CN101953834A - 注射用氨曲南配方及其制备工艺 - Google Patents

注射用氨曲南配方及其制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN101953834A
CN101953834A CN 201010259287 CN201010259287A CN101953834A CN 101953834 A CN101953834 A CN 101953834A CN 201010259287 CN201010259287 CN 201010259287 CN 201010259287 A CN201010259287 A CN 201010259287A CN 101953834 A CN101953834 A CN 101953834A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aztreonam
injection
temperature
hours
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN 201010259287
Other languages
English (en)
Other versions
CN101953834B (zh
Inventor
翁为华
张宝隆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HAINAN HAILING CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HAINAN HAILING CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HAINAN HAILING CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HAINAN HAILING CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN 201010259287 priority Critical patent/CN101953834B/zh
Publication of CN101953834A publication Critical patent/CN101953834A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101953834B publication Critical patent/CN101953834B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及注射用氨曲南的配方及其制备工艺：配制；除热原；除菌：在8小时内将配制成的药液经0.22μm级滤膜过滤除菌；灌装：在8小时内将除菌后的药液灌装至小瓶中；冻干：将装有药液的小瓶转移到冻干机的搁板上，-40℃预冻2～3小时，一次干燥阶段设定搁板温度为0-8℃，设定真空度为5～15Pa，干燥约19小时至品温接近设定温度；二次干燥阶段设定搁板温度为30-40℃，设定真空度为5～15Pa，干燥3-5小时至品温超过25℃，恢复冻干箱的压力至一个大气压，压紧瓶塞，再从冻干机中卸出小瓶。上述制备工艺具有周期短，能耗低等优点。

Description

注射用氨曲南配方及其制备工艺
技术领域
本发明涉及注射用氨曲南的配方及其制备的工艺。
背景技术
氨曲南(Aztreonam)为美国施贵宝公司开发的第一个应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，1984年在意大利上市，对革兰氏阴性杆菌有较强的抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定。近年来，随着抗菌药物的广泛应用，革兰氏阴性杆菌感染所占比例明显增高，其耐药菌株亦明显增多，使得头孢菌素类抗生素的临床疗效远不如以前。但氨曲南因其独物的结构，使细菌对其敏感，因而在临床上应用广泛，疗效确切，并成为一个不可多得的好药。
氨曲南口服几乎不吸收(不足1％)，肌注吸收迅速、完全，在体内广泛分布于各种组织和体液中，并可达有效治疗浓度，因而适宜制成注射剂给药。同时由于氨曲南在溶液状态下稳定性差，不能耐受热力灭菌，因而不能开发成溶液形式的注射剂，只能开发成固体形式的注射剂，即注射用氨曲南。
在现有的生产技术中，注射用氨曲南通常采用三种方法生产，其一是将氨曲南与精氨酸按照一定比例溶解于水中，进行无菌无热源处理后进行冷冻干燥；其二是采用氨曲南与精氨酸混合，直接无菌分装获得；其三是采用氨曲南与精氨酸在有机溶剂中成盐，重结晶获得的固体直接无菌分装。
然而，以上三种方法均存在优缺点：
首先，采用冷冻干燥法获得的注射用氨曲南，其氨曲南生产耗能大；其优点是能保证两种成分分装的剂量、比例。
