CN102276533A - 一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物，本发明的奥扎格雷钠是一种使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为8.7°、10.3°、12.4°、16.2°、16.8°、19.2°、20.0°、20.7°、22.0°、22.9°和23.7°显示有特征峰的晶体。本发明还涉及这种奥扎格雷钠化合物的药物组合物，药物组合物包括冻干粉针剂或水针剂。本发明制备的冻干粉针剂的形态良好，复溶性好，稳定性良好；本发明制备的水针的状态、稳定性良好。

Description

一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物。

背景技术

心脑血管疾病是严重影响人类生命健康的疾病，也是发病率和死亡率较高的疾病之一，其中脑血管疾病在心脑血管疾病中占重要位置。据报道，我国每年脑血管病首次发病者高达150万人次，已经成为严重影响我国人民健康的第二大疾病。

奥扎格雷钠盐(sodium ozagrel)为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA2生成，具有抗血小板聚集和扩张血管作用，能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛，改善脑血栓急性期的运动障碍，临床上广泛应用于治疗脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常，具有安全性高、价格低廉的特点。

奥扎格雷钠是特异性血栓素A2合成酶抑制剂，经过多年的临床应用证实，是治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍的特效药，2003年就已经达到脑血管病用药量的5％，还在不断的增长。奥扎格雷钠注射液液在临床上被广泛用于脑血栓的预防和治疗，对冠心病、心绞痛等心血管病也有一定的治疗作用。

随着社会老龄化的加剧，心脑血管病发病率逐年上升，已成为严重影响人类生命健康的重要疾患，奥扎格雷钠在治疗心脑血管病方面具有明显疗效，而且安全性高，价格低廉。

由于奥扎格雷钠在水溶液中不稳定，可部分异构化，从而使疗效降低，所以适宜制成冻干剂，从而保证奥扎格雷钠的稳定性。但奥扎格雷钠的冻干粉针的复溶性很差，复溶后溶液中有色点、色块现象，溶液浑浊，澄清度较差，有悬浮颗粒等。为了解决现有技术中的问题，本发明从原料药入手，制备出了一种奥扎格雷钠的新晶体，利用该晶体制备冻干粉针的复溶性良好、稳定性也得到提高。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提供一种新的奥扎格雷钠化合物。

本发明的第二发明目的在于提供该奥扎格雷钠化合物的药物组合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种新的奥扎格雷钠化合物，所述的奥扎格雷钠是一种使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为9.4°、11.5°、16.4°、17.5°、19.8°、22.3°、25.2°、27.3°和29.4°显示有特征峰的晶体，其结构式如式I所示

本发明的第一优选技术方案为：所述的新的奥扎格雷钠晶体的制备方法为，

(1)将奥扎格雷钠固体溶解于体积百分比浓度60～80％的乙醇溶液中，过滤；

(2)在20℃～40℃，优选25℃～35℃条件下加入无水丙酮和无水甲醇的混合溶剂，边加边搅拌；

(3)混合溶剂加完后降温至10℃～20℃，优选10℃～15℃，静置0.5～1小时；

(4)收集晶体，用无水乙醇洗涤，真空干燥后1～3小时，得到奥扎格雷钠晶体。

本发明的第二优选技术方案为：在步骤(1)中，所述乙醇溶液添加的比例为：每克奥扎格雷钠化合物加乙醇20～100ml，优选：每克奥扎格雷钠化合物加乙醇20～50ml，所述乙醇的体积百分比浓度为60～75％，优选65～75％。

本发明的第三优选技术方案为：在步骤(2)中，加入的无水丙酮与无水甲醇的体积之和与乙醇溶液的体积比为0.5～2.5∶1，优选0.5～1.5∶1.

