒的制备方法，该方法是将7-溴乙酰基ACA和N,N-二异丙基硫脲加入单一溶媒中，在有机碱与无机碱复配的碱催化剂存在下进行反应，反应完成后，在不加入析晶溶媒的情况下通过调节溶液pH值和结晶温度进行结晶，得到所述头孢硫脒产品。该方法的能以较高收率得到产品，且所得产品纯度不经重结晶即可达到药典要求。其收率为75%左右，纯度为98.5%左右。
专利申请201010596929.7一种结晶头孢硫脒的制备方法，公开了一种结晶头孢硫脒的制备方法，但该头孢硫脒晶体的纯度仍有待提高。
专利ZL200810002725.9公开了一种头孢硫脒的制备方法，该方法以氯乙酰氯为原料，步骤如下：(1)在溶剂存在下，通过加入碱，使7-ACA溶解，而后加入氯乙酰氯进行缩合反应；反应完成后，用酸析出氯乙酰7-ACA晶体；(2)在溶剂和催化量的催化剂存在下，氯乙酰7-ACA与N,N-二异丙基硫脲反应，生成头孢硫脒。该方法制备得到的头孢硫脒的色泽更浅，并且可降低成本。
为了进一步提高头孢硫脒的溶液颜色并降低吸湿性，并提高生物利用度，特提出本发明。
发明内容
本发明的发明目的在于提出了一种头孢硫脒化合物。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种头孢硫脒化合物，所述的头孢硫脒为使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图3所示的化合物。
本发明的第一优选技术方案为：根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于，所述的头孢硫脒化合物的主粒径为650～950μm，分布宽度为450～1150μm；优选主粒径为750～900μm，分布宽度为550～950μm。
本发明的第二优选技术方案为：头孢硫脒化合物的制备方法为：
（1）配制头孢硫脒粗品的饱和水溶液；
（2）在频率为25～28KHz、输出功率为30～60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入0～5℃的二氯乙烯和环己烷的混合溶液，混合溶液加完后将声场的频率调整为15～18KHz，降温至0～2℃，养晶2～6小时，析出晶体后撤去声场，洗涤、干燥，得到头孢硫脒化合物。
本发明的第三优选技术方案为：所加入二氯乙烯和环己烷的混合溶液的体积为头孢硫脒粗品饱和水溶液的3～4倍。
本发明的第四优选技术方案为：所述的二氯乙烯和环己烷的体积比为1：3～4。
本发明的第五优选技术方案为：所加入二氯乙烯和环己烷的混合溶液的加入速度为：v1=M/200～M/100，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为毫升，速度v1的单位为毫升/分钟。
本发明的第六优选技术方案为：混合溶液加完后的降温速度为v2=M/15～M/20，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v2的单位为℃/小时。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
本发明涉及一种头孢硫脒化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图3所示。性状为白色结晶性粉末。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，所述的头孢硫脒化合物的主粒径为650～950μm，分布宽度为450～1150μm；优选主粒径为750～900μm，分布宽度为550～950μm。本发明的通过施加不同频率的声场，从而精细的控制了头孢硫脒的粒径，使其粒度分布更加集中，并且大小适中，便于晶体的分离和收集，从而适合大规模的工业化制备，提高收率，可达到95.8%。并且流动性良好，更加适应于制剂的制备。
本发明的头孢硫脒化合物的纯度可达到99.95～99.98%，其结构经核磁共振氢谱确证。本发明的结晶方法溶剂含量微量（<0.001%），临床应用安全可靠。经稳定性试验证实，本发明制备得到的头孢硫脒晶体化合物，其稳定性良好，并且溶液颜色浅，经加速试验6个月后其溶液颜色仍低于3号黄绿色比色液。
经过吸湿性试验证实，本发明制备得到的头孢硫脒化合物的吸湿性低于现有技术，稳定性高于现有技术，更加适于临床应用。
本发明制备得到的头孢硫脒化合物可制备成多种临床常见的剂型，如注射制剂、口服的各种剂型等。本发明头孢硫脒化合物的制剂的生物利用度好于现有技术，更加适合临床应用。
附图说明：
图1为专利ZL03136191.9中公开的X射线粉末衍射图；
图2为专利ZL03142622.0中公开的X-射线粉末衍射图；
图3为实施例1制备得到的头孢硫脒化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图；图4为实验例7得到的血药浓度曲线。
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例1：头孢硫脒化合物的制备
1.配制头孢硫脒粗品的饱和水溶液5L；
2.在频率为28KHz、输出功率为50W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入0℃的二氯乙烯和环己烷的混合溶液20L，加入速度为100毫升/分钟，二氯乙烯和环己烷的体积比为1：3；混合溶液加完后将声场的频率调整为18KHz，降温至0℃，降温的速度为1℃/小时；养晶6小时，析出晶体后撤去声场，洗涤、干燥，得到头孢硫脒化合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率95.6%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图3所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为750～900μm，分布宽度为550～950μm。