其次，氨曲南与精氨酸混合后无菌分装，二者难于混合均匀，分装过程中的振动也容易导致二者分层，使每瓶中氨曲南与精氨酸的比例相差大，每瓶之间的澄清度、pH及刺激性均不同。此外，在储存、运输、分装时的振动，容易导致二者分层，混合不均，氨曲南与精氨酸不能全面接触和保护，导致每瓶之间的氨曲南溶解度、溶解速度、稳定性等不一致。
另外，要求氨曲南与精氨酸均为无菌物料，对物料的洁净度要求高，从而增加了产品的成本。
第三，采用氨曲南与精氨酸成盐后，重结晶的方法，缺点是要使用有损耗有毒的有机溶剂，不仅对生产人员的身体可能造成有害影响，对环境也不友好。
在真空冷冻干燥方法中，根据一般原理及实践经验，为了提高干燥的效率，通常都希望提高一次干燥期间制品的温度。有报道称，一次干燥的温度每升高1℃，干燥的效率可以提高10％～13％。然而，如果一次干燥期间制品温度超过其玻璃化转变温度，制品会出现萎缩、熔融、分层等令人生厌的外观，以及出现水分过高、杂质增加、稳定性差等不期望的质量，而这对于治疗用药品来说往往是不可接受的。正是由于这个原因，许多产品的真空冷冻干燥过程都不得不将一次干燥期间制品的温度控制在低于其玻璃化转变温度，从而导致真空冷冻干燥周期变得相当长，例如长达一周，并因此产生巨大的能耗，增加了产品的成本。
然而，本发明人惊奇地发现，采用本配方的注射用氨曲南，可以在高于其玻璃化转变温度的条件下，进行一次干燥。具体地，本配方的注射用氨曲南溶液，其玻璃化转变温度为-20.22℃。在一次干燥期间，将搁板温度设置为0～8℃，真空度相应地设置为5～15Pa，使得一次干燥的绝大部分时间制品的温度都处于-20～-5℃，超过了其玻璃化转变温度。而采用这样的条件制得的注射用氨曲南成品仍具有良好的外观及质量，从而极大地提高了干燥的效率。
发明内容
本发明是在冷冻干燥工艺的基础上，提供了一种新的注射用氨曲南及其生产方法，所得到的注射用氨曲南不仅具有一般冷冻干燥工艺所能保证两种成分比例及分装剂量准确，每瓶之间分装差异小等优点，更重要的是，极大地提高了真空冷冻干燥的效率，缩短了真空冷冻干燥的时间，降低了能耗。
发明目的
本发明的目的是提供一种注射用氨曲南。
本发明的另一个目的是提供上述注射用氨曲南的生产方法，其具有更高的冷冻干燥效率，从而降低了能耗。
技术方案
一种注射用氨曲南的配方如下：按重量份数
氨曲南(以C13H17N5O8S2计)          500重量份数
精氨酸                            400重量份数
注射用水                          2000重量份数
一种注射用氨曲南的制备工艺，其制备步骤如下：
A.称量：先称取2000重量份数的注射用水置容器中，再添加400重量份数的精氨酸至上述容器中搅拌溶解，然后添加500重量份数的氨曲南至上述容器中搅拌溶解；
B.除热原：向上述容器中加入占溶液总重量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；
C.除菌：在8小时内将配制成的药液经0.22μm级滤膜过滤除菌；
D.灌装：在8小时内将除菌后的药液灌装至小瓶中；
E.冻干：将装有药液的小瓶转移到冻干机的搁板上，-40℃预冻2～3小时，一次干燥阶段设定搁板温度为0-8℃，设定真空度为5～15Pa，干燥19小时至品温接近设定温度；二次干燥阶段设定搁板温度为30-40℃，设定真空度为5～15Pa，干燥3-5小时至品温超过25℃，向冻干箱内充入惰性气体至一个大气压，压紧瓶塞，再从冻干机中卸出小瓶。所述的惰性气体为二氧化碳或氮气。
有益效果
本发明人惊奇地发现，采用本配方的注射用氨曲南，可以在高于其玻璃化转变温度的条件下，进行一次干燥。具体地，本配方的注射用氨曲南溶液，其玻璃化转变温度为-20.22℃。在一次干燥期间，将搁板温度设置为0～8℃，真空度设置为5～15Pa，使得一次干燥的绝大部分时间制品的温度都处于-20～-5℃，超过了其玻璃化转变温度。而采用这样的条件制得的注射用氨曲南成品仍具有良好的外观及质量，从而极大地提高了干燥的效率；本发明的注射用氨曲南的制备方法，采用了0～8℃的一次干燥温度与5～15Pa的真空度组合，从而提高了干燥的效率，降低了能耗。
首先，本发明所提供的注射用氨曲南的制备方法，可以除去氨曲南及精氨酸中可能存在的微生物负载及细菌内毒素，因而不需要使用无菌无热原的原料药及辅料，对原料药及辅料的洁净度要求低，从而降低了成本。
其次，本发明所提供的注射用氨曲南及其制备方法，使用较少的注射用水，并因此缩短了冷冻干燥除去水分的时间。
第三方面，本发明的注射用氨曲南含水量少、性质稳定、两成分的比例及含量均匀，从而使得每瓶之间的质量更加均匀。
第四方面，本发明的注射用氨曲南中氨曲南与精氨酸的接触是分子水平的接触，从而为氨曲南提供了更好的保护。
此外，本发明的注射用氨曲南处于无定形状态，遇水后可以快速地复水溶解，从而更方便临床医护人员使用。
附图说明
图1注射用氨曲南0.5g冻干曲线