本发明的第四优选技术方案为：在步骤(2)中，所述的无水丙酮与无水甲醇的体积比为1∶1～4，优选1∶2～4，更优选1∶2.75～3.5。

本发明的第五优选技术方案为：在步骤(2)中，所述的无水丙酮与无水甲醇滴加的速度为0.5～4ml/分钟，优选1～3ml/分钟。

本发明的第六优选技术方案为：在步骤(2)中，滴加无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚时搅拌速度为30～120转/分钟，优选30～90转/分钟。

本发明还涉及奥扎格雷钠化合物的药物组合物，其特征在于，所述的组合物包括奥扎格雷钠化合物和药用辅料。

所述的药物组合物包括冻干粉针剂或水针剂。

冻干粉针剂的组成为：奥扎格雷钠化合物10重量份，赋形剂0.01～10重量份，优选1～10重量份；赋形剂选自甘露醇、山梨醇或葡萄糖中的至少一种，并不限于此；水针的组成为奥扎格雷钠晶体化合物和注射用水。本发明的制剂中可以添加稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、pH调节剂等，具体的处方可根据处方优化实验进一步优化处理。

冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

(1)配液：按比例称取奥扎格雷钠化合物加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入甘露醇，加注射用水至全量的80％，搅拌溶解，加入质量百分比为0.1～0.3％的药用活性炭，吸附15～30分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加灭菌注射用水至全量；

(2)冷冻干燥：将步骤(1)得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

所述的冷冻干燥方法为：先将冻干箱温度降至-20～-25℃，放入滤液预冻2～3小时，在1～2小时内降温至-45～-55℃，保持1小时；抽真空，在1～3小时内升温至-15～-20℃，最后在1～3小时内升温至40℃保持2～3小时。

水针的制备方法包括以下步骤：

(1)按比例称取奥扎格雷钠化合物加入到注射用水中，加入质量百分比为0.1～0.3％的药用活性炭，吸附15～30分钟，过滤脱炭，补加灭菌注射用水至全量；

(2)以φ0.22μm微孔滤膜精滤，分装；

(3)灭菌，封口，包装，即得。

下面对本发明内容做进一步的解释和说明。

现有技术中的奥扎格雷钠采用乙醇作为溶剂结晶，而本发明采用了乙醇-丙酮-甲醇的混合溶剂，并通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的奥扎格雷钠晶体，具有图1所述的X射线粉末衍射曲线。本发明通过对温度、溶剂的体积和滴加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。在奥扎格雷钠的结晶过程中，通过在乙醇溶液中滴加无水丙酮和无水甲醇的方式，形成了奥扎格雷钠-乙醇-甲醇-丙酮-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使奥扎格雷钠的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对有机溶剂滴加速度的控制，控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度。同时对结晶的温度进行控制，本发明的结晶方式中没有采用先加热、后降温养晶的方式，而是采用了先加入足量的一定浓度的乙醇溶液、溶液加热到20℃～40℃，优选25℃～35℃的温度条件下，通过滴加一定比例的有机溶剂，从而使溶液的饱和度逐渐下降的方式结晶。在滴加有机溶剂的同时，配合适宜的搅拌速度，从而使形成的晶体的粒度分布更加均匀，粒度较小。使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为9.4°、11.5°、16.4°、17.5°、19.8°、22.3°、25.2°、27.3°和29.4°显示有特征峰，经测定，本发明的奥扎格雷钠晶体的熔点为302～304℃。

利用本发明制备的晶体制备冻干粉针的过程中，发明人惊喜的发现，本发明的晶体制备的冻干粉针，其形态良好，并且复溶性很好。这可能是由于，本发明制备的奥扎格雷钠晶体是一种亚稳态的多晶型，其极性表面自由能大于稳态，因而总的单位表面自由能较大，溶解于水后，由于亚稳态粒子表面易于水化，较厚的水化膜的反凝絮作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更分散，从而使冻干粉的复溶性良好。因此，采用本发明制备的奥扎格雷钠晶体制备的冻干粉针，其辅料选用范围广泛，冻干工艺简单，并且其冻干粉的外观饱满、疏松，没有塌陷、干裂、液样感等现象发生。而采用市售的奥扎格雷钠则在同样的条件下制备出外观好、复溶性好的冻干粉针。

附图说明

图1为实施例1制备晶体的Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1奥扎格雷钠晶体化合物的制备

(1)将奥扎格雷钠固体溶解于体积百分比浓度60％的乙醇溶液中，过滤；每克奥扎格雷钠化合物加60％的乙醇20ml；

(2)在35℃条件下加入无水丙酮和无水甲醇的混合溶剂，边加边搅拌；加入的无水丙酮与无水甲醇的体积之和与乙醇溶液的体积比为1.5∶1，无水丙酮与无水甲醇的体积比为1∶4；无水丙酮与无水甲醇滴加的速度为1ml/分钟，搅拌速度为30转/分钟；