实施例2：头孢硫脒化合物的制备
1.配制头孢硫脒粗品的饱和水溶液5L；
2.在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入5℃的二氯乙烯和环己烷的混合溶液15L，加入速度为75毫升/分钟，二氯乙烯和环己烷的体积比为1：4；混合溶液加完后将声场的频率调整为15KHz，降温至0℃，降温的速度为1℃/小时，养晶6小时，析出晶体后撤去声场，洗涤、干燥，得到头孢硫脒化合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.96%，收率95.6%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图3所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为750～900μm，分布宽度为550～950μm。
实验例1：影响因素实验
1.高温试验
取实施例1制备得到的头孢硫脒晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例1制备得到的头孢硫脒晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例1制备得到的头孢硫脒晶体化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果如表1所示。
表1：
Figure BDA0000472485940000051
注：该含量为不含水分的干含量。
结果表明：本发明制备得到的头孢硫脒晶体化合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的头孢硫脒晶体化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
实验例2：加速实验
取实施例2所得的头孢硫脒晶体化合物的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表2所示。
表2：
Figure BDA0000472485940000061
注：该含量为不含水分的干含量。
结果表明：本发明制备得到的头孢硫脒晶体化合物，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的头孢硫脒晶体化合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。
实验例3：长期试验
取实施例1所得的头孢硫脒晶体化合物的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表3所示：
表3：
注：该含量为不含水分的干含量。
结果表明：本发明制备得到的头孢硫脒晶体化合物，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的头孢硫脒晶体化合物进行长期实验，得到了相同的实验结果。
实验例4：稳定性对比实验
按照以下方法制备对比例：
对比例1：采用专利ZL0313191.9的实施例1制备得到的头孢硫脒晶体；
对比例2：采用专利ZL200810002725.9的实施例1制备得到的头孢硫脒晶体；
对比例3：采用专利申请201010596929.7的实施例1制备得到的头孢硫脒晶体；
对比例4：采用专利ZL201110025207.0的实施例1制备得到的头孢硫脒晶体；
将上述制剂模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表4所示。
表4：
Figure BDA0000472485940000081
Figure BDA0000472485940000091
注：该含量为不含水分的干含量。
结果表明：本发明制备得到的头孢硫脒晶体化合物，经对比试验结果可知，其稳定性能好于现有技术。
实验例5：吸湿比较试验
1.仪器与试药
1.1仪器
PL203电子天平、LRH-250-S恒温恒湿培养箱、HH-400SD药品稳定性试验箱；
1.2试药
实施例1制备得到的头孢硫脒晶体；
对比例1：采用专利ZL0313191.9的实施例1制备得到的头孢硫脒晶体；
对比例4：采用专利ZL201110025207.0的实施例1制备得到的头孢硫脒晶体。
2.方法
取底部盛有盐过饱和溶液的玻璃干燥器（为保证盐溶液饱和，干燥器底部应有过量的盐存在），干燥器内置称量瓶，在恒温箱内放置48h至恒湿。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按不同温度要求置25℃恒温恒湿培养箱或20℃稳定性试验箱内保存，平行操作3份，在不同时间分别称重，计算不同时间的吸湿率。
计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。
表5：在不同时间测得的吸湿率
Figure BDA0000472485940000092
Figure BDA0000472485940000101
根据上述实验可知，本发明制备的头孢硫脒晶体化合物的吸湿性较现有技术有差异，低于现有技术，提示该化合物的稳定性高于现有技术。
实验例6：流动性实验
对实施例1制备得到的头孢硫脒晶体的5个批次进行流动性检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢硫脒晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢硫脒晶体堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。试验结果如表6所示。
表6：
批次 1 2 3 4 5 平均值
θ（°） 33 34 34 33 33 33.4
从表6的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢硫脒晶体的流动性很好，适于制剂的制备。
实验例7：生物利用度
1材料和方法
1.1试药及试剂
实验制剂：实施例1制备得到的头孢硫脒晶体，采用常规方法制备成冻干粉针，含量99.9%；
参比制剂：注射用头孢硫脒（广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂），含量98.4%；
头孢硫脒标准对照品（广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂），含量98.3%；
甲醇、乙腈为色谱纯；水为重蒸馏水；三氯乙酸、磷酸二氢钠、柠檬酸为分析纯。
1.2仪器
惠普HP-1100高效液相系统；北京医用离心机厂生产的LD5-10B型离心机；江西医疗器械厂生产的YKH-E型液体快速混合器。
1.3动物
家兔，体重2.0～3.0kg，雌、雄各半，由广东医学院动物部提供。
2试验方法
2.1色谱条件
色谱柱Hypersil C18反相色谱柱(250mm×4.0mm，5μm)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为乙腈：磷酸盐缓冲液（取无水磷酸氢二钠2.76g，柠檬酸1.29g，加重蒸馏水至1000ml）（20：80，v/v），流速1.0ml/min；柱温为20℃；紫外检测波长为254nm；进样量20μl。
2.2标准溶液的配制
取头孢硫脒标准对照品适量，并稀释成含药物20mg/ml的标准贮备液，置80℃水浴中加热至挥干，再加重蒸馏水1ml溶解残渣，滤过，重蒸馏水定量至10ml。
2.3磷酸缓冲液配制
精确称取无水磷酸氢二钠2.76g，柠檬酸1.29g，加重蒸馏水至1000ml以备作冲洗层析柱用。
2.4动物和分组
健康家兔20只，随机分为头孢硫脒实验组和对照组，每组10只，雌、雄各半，各组动物分别肌肉注射给药(42mg/kg)，给药前取空白血1.0ml，给药后分别于5、10、15、30、45、60、120、180、240和300min从股动脉插管取血0.8～1.0ml，置加有肝素的试管中，在按2.5方法进行样品处理。
2.5血样品处理
取血样0.5ml置5ml塑料离心管中，加入20%三氯乙酸定容至1.0ml，充分振荡混匀，离心，取上清液20μl进样。
2.6标准曲线
取头孢硫脒标准贮备液(200μg/ml)适量，分别用空白血浆稀释成50μg/ml浓度，再依次稀释成50、25、20、15、10、5、2、1.0、0.5和0.2μg/ml系列浓度，按上述血样项下方法处理后进样测定，记录色谱图、样品峰面积(A)。将测得的A与浓度C进行回归分析，得回归方程logC=0.96269×logA-1.09368r=0.99773和定量限0.2μg/ml。
3.血药浓度曲线
家兔肌注头孢硫脒后5、10、15、30、45、60、120、180、240和300min股动脉取血、制样、测血中药物浓度和绘制药-时关系曲线，如图4所示。由图4可以看出，采用本发明的头孢硫脒晶体制备得到的冻干粉针的最大血药浓度Cmax大于对比药物，并且血药浓度曲线下面积AUC值大于对比药物。说明本发明制备的采用本发明的头孢硫脒晶制剂的生物利用度高于现有技术。

Claims (7)

1.一种头孢硫脒化合物，其特征在于，所述的头孢硫脒为使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图3所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于，所述的头孢硫脒化合物的主粒径为650～950μm，分布宽度为450～1150μm；优选主粒径为750～900μm，分布宽度为550～950μm。
3.根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于，所述的头孢硫脒化合物的制备方法为：
（1）配制头孢硫脒粗品的饱和水溶液；
（2）在频率为25～28KHz、输出功率为30～60W的声场下，在充氮条件下，边搅拌边加入0～5℃的二氯乙烯和环己烷的混合溶液，混合溶液加完后将声场的频率调整为15～18KHz，降温至0～2℃，养晶2～6小时，析出晶体后撤去声场，洗涤、干燥，得到头孢硫脒化合物。
4.根据权利要求3所述的头孢硫脒化合物，其特征在于，所加入二氯乙烯和环己烷的混合溶液的体积为头孢硫脒粗品饱和水溶液的3～4倍。
5.根据权利要求3所述的头孢硫脒化合物，其特征在于，所述的二氯乙烯和环己烷的体积比为1：3～4。
6.根据权利要求3所述的头孢硫脒化合物，其特征在于，所述的二氯乙烯和环己烷的混合溶液的加入速度为：v1=M/200～M/100，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为毫升，速度v1的单位为毫升/分钟。
7.根据权利要求3所述的头孢硫脒化合物，其特征在于，混合溶液加完后的降温速度为v2=M/15～M/20，其中M为有机混合溶剂的体积，单位为升，速度v2的单位为℃/小时。
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