图2注射用氨曲南玻璃化转变温度测试图(其中Glass Transition玻璃化转变，Onset起始点-21.22℃，Midpoint中点-20.22℃即氨曲南玻璃化转变温度为-20.22℃)
具体实施方式
实施例1、
一种注射用氨曲南的配方如下：
氨曲南(以C13H17N5O8S2计)         500g
精氨酸                           400g
注射用水                         2000g
一种注射用氨曲南的制备工艺，其制备步骤如下：
1、称量：先称取2000重量份数的注射用水置容器中，再添加400重量份数的精氨酸至上述容器中搅拌溶解，然后添加500重量份数的氨曲南至上述容器中搅拌溶解；
2、除热原：向上述容器中加入占溶液总重量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；
3、除菌：在8小时内将配制成的药液经0.22μm级滤膜过滤除菌；
4、灌装：在8小时内将除菌后的药液灌装至小瓶中；
5、冻干：将装有药液的小瓶转移到冻干机的搁板上，-40℃预冻3小时，一次干燥阶段设定搁板温度为8℃，设定真空度为5Pa，干燥19小时至品温接近设定温度；二次干燥阶段设定搁板温度为40℃，设定真空度为5Pa，干燥3小时至品温超过25℃，向冻干箱内充入二氧化碳使压力恢复至一个大气压，压紧瓶塞，再从冻干机中卸出小瓶。
整个冻干周期为27小时。
实施例2、
一种注射用氨曲南的配方如下：
氨曲南(以C13H17N5O8S2计)          500g
精氨酸                            400g
注射用水                          2000g
一种注射用氨曲南的制备工艺，其制备步骤如下：
1、称量：先称取2000重量份数的注射用水置容器中，再添加400重量份数的精氨酸至上述容器中搅拌溶解，然后添加500重量份数的氨曲南至上述容器中搅拌溶解；
2、除热原：向上述容器中加入占溶液总重量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；
3、除菌：在8小时内将配制成的药液经0.22μm级滤膜过滤除菌；
4、灌装：在8小时内将除菌后的药液灌装至小瓶中；
5、冻干：将装有药液的小瓶转移到冻干机的搁板上，-40℃预冻2小时，一次干燥阶段设定搁板温度为0℃，设定真空度为15Pa，干燥19小时至品温接近设定温度；二次干燥阶段设定搁板温度为30℃，设定真空度为15Pa，干燥5小时至品温超过25℃，向冻干箱内充入氮气使压力恢复至一个大气压，压紧瓶塞，再从冻干机中卸出小瓶。
整个冻干周期为28小时。
实施例3、
一种注射用氨曲南的配方如下：
氨曲南(以C13H17N5O8S2计)          500g
精氨酸                            400g
注射用水                          2000g
一种注射用氨曲南的制备工艺，其制备步骤如下：
1、称量：先称取2000重量份数的注射用水置容器中，再添加400重量份数的精氨酸至上述容器中搅拌溶解，然后添加500重量份数的氨曲南至上述容器中搅拌溶解；
2、除热原：向上述容器中加入占溶液总重量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；
3、除菌：在8小时内将配制成的药液经0.22μm级滤膜过滤除菌；
4、灌装：在8小时内将除菌后的药液灌装至小瓶中；
5、冻干：将装有药液的小瓶转移到冻干机的搁板上，-40℃预冻3小时，一次干燥阶段设定搁板温度为4℃，设定真空度为10Pa，干燥19小时至品温接近设定温度；二次干燥阶段设定搁板温度为35℃，设定真空度为10Pa，干燥4小时至品温超过25℃，向冻干箱内充入氮气使压力恢复至一个大气压，压紧瓶塞，再从冻干机中卸出小瓶。
整个冻干周期为28小时。
对比例1
一种注射用氨曲南的配方如下：
氨曲南(以C13H17N5O8S2计)         500g
精氨酸                           400g
注射用水                         2000g
一种注射用氨曲南的制备工艺，其制备步骤如下：
1、称量：先称取2000重量份数的注射用水置容器中，再添加400重量份数的精氨酸至上述容器中搅拌溶解，然后添加500重量份数的氨曲南至上述容器中搅拌溶解；
2、除热原：向上述容器中加入占溶液总重量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；
3、除菌：在8小时内将配制成的药液经0.22μm级滤膜过滤除菌；
4、灌装：在8小时内将除菌后的药液灌装至小瓶中；
5、冻干：将装有药液的小瓶转移到冻干机的搁板上，-40℃预冻3小时，一次干燥阶段设定搁板温度为-4℃，设定真空度为10Pa，干燥19小时至品温接近设定温度；二次干燥阶段设定搁板温度为40℃，设定真空度为10Pa，干燥5小时至品温超过25℃，向冻干箱内充入氮气使压力恢复至一个大气压，压紧瓶塞，再从冻干机中卸出小瓶。