(3)混合溶剂加完后降温至10℃，静置1小时；

(4)收集晶体，用无水乙醇洗涤，真空干燥后3小时，得到奥扎格雷钠晶体。

制备得到的奥扎格雷钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为9.4°、11.5°、16.4°、17.5°、19.8°、22.3°、25.2°、27.3°和29.4°显示有特征峰，如图1所示。

实施例2奥扎格雷钠晶体的制备

(1)将奥扎格雷钠固体溶解于体积百分比浓度80％的乙醇溶液中，过滤；每克奥扎格雷钠化合物加乙醇100ml；

(2)在40℃条件下加入无水丙酮和无水甲醇的混合溶剂，边加边搅拌；加入的无水丙酮与无水甲醇的体积之和与乙醇溶液的体积比为0.5∶1，无水丙酮与无水甲醇的体积比为1∶2.75；无水丙酮与无水甲醇滴加的速度为2ml/分钟；搅拌速度为60转/分钟；

(3)混合溶剂加完后降温至15℃，静置1小时；

(4)收集晶体，用无水乙醇洗涤，真空干燥后3小时，得到奥扎格雷钠晶体。

制备得到的奥扎格雷钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射具有与实施例1相似的特征峰。

实施例3奥扎格雷钠晶体的制备

(1)将奥扎格雷钠固体溶解于体积百分比浓度75％的乙醇溶液中，过滤；每克奥扎格雷钠化合物加乙醇80ml；

(2)在35℃条件下加入无水丙酮和无水甲醇的混合溶剂，边加边搅拌；加入的无水丙酮与无水甲醇的体积之和与乙醇溶液的体积比为1.5∶1，无水丙酮与无水甲醇的体积比为1∶3.5；无水丙酮与无水甲醇滴加的速度为1.5ml/分钟；搅拌速度为90转/分钟；

(3)混合溶剂加完后降温至10℃，静置1小时；

(4)收集晶体，用无水乙醇洗涤，真空干燥后3小时，得到奥扎格雷钠晶体。

制备得到的奥扎格雷钠晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图具有与实施例1相似的特征峰。

实施例4奥扎格雷钠晶体的制备

(1)将奥扎格雷钠固体溶解于体积百分比浓度70％的乙醇溶液中，过滤；所述乙醇溶液添加的比例为：每克奥扎格雷钠化合物加乙醇40ml；

(2)在35℃条件下加入无水丙酮和无水甲醇的混合溶剂，边加边搅拌；加入的无水丙酮与无水甲醇的体积之和与乙醇溶液的体积比为2∶1，无水丙酮与无水甲醇的体积比为1∶3；无水丙酮与无水甲醇滴加的速度为2.5ml/分钟；搅拌速度为60转/分钟；

(3)混合溶剂加完后降温至15℃，静置1小时；

(4)收集晶体，用无水乙醇洗涤，真空干燥后3小时，得到奥扎格雷钠晶体。

制备得到的奥扎格雷钠晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图具有与实施例1相似的特征峰。

实施例5冻干粉针的制备

组成为：取实施例1制备的奥扎格雷钠晶体10重量份，甘露醇1重量份。

冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

(1)配液：配液所用容器及管道清洗灭菌处理，按比例称取奥扎格雷钠晶体加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入甘露醇，加注射用水至全量的80％，搅拌溶解，加入质量百分比为0.3％的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加灭菌注射用水至全量；

(2)冷冻干燥：将步骤(1)得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

所述的冷冻干燥方法为：先将冻干箱温度降至-25℃，放入滤液预冻2小时，在1小时内降温至-45℃，保持1小时；抽真空，在1小时内升温至-15℃，最后在3小时内升温至40℃保持2小时。

