CN110101670B - 一种氨曲南注射制剂及其制备方法 - Google Patents

一种氨曲南注射制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种氨曲南注射制剂及其制备方法；该注射制剂由下述原辅料制备而成：β‑氨曲南、精氨酸、聚乙二醇4000制备而成；进一步该注射制剂由下述原辅料制备而成：β‑氨曲南、精氨酸、聚乙二醇4000、海藻酸钠制备而成；本发明解决了现有技术制备注射用氨曲南中制剂的稳定性较差，长期放置有杂质产生，不能满足有效期间内的质量要求等问题，本发明提供一种氨曲南注射制剂及其制备方法，解决上述问题，为注射用氨曲南的使用提供了更加可靠的技术支撑。

Description

一种氨曲南注射制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种氨曲南注射制剂及其制备方法。
背景技术
氨曲南是一种人工合成的单环β-内酰胺抗生素，最早是由美国施贵宝公司开发，1984年在意大利首先上市，是第一个用于临床的单环的β-内酰胺抗生素。由于氨曲南耐受性好，副作用发生机会少，并且本身不发生青霉素类和头孢菌素类常见的过敏性反应，也不与青类和头类发生交叉过敏反应，从而为寻找真正无过敏性反应、高效、广谱的β-内酰胺类抗生素开辟了一个新方向。临床研究认为氨曲南对革兰氏阴性菌所导致的肺部感染、腹腔感染、胆道感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎5症感染有很好的临床疗效，尤适用于尿路感染，也用于败血症，在临床上已广泛应用。
氨曲南具有多种晶体结构形式，分为α、β、γ、δ等型，其中α型在水中的溶解度较大，但容易吸湿，且流动性较差，存储稳定性差，因此不用来做制剂。β型氨曲南不容易吸湿，且流动性好，其固态稳定性更好，故药用一般为β型。但β型氨曲南在水中溶解度小，溶解速度也慢，为了保证其溶解度和溶解速度，实际情况中在氨曲南中加入一定比例的精氨酸极其必要。
中国专利文件CN1030238A公开了一种配制氨曲南L-精氨酸和氨曲南的混合物，但该混合物存在制剂的稳定性差，长期放置有关物质增加很多等问题。中国专利文件200910014974.4公开了一种氨曲南亚微乳冻干制剂，其中所使用的生物降解聚合物不适合于注射剂应用，对人体有很大的危害，因此该制剂不能被临床使用。中国专利CN102145001A公开了一种稳定的氨曲南组合物及其制备方法，其中使用了环糊精等物质，增加了成本，且稳定性一般。中国专利CN1048569958A公开了一种氨曲南特征超细粉体制剂，同时长时间放置或者阳光照射后，氨曲南不稳定，出现杂质。
目前市场上现有的注射用氨曲南主要是氨曲南和L-精氨酸的混合物，在生产、运输、储存等震动过程中氨曲南和L-精氨酸这两种成分容易分层导致混合不均匀，从而导致氨曲南制剂的稳定性较差、成本较高，长期放置有关副产物和杂质增多，酸碱度变化大，不能满足有效期间的的质量要求。现市场上急需提供一种稳定性良好的氨曲南注射制剂。
发明内容
为了解决现有技术的不足，解决现有技术制备注射用氨曲南中制剂的稳定性较差，长期放置有杂质产生，不能满足有效期间内的质量要求等问题，本发明提供一种氨曲南注射制剂及其制备方法，解决上述问题，为注射用氨曲南的使用提供了更加可靠的技术支撑。
本发明在使用聚乙二醇4000、海藻酸钠作为药用辅料，在降低精氨酸用量的基础上，保证注射用氨曲南的稳定性：其中单个最大杂质以及总杂质含量增加很小。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种氨曲南注射制剂，该注射制剂由下述原辅料制备而成：β-氨曲南、精氨酸、聚乙二醇4000制备而成。
优选的，该注射制剂由下述原辅料制备而成：β-氨曲南、精氨酸、聚乙二醇4000、海藻酸钠制备而成。
优选的，一种氨曲南注射制剂，其中原辅料重量份为：β-氨曲南1重量份，精氨酸0.30-0.40重量份，聚乙二醇4000 0.01-0.015重量份，海藻酸钠0.024-0.040重量份。
进一步优选的，所述的一种氨曲南注射制剂，其中原辅料重量份为：β-氨曲南1重量份，精氨酸0.35重量份，聚乙二醇4000 0.012重量份，海藻酸钠0.032重量份。
上述所述的精氨酸为L-精氨酸。
该注射制剂的制备方法为：
(1)取注射用水，加入聚乙二醇4000，混合完全，加入海藻酸钠，搅拌，得到溶液A；
(2)将溶液A加入β-氨曲南和精氨酸，搅拌均匀，得到溶液B；
(3)将溶液B，加入注射用水至全量，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶中，冷冻干燥，得到注射制剂。
一种氨曲南注射制剂的制备方法，该制备方法原辅料为：β-氨曲南、精氨酸、聚乙二醇4000、海藻酸钠。
一种氨曲南注射制剂的制备方法，该制备方法原辅料为：β-氨曲南1重量份，精氨酸0.30-0.40重量份，聚乙二醇4000 0.01-0.015重量份，海藻酸钠0.024-0.040重量份；优选原辅料为：β-氨曲南1重量份，精氨酸0.35重量份，聚乙二醇4000 0.012重量份，海藻酸钠0.032重量份。
一种氨曲南注射制剂的制备方法，该方法为：
(1)取注射用水，加入聚乙二醇4000，混合完全，加入海藻酸钠，搅拌，得到溶液A；
(2)将溶液A加入β-氨曲南和精氨酸，搅拌均匀，得到溶液B；
(3)将溶液B，加入注射用水至全量，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶中，冷冻干燥，得到注射制剂。
本发明所述的的精氨酸为L-精氨酸。
所述的氨曲南注射制剂在制备治疗敏感需氧革兰阴性菌所致的各种感染药物中的应用。
本发明制剂是在原研一致性评价研发中，发现的一种新的药物组合物，该药物组合物中精氨酸含量降低，防止分层等现象发生，增加聚乙二醇4000和海藻酸钠，保证原料与辅料经过冻干后充分混合，从而保证原料氨曲南的稳定性。
本发明原料β-氨曲南产品质量更加优秀，其单个最大杂质小于0.1％，总杂质小于0.5％。
本发明所述的氨曲南原料药购自山西普德药业有限公司，购买日期2018年2月27日。
本发明所述的氨曲南原料按照中国药典2015版“氨曲南”项下检测方法：其中含量为：按照无水物计算，含C13H17N5O8S2应为101.4％；其中有关物质为：单个最大杂质含量为0.04％，总杂质含量0.29％。
本发明所述的L-精氨酸：L-精氨酸是化学物质，分子式是C6H14N4O2。经水重结晶后，于105℃失去结晶水，可从空气中吸收二氧化碳。溶于水，不溶于乙醚，微溶于乙醇。该原料购自上海协和氨基酸有限公司，购买日期为2018年3月3日。
本发明所述的聚乙二醇4000，购自江苏南通德瑞克化工有限公司，购买日期为2018年2月26日。
本发明所述的海藻酸钠，购自青岛双成海藻有限公司，购买日期为2018年2月26日。
本发明具有下述有益的技术效果。
1、本发明注射用氨曲南冻干粉针剂，最大单个杂质含量小于0.1％，总杂质含量小于1％，具有更好的稳定性。
2、本发明氨曲南注射制剂，不溶性微粒个数远远低于质量标准要求，具有更高的安全性。
3、本发明工艺方法简单，适合工业化生产。本发明加入一定重量的聚乙二醇4000和海藻酸钠，在降低了L-精氨酸用量基础上，保证产品的稳定性。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明所述的氨曲南原料按照中国药典2015版“氨曲南”项下检测方法：其中含量为：按照无水物计算，含C13H17N5O8S2应为101.4％；其中有关物质为：单个最大杂质含量为0.04％，总杂质含量0.29％。
本发明所述的氨曲南原料为β-氨曲南；本发明是在提高氨曲南原料的质量的基础上，进行的深入研究，将β-氨曲南原料中杂质控制在0.1％以下时，保证β-氨曲南制剂的杂质也控制在0.1％以下，从而符合ICH指导原则的要求。
本发明下述试验委托隆誉翼尧(北京)科技有限公司完成。
实施例1
制剂处方为：
β-氨曲南1000g；
L-精氨酸300g；
聚乙二醇4000 10g；
海藻酸钠40g。
制备方法：
(1)取注射用水4500mL，加入聚乙二醇4000，混合完全，加入海藻酸钠，搅拌，得到溶液A；
(2)将溶液A加入β-氨曲南和L-精氨酸，搅拌均匀，得到溶液B；
(3)将溶液B，加入注射用水至全量5000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶中(5mL/支)，冷冻干燥，得到注射制剂1000支(注射用氨曲南冻干粉针剂)。
实施例2
制剂处方为：
β-氨曲南1000g；
L-精氨酸400g；
聚乙二醇4000 15g；
海藻酸钠24g。
制备方法：
(1)取注射用水4800mL，加入聚乙二醇4000，混合完全，加入海藻酸钠，搅拌，得到溶液A；
(2)将溶液A加入β-氨曲南和L-精氨酸，搅拌均匀，得到溶液B；
(3)将溶液B，加入注射用水至全量5000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶中(5mL/支)，冷冻干燥，得到注射制剂1000支(注射用氨曲南冻干粉针剂)。
实施例3
制剂处方为：
β-氨曲南1000g；
L-精氨酸350g；
聚乙二醇4000 12g；
海藻酸钠32g。
制备方法：
(1)取注射用水4650mL，加入聚乙二醇4000，混合完全，加入海藻酸钠，搅拌，得到溶液A；
(2)将溶液A加入β-氨曲南和L-精氨酸，搅拌均匀，得到溶液B；
(3)将溶液B，加入注射用水至全量5000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶中(5mL/支)，冷冻干燥，得到注射制剂1000支(注射用氨曲南冻干粉针剂)。
实施例4
制剂处方为：
β-氨曲南1000g；
L-精氨酸320g；
聚乙二醇4000 11.5g；
海藻酸钠38g。
制备方法：
(1)取注射用水4600mL，加入聚乙二醇4000，混合完全，加入海藻酸钠，搅拌，得到溶液A；
(2)将溶液A加入β-氨曲南和L-精氨酸，搅拌均匀，得到溶液B；
(3)将溶液B，加入注射用水至全量5000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶中(5mL/支)，冷冻干燥，得到注射制剂1000支(注射用氨曲南冻干粉针剂)。
实施例5
制剂处方为：
β-氨曲南1000g；
L-精氨酸385g，
聚乙二醇4000 14g；
海藻酸钠25g。
制备方法：
(1)取注射用水4750mL，加入聚乙二醇4000，混合完全，加入海藻酸钠，搅拌，得到溶液A；
(2)将溶液A加入β-氨曲南和L-精氨酸，搅拌均匀，得到溶液B；
(3)将溶液B，加入注射用水至全量5000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶中(5mL/支)，冷冻干燥，得到注射制剂1000支(注射用氨曲南冻干粉针剂)。
试验1
稳定性试验
【含量测定】
照髙效液相色谱法(2015年中国药典通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以含0.019mol/L庚烷磺酸钠的0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.6)-甲醇(80:20)为流动相(流动相A：流动相B＝80:20)；流速为每分钟1.5ml；检测波长为206nm。取经紫外光灯(254nm)下照射24小时后的本品适量，加水溶解并稀释制成每lml中含氨曲南0.2mg的溶液，作为系统适用性溶液，取200μL注入液相色谱仪，记录色谱图，氨曲南峰与氨曲南E异构体峰间的分离度应符合要求。
测定法：取冻干粉针剂内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于氨曲南0.1g)，置500ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取氨曲南对照品约20mg，精密称定，置同一100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C13H17N5O8S2的含量。
【有关物质】
取制剂内容物，混合均匀，精密称取适量，加含量检测项下流动相A溶解并稀释制成每lml中含氨曲南lmg的溶液，作为供试品溶液。照氨曲南含量项下的方法测定。单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1倍(1.0％)。
【不溶性微粒】
取本品，按标示量加微粒检查用水制成每lml中含50mg的溶液，依法检查(通则0903)，标示量为1.0g以下的折算为每lg样品中含10μm及10μm以上的微粒不得过6000个，含25μm及25μm以上的微粒不得过600个。
对比例1：
制剂处方：
β-氨曲南100g；
L-精氨酸78g。
取注射用水800mL，加入L-精氨酸，搅拌均匀，加入β-氨曲南混合完全，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶中(10mL/支)，冷冻干燥，得到注射制剂100支(注射用氨曲南冻干粉针剂)。
对比例2
β-氨曲南100g；
L-精氨酸78g。
聚乙二醇2000 1.2g
取注射用水800mL，加入聚乙二醇2000和L-精氨酸，搅拌均匀，加入β-氨曲南混合完全，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶中(10mL/支)，冷冻干燥，得到注射制剂100支(注射用氨曲南冻干粉针剂)。
对比例3
β-氨曲南100g；
L-精氨酸78g。
聚乙二醇4000 1.2g
取注射用水800mL，加入聚乙二醇4000和L-精氨酸，搅拌均匀，加入β-氨曲南混合完全，加入注射用水至1000mL，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶中(10mL/支)，冷冻干燥，得到注射制剂100支(注射用氨曲南冻干粉针剂)。
试验方法：稳定试验：将实施例1-5和对比例1-3分别置于高温70℃，相对湿度95％和光照照6000Lx条件下，分别于第10天、30天取样考察各项指标，结果见下表1：
表1不同注射用氨曲南质量比较
Figure BDA0002065164950000111
Figure BDA0002065164950000121
试验结论：上述试验表明：(1)本发明冻干粉针剂的在微粒个数、最大杂质含量、总杂质含量、氨曲南含量等方面，经过10天、30天稳定性试验后，其改变很小，充分说明本发明制剂具有更好的稳定性。(2)单独采用精氨酸或者以精氨酸、聚乙二醇2000或者以精氨酸、聚乙二醇4000为辅料的冻干粉针剂，虽然不溶性微粒符合要求，但其个数经过10天、30天后远远超过本发明的冻干粉针剂；最为重要的是，其单个最大杂质已经大于0.10％，而总杂质含量已经大于1％，不符合质量标准的要求。

Claims (4)

1.一种氨曲南注射制剂，其特征在于：该注射制剂由下述原辅料制备而成：β-氨曲南1重量份，精氨酸0.30-0.40重量份，聚乙二醇4000 0.01-0.015重量份，海藻酸钠0.024-0.040重量份。
2.根据权利要求1所述的一种氨曲南注射制剂，其中原辅料重量份为：β-氨曲南1重量份，精氨酸0.35重量份，聚乙二醇4000 0.012重量份，海藻酸钠0.032重量份。
3.根据权利要求1或2所述的一种氨曲南注射制剂，所述的精氨酸为L-精氨酸。
4.根据权利要求1或2所述的一种氨曲南注射制剂，其特征在于：该注射制剂的制备方法为：
(1)取注射用水，加入聚乙二醇4000，混合完全，加入海藻酸钠，搅拌，得到溶液A；
(2)将溶液A加入β-氨曲南和精氨酸，搅拌均匀，得到溶液B；
(3)将溶液B，加入注射用水至全量，0.22μm滤芯过滤，灌装至西林瓶中，冷冻干燥，得到注射制剂。
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