整个冻干周期为29小时。
出箱产品为类白色冻干块状物，底部熔融，外观差且水分超过3％。
对比例2
一种注射用氨曲南的配方如下：
氨曲南(以C13H17N5O8S2计)          500g
精氨酸                            400g
注射用水                          2000g
一种注射用氨曲南的制备工艺，其制备步骤如下：
1、称量：先称取2000重量份数的注射用水置容器中，再添加400重量份数的精氨酸至上述容器中搅拌溶解，然后添加500重量份数的氨曲南至上述容器中搅拌溶解；
2、除热原：向上述容器中加入占溶液总重量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；
3、除菌：在8小时内将配制成的药液0.22μm级滤膜过滤除菌；
4、灌装：在8小时内将除菌后的药液灌装至小瓶中；
5、冻干：将装有药液的小瓶转移到冻干机的搁板上，-40℃预冻3小时，一次干燥阶段设定搁板温度为12℃，设定真空度为10Pa，干燥19小时至品温接近设定温度；二次干燥阶段设定搁板温度为40℃，设定真空度为10Pa，干燥5小时至品温超过25℃，向冻干箱内充入氮气使压力恢复至一个大气压，压紧瓶塞，再从冻干机中卸出小瓶。
整个冻干周期为29小时。
出箱产品熔融分层，外观差且水分超过3％。
检测例1
实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2的产品质量检验结果。
Figure BSA00000238075200071
所述的标准规定为国家食品药品监督管理局标准YBH01752010

Claims (3)

1.一种注射用氨曲南的配方，其特征在于按重量份数其配方为：
氨曲南                        500重量份数
精氨酸                        400重量份数
注射用水                      2000重量份数
所述的氨曲南以C13H17N5O8S2计。
2.一种注射用氨曲南的制备工艺，其特征在于一次干燥阶段设定搁板温度为0-8℃，具体制备工艺如下：
A.称量：先称取2000重量份数的注射用水置容器中，再添加400重量份数的精氨酸至上述容器中搅拌溶解，然后添加500重量份数的氨曲南至上述容器中搅拌溶解；
B.除热原：向上述容器中加入占溶液总重量0.1％的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭；
C.除菌：在8小时内将配制成的药液经0.22μm级滤膜过滤除菌；
D.灌装：在8小时内将除菌后的药液灌装至小瓶中；
E.冻干：将装有药液的小瓶转移到冻干机的搁板上，-40℃预冻2～3小时，一次干燥阶段设定搁板温度为0-8℃，设定真空度为5～15Pa，干燥19小时至品温接近设定温度；二次干燥阶段设定搁板温度为30-40℃，设定真空度为5～15Pa，干燥3-5小时至品温超过25℃，向冻干箱内充入惰性气体使压力恢复至一个大气压，压紧瓶塞，再从冻干机中卸出小瓶，成品。
3.根据权利要求2所述的注射用氨曲南的制备工艺，其特征在于所述的惰性气体为氮气或二氧化碳。
CN 201010259287 2010-08-20 2010-08-20 注射用氨曲南配方及其制备工艺 Active CN101953834B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010259287 CN101953834B (zh) 2010-08-20 2010-08-20 注射用氨曲南配方及其制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 201010259287 CN101953834B (zh) 2010-08-20 2010-08-20 注射用氨曲南配方及其制备工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101953834A true CN101953834A (zh) 2011-01-26
CN101953834B CN101953834B (zh) 2013-05-15

Family

ID=43481593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 201010259287 Active CN101953834B (zh) 2010-08-20 2010-08-20 注射用氨曲南配方及其制备工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101953834B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103655460A (zh) * 2012-09-18 2014-03-26 海口市制药厂有限公司 一种含氨曲南的注射用药物组合物及其制备方法和用途