实施例6冻干粉针的制备

组成为：取实施例2制备的奥扎格雷钠晶体10重量份，山梨醇1重量份。

冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

(1)配液：配液所用容器及管道清洗灭菌处理，管制抗生素玻璃瓶、胶塞、铝盖清洗、干燥、灭菌；按比例称取奥扎格雷钠晶体加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入甘露醇，加注射用水至全量的80％，搅拌溶解，加入质量百分比为0.1～0.3％的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加灭菌注射用水至全量；

(2)冷冻干燥：将步骤(1)得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

所述的冷冻干燥方法为：先将冻干箱温度降至-20℃，放入滤液预冻3小时，在2小时内降温至--55℃，保持1小时；抽真空，在3小时内升温至-20℃，最后在3小时内升温至40℃保持3小时。

实施例7冻干粉针的制备

组成为：取实施例3制备的奥扎格雷钠晶体10重量份，葡萄糖1重量份。

冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

(1)配液：配液所用容器及管道清洗灭菌处理，管制抗生素玻璃瓶、胶塞、铝盖清洗、干燥、灭菌；按比例称取奥扎格雷钠晶体加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入甘露醇，加注射用水至全量的80％，搅拌溶解，加入质量百分比为0.2％的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加灭菌注射用水至全量；

(2)冷冻干燥：将步骤(1)得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；

所述的冷冻干燥方法为：先将冻干箱温度降至--25℃，放入滤液预冻2小时，在2小时内降温至-50℃，保持1小时；抽真空，在2小时内升温至-20℃，最后在2小时内升温至40℃保持3小时。

实施例8水针的制备

(1)按比例称取实施例1制备的奥扎格雷钠晶体加入到注射用水中，加入质量百分比为0.1％的药用活性炭，吸附15分钟，过滤脱炭，补加灭菌注射用水至全量；

(2)以φ0.22μm微孔滤膜精滤，分装；

(3)灭菌，封口，包装，即得。

实验例1奥扎格雷钠晶体冻干粉比较试验

分别取实施例5、6、7制备的冻干粉的两个批次0501、0502、0601、0602、0701、0702，并用市售奥扎格雷钠原料药按照分别按照实施例5、6、7相同的方法制备对比药物D0501、D0502、D0601、D0602、D0701、D0702，按照2005版药典相关规定进行检测，结果见表1：

表1：

根据实验可知，本发明的奥扎格雷晶体制备的冻干粉针的冻干粉性状，复溶液的性状及澄清度均好于采用那个市售的普通的奥扎格雷制备的冻干粉针。

实验例2奥扎格雷钠晶体冻干粉比较试验高温试验

分别取实施例5、6、7制备的冻干粉的两个批次0501、0502、0601、0602、0701、0702，并用市售奥扎格雷钠原料药按照分别按照实施例5、6、7相同的方法制备对比药物D0501、D0502、D0601、D0602、D0701、D0702，分别取样品，置密封洁净容器中，60℃温度下放置20天，于第5天、第10、第20天取样，按照2005版药典相关规定进行检测，试验结果与0天比较。实验结果如表2所示：

表2：

根据实验可知，本发明的奥扎格雷晶体制备的冻干粉针的冻干粉性状，复溶液的性状及澄清度均好于采用那个市售的普通的奥扎格雷制备的冻干粉针。

实验例3高湿试验

分别取实施例5、6、7制备的冻干粉的两个批次0501、0502、0601、0602、0701、0702，并用市售奥扎格雷钠原料药按照分别按照实施例5、6、7相同的方法制备对比药物D0501、D0502、D0601、D0602、D0701、D0702，分别取样品，置密封洁净容器中，在25℃相对湿度90％±5％温度下放置20天，于第5天、第10、第20天取样，按照2005版药典相关规定进行检测，试验结果与0天比较。实验结果如表3所示：

表3：

根据实验可知，本发明的奥扎格雷晶体制备的冻干粉针的冻干粉性状，复溶液的性状及澄清度均好于采用那个市售的普通的奥扎格雷制备的冻干粉针。

实验例4加速试验

分别取实施例5、6、7制备的冻干粉的两个批次0501、0502、0601、0602、0701、0702，并用市售奥扎格雷钠原料药按照分别按照实施例5、6、7相同的方法制备对比药物D0501、D0502、D0601、D0602、D0701、D0702，分别取样品，在温度45℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于第1、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表4。

表4：

根据实验可知，本发明的奥扎格雷晶体制备的冻干粉针的冻干粉性状，复溶液的性状及澄清度均好于采用那个市售的普通的奥扎格雷制备的冻干粉针。

实验例5长期实验

分别取实施例5、6、7制备的冻干粉的两个批次0501、0502、0601、0602、0701、0702，并用市售奥扎格雷钠原料药按照分别按照实施例5、6、7相同的方法制备对比药物D0501、D0502、D0601、D0602、D0701、D0702，分别取样品，置密封洁净容器中，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置36个月，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表5。

表5：

根据实验可知，本发明的奥扎格雷晶体制备的冻干粉针的冻干粉性状，复溶液的性状及澄清度均好于采用那个市售的普通的奥扎格雷制备的冻干粉针，采用本发明的奥扎格雷晶体制备的冻干粉针的稳定性也较好。

实验例6奥扎格雷钠晶体水针的比较试验

分别取实施例8制备的水针的两个批次0801、0802，并用市售奥扎格雷钠原料药按照8按照实施例8相同的方法制备对比药物D0801、D0802，按照2005版药典相关规定进行检测，结果见表6：

表6：

根据实验可知，本发明的奥扎格雷晶体制备的水针的性状、澄清度均好于采用那个市售的普通的奥扎格雷制备的水针。

实验例7水针加速试验

分别取实施例8制备的水针的两个批次0801、0802，并用市售奥扎格雷钠原料药按照8按照实施例8相同的方法制备对比药物D0801、D0802，分别取样品，在温度45℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于第1、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表7。

表7：

根据实验可知，本发明的奥扎格雷晶体制备的水针的性状、澄清度均好于采用那个市售的普通的奥扎格雷制备的水针，并且稳定性也较好。

Claims (10)

1.一种新的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，所述的奥扎格雷钠为使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为9.4°、11.5°、16.4°、17.5°、19.8°、22.3°、25.2°、27.3°和29.4°显示有特征峰的晶体，其结构式如式I所示

2.根据权利要求1所述的新的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，所述的奥扎格雷钠晶体的制备方法为：

(1)将奥扎格雷钠固体溶解于体积百分比浓度60～80％的乙醇溶液中，过滤；

(2)在20℃～40℃，优选25℃～35℃条件下加入无水丙酮和无水甲醇的混合溶剂，边加边搅拌；

(3)混合溶剂加完后降温至10℃～20℃，优选10℃～15℃，静置0.5～1小时；

(4)收集晶体，用无水乙醇洗涤，真空干燥后1～3小时，得到奥扎格雷钠晶体。

3.根据权利要求2所述的新的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，在步骤(1)中，所述乙醇溶液添加的比例为：每克奥扎格雷钠化合物加乙醇20～100ml，优选：每克奥扎格雷钠化合物加乙醇20～50ml，所述乙醇的体积百分比浓度为60～75％，优选65～75％。

4.根据权利要求2所述的新的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，在步骤(2)中，加入的无水丙酮与无水甲醇的体积之和与乙醇溶液的体积比为0.5～2.5∶1，优选0.5～1.5∶1.

5.根据权利要求2所述的新的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，在步骤(2)中，所述的无水丙酮与无水甲醇的体积比为1∶1～4，优选1∶2～4，更优选1∶2.75～3.5。

6.根据权利要求2所述的新的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，在步骤(2)中，所述的无水丙酮与无水甲醇滴加的速度为0.5～4ml/分钟，优选1～3ml/分钟。

7.根据权利要求2所述的新的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，在步骤(2)中，滴加无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚时搅拌速度为30～120转/分钟，优选30～90转/分钟。

8.权利要求1所述的新的奥扎格雷钠化合物的药物组合物，其特征在于，所述的组合物包括奥扎格雷钠晶体化合物和药用辅料。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括冻干粉针剂或水针剂。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，

所述的冻干粉针剂的组成为：奥扎格雷钠化合物10重量份，赋形剂0.01～10重量份，赋形剂选自甘露醇、山梨醇、葡萄糖。

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