CN110101670A (zh) * 2019-05-20 2019-08-09 天津乾丰瑞科技有限公司 一种氨曲南注射制剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101579336A (zh) * 2009-07-07 2009-11-18 重庆市庆余堂制药有限公司 一种注射用氨曲南及其生产方法
CN101773469A (zh) * 2010-02-05 2010-07-14 陶灵刚 氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101579336A (zh) * 2009-07-07 2009-11-18 重庆市庆余堂制药有限公司 一种注射用氨曲南及其生产方法
CN101773469A (zh) * 2010-02-05 2010-07-14 陶灵刚 氨曲南/精氨酸药物组合物混悬注射剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《中南药学》 20071231 吕露阳 不同工艺制备注射用氨曲南的稳定性研究 第一页右栏倒数第二段 1 第5卷, 第6期 2 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103655460A (zh) * 2012-09-18 2014-03-26 海口市制药厂有限公司 一种含氨曲南的注射用药物组合物及其制备方法和用途
CN110101670A (zh) * 2019-05-20 2019-08-09 天津乾丰瑞科技有限公司 一种氨曲南注射制剂及其制备方法
CN110101670B (zh) * 2019-05-20 2020-08-14 天津乾丰瑞科技有限公司 一种氨曲南注射制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101953834B (zh) 2013-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100465171C (zh) 炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及其制备方法
CN107821896A (zh) 一种活体复合益生菌饮品
JP2011088927A5 (zh)
CN101606934B (zh) 盐酸苯达莫司汀组合物
CN104957633A (zh) 植物酵素固体制剂及其制备方法
CN108103131A (zh) 一种海洋鱼胶原低聚肽粉的制备工艺及其应用
CN101953834B (zh) 注射用氨曲南配方及其制备工艺
CN101584668A (zh) 盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂
CN101584669B (zh) 美法仑冻干粉针剂
CN110200186B (zh) 一种益生菌固体饮料及其制备方法
CN100497594C (zh) 一种高活性双歧杆菌干粉制剂的复合保护剂
CN101411864A (zh) 胸腺五肽干粉制剂及其制备方法
CN105434369B (zh) 一种高复溶性及高稳定性的绿原酸冻干粉针
CN103446075A (zh) 一种头孢克洛胶囊及其制备方法
CN102276533A (zh) 一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物
CN103494779B (zh) 一种注射用炎琥宁粉针制剂及其制备方法
CN1939341A (zh) 注射用脑蛋白水解物冻干剂及其制备方法
CN101926799A (zh) 注射用奥美拉唑钠药物组合物及其制备方法
CN100387574C (zh) 丙磺舒钠、丙磺舒钾的制备工艺
CN103655490A (zh) 盐酸伊达比星药物组合物及制备方法
CN104173300A (zh) 一种盐酸苯达莫司汀冻干粉针的制备方法
CN103505423A (zh) 盐酸溴己新冻干粉针剂及其制备方法
CA2417859A1 (en) Green tea wine
CN105362236B (zh) 一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法
RU2630457C1 (ru) Способ получения биологически активной субстанции с пребиотическим эффектом на основе Medusomyces gysevii

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant