CN103232395B - 一种奥扎格雷钠的化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥扎格雷钠化合物及其制备方法，本发明的奥扎格雷钠化合物的结构式如式I所示；本发明还涉及这种奥扎格雷钠化合物的药物组合物及该药物组合物的制备方法，药物组合物的剂型包括冻干粉针剂、小容量注射剂或大容量注射剂。本发明的奥扎格雷钠化合物纯度高，其制剂稳定性能良好，适合临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体讲，一种奥扎格雷钠的化合物、其制备方法及其药物组合物。
背景技术
奥扎格雷钠（sodium ozagrel）为血栓素合成酶抑制剂，能抑制TXA2生成，具有抗血小板聚集和扩张血管作用，能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛，改善脑血栓急性期的运动障碍，临床上广泛应用于治疗脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常，具有安全性高、价格低廉的特点。奥扎格雷钠是特异性血栓素A2合成酶抑制剂，经过多年的临床应用证实，是治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍的特效药，2003年就已经达到脑血管病用药量的5%，还在不断的增长。奥扎格雷钠注射液液在临床上被广泛用于脑血栓的预防和治疗，对冠心病、心绞痛等心血管病也有一定的治疗作用。
随着社会老龄化的加剧，心脑血管病发病率逐年上升，已成为严重影响人类生命健康的重要疾患，奥扎格雷钠在治疗心脑血管病方面具有明显疗效，而且安全性高，价格低廉。
专利申请201210358066.9公开了一种供注射用的奥扎格雷钠药物组合物，该奥扎格雷钠注射液由奥扎格雷钠、甘露醇、无水碳酸钠组成，每支含有奥扎格雷钠20-80mg，甘露醇80～20mg，无水碳酸钠5～15mg。
专利申请201110343023.9公开了一种奥扎格雷钠化合物，该化合物的制备使用三乙胺-乙腈和水作为溶剂，经升温后、保温、降温制备得到；并公开了该化合物的在光照条件下的稳定性试验。该专利制备得到的奥扎格雷化合物晶体在光照条件下较稳定，但其在高温、高湿等条件下的稳定性未知。
专利申请201110248986.0“一种更为稳定的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物”，公开了将粗品奥扎格雷钠用乙酸乙酯∶甲醇=1∶1为溶剂重结晶1～3次，同时用活性炭脱色得白色结晶。该奥扎格雷钠的纯度和稳定性得到了一定的提高。
奥扎格雷钠的注射制剂有水针剂和冻干粉针剂，由于奥扎格雷钠在水溶液中不稳定，为了进一步提高奥扎格雷钠注射制剂的稳定性，特提出本发明。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提供一种奥扎格雷钠化合物。
本发明的第二发明目的在于提供该奥扎格雷钠化合物的制备方法。
本发明的第三发明目的在于提供该奥扎格雷钠化合物的药物组合物。
本发明的第四发明目的在于提供该奥扎格雷钠化合物的药物组合物的制备方法。
为了完成本发明的发明目的，采用的技术方案为：
一种奥扎格雷钠化合物，该奥扎格雷钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：
该奥扎格雷钠化合物的主粒度为150～250μm，分布宽度为100～350μm；优选主粒度为180～240μm，分布宽度为120～280μm。
本发明还涉及奥扎格雷钠化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）配制25～30℃的奥扎格雷钠粗品的饱和水溶液；
（2）在频率为15～25KHz、输出功率为30～100W的声场下，边搅拌边加入5℃～10℃的异丙醇和乙醚的混合有机溶液；
（3）混合溶剂加完后停止声场，降温至0℃～5℃，静置养晶1～5小时；
（4）收集，用无水乙醇洗涤，真空干燥后2～6小时，得到奥扎格雷钠的白色粉末状结晶。
其中：在步骤（2）中，加入的异丙醇和乙醚的混合有机溶液的体积与奥扎格雷钠的饱和水溶液的体积比为2～5：1，优选3～4：1；所述的异丙醇和乙醚的体积比为1～3：1，优选1.5～2.5：1；异丙醇和乙醚的加入速度为12～24ml/分钟。
本发明还涉及奥扎格雷钠化合物的药物组合物，该组合物中含有奥扎格雷钠化合物10重量份，氯化钠0.1～2重量份，以及赋形剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、pH值调节剂中的至少一种0.01～2重量份。
所述的药物组合物的剂型为冻干粉针剂、小容量注射剂或大容量注射剂。冻干粉针剂的组成为：奥扎格雷钠化合物10重量份，氯化钠0.1～1重量份，山梨醇0.1～10重量份；小容量注射剂的组成为：奥扎格雷钠化合物10重量份，氯化钠0.1～1重量份，山梨醇0.1～2重量份，乙二胺四乙酸二钠0.1～1重量份；大容量注射剂的组成为：奥扎格雷钠化合物80重量份，氯化钠0.9重量份，山梨醇1～10重量份，乙二胺四乙酸二钠0.1～1重量份。
本发明还涉及该药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）配制25～30℃的奥扎格雷钠粗品的饱和水溶液；
（2）在频率为15～25KHz、输出功率为30～100W的声场下，边搅拌边加入5℃～10℃的异丙醇和乙醚的混合有机溶液；加入速度为12～24ml/分钟；加入的异丙醇和乙醚的混合有机溶液的体积与奥扎格雷钠的饱和水溶液的体积比为3～4：1；异丙醇和乙醚的体积比为1.5～2.5：1；
（3）混合溶剂加完后停止声场，降温至0℃～5℃，静置养晶1～5小时；
（4）收集晶体，用无水乙醇洗涤，真空干燥后2～6小时，得到奥扎格雷钠白色粉末状结晶；
（5）制备奥扎格雷钠化合物的制剂：
所述的制剂为冻干粉针剂时：
（a）配液：按比例将步骤（4）得到的奥扎格雷钠化合物和氯化钠加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，加注射用水至全量的80%，搅拌溶解，调节pH值为6.0～6.5，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加灭菌注射用水至全量；
（b）冷冻干燥：将步骤（1）得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；
冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；
预冻：将搁板温度以2.0～2.5℃/min的速度降至降至-15～-10℃，停止降温，保温2小时，再以1.5～2.0℃/min的速度降温至-55～-50℃；
升华：抽真空至15Pa，以3～3.5℃/min的速度升至-10～-5℃，保温2小时；再以1～1.5℃/min的速度升至15～20℃保持2～3小时；
干燥：以0.5～1℃/min的速度升至40℃，干燥2小时；
所述的制剂为小容量注射剂或大容量注射剂时：
（a）按比例将步骤（4）得到的奥扎格雷钠化合物、氯化钠、山梨醇、乙二胺四乙酸二钠加入到注射用水中，调节pH值为6.0～6.5，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭，补加灭菌注射用水至全量；
（b）以0.22μm微孔滤膜精滤，分装；
（c）灭菌，封口，包装，即得。
下面对本发明内容做进一步的解释和说明。
本发明提出一种新的奥扎格雷钠化合物，该奥扎格雷钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：
本发明的奥扎格雷钠化合物经高效液相色谱检测，其纯度可达99.99%，无溶剂残留。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明的奥扎格雷钠化合物主粒度为150～250μm，分布宽度为100～350μm；优选主粒度为180～240μm，分布宽度为120～280μm。其熔点为：303～305℃。并且通过稳定性试验证实，本发明的奥扎格雷钠化合物的稳定性能良好，非常适于临床应用。
其制备方法为：
（1）配制25～30℃的奥扎格雷钠的饱和水溶液；
（2）在频率为15～25KHz、输出功率为30～100W的声场下，边搅拌边加入5℃～10℃的异丙醇和乙醚的混合有机溶液；加入的异丙醇和乙醚的混合有机溶液的体积与奥扎格雷钠的饱和水溶液的体积比为2～5：1，优选3～4：1；异丙醇和乙醚的体积比为1～3：1，优选1.5～2.5：1；异丙醇和乙醚的加入速度为12～24ml/分钟；
（3）混合溶剂加完后停止声场，降温至0℃～5℃，静置养晶1～5小时；降温速度为1～3℃/min；
（4）收集，用无水乙醇洗涤，真空干燥后2～6小时，得到奥扎格雷钠晶体。
本发明的通过外加声场的方法制备得到了一种奥扎格雷钠化合物的新晶型，该方法简单易行，并且该方法的得率的较高，可达85.5～97.5%，该方法对原料药的损耗较小，适于大规模的生产应用。
本发明还涉及奥扎格雷钠化合物的药物组合物，该组合物中含有本发明的奥扎格雷钠化合物10重量份，氯化钠0.1～2重量份，以及赋形剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、pH值调节剂中的至少一种0.01～20重量份。本发明的药物组合物的剂型为冻干粉针剂、小容量注射剂或大容量注射剂。本发明的制剂经稳定性试验证实，其稳定性能良好，适于临床应用。
附图说明
图1为实施例1制备奥扎格雷钠晶体的Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例1：奥扎格雷钠化合物的制备
（1）配制30℃的奥扎格雷钠粗品的饱和水溶液；
（2）在频率为25KHz、输出功率为80W的声场下，边搅拌边加入5℃的异丙醇和乙醚的混合有机溶液；加入的异丙醇和乙醚的混合有机溶液的体积与奥扎格雷钠的饱和水溶液的体积比为5：1；异丙醇和乙醚的体积比为2.5：1，加入速度为24ml/分钟；
（3）混合溶剂加完后停止声场，降温至0℃，静置养晶4小时；降温速度为3℃/min；
（4）收集，用无水乙醇洗涤，真空干燥后4小时，得到奥扎格雷钠的白色粉末状结晶。
该奥扎格雷钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，经高效液相色谱检测，其纯度为99.99%。收率为95.5%。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，主粒度为180～240μm，分布宽度为120～280μm；熔点为：303～305℃。
实施例2：奥扎格雷钠化合物的制备
（1）配制25℃的奥扎格雷钠粗品的饱和水溶液；
（2）在频率为25KHz、输出功率为50W的声场下，边搅拌边加入10℃的异丙醇和乙醚的混合有机溶液；加入的异丙醇和乙醚的混合有机溶液的体积与奥扎格雷钠的饱和水溶液的体积比为4：1；异丙醇和乙醚的体积比为1：1，加入速度为12ml/分钟；
（3）混合溶剂加完后停止声场，降温至5℃，静置养晶5小时；降温速度为2℃/min；
（4）收集晶体，用无水乙醇洗涤，真空干燥后2～6小时，得到奥扎格雷钠的白色粉末状结晶。
该奥扎格雷钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，经高效液相色谱检测，其纯度为99.99%。收率为96.5%。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，主粒度为180～240μm，分布宽度为120～280μm；熔点为：303～305℃。
实施例3：奥扎格雷钠化合物的制备
（1）配制30℃的奥扎格雷钠粗品的饱和水溶液；
（2）在频率为25KHz、输出功率为80W的声场下，边搅拌边加入5℃的异丙醇和乙醚的混合有机溶液；加入的异丙醇和乙醚的混合有机溶液的体积与奥扎格雷钠的饱和水溶液的体积比为3：1；异丙醇和乙醚的体积比为3：1，加入速度为20ml/分钟；
（3）混合溶剂加完后停止声场，降温至0℃，静置养晶5小时；降温速度为1℃/min；
（4）收集晶体，用无水乙醇洗涤，真空干燥后5小时，得到奥扎格雷钠的白色粉末状结晶。
该奥扎格雷钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，经高效液相色谱检测，其纯度为99.99%；收率为96.8%。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，主粒度为180～240μm，分布宽度为120～280μm；熔点为：303～305℃。
实施例4：冻干粉针的制备
配方：实施例1制备的奥扎格雷钠化合物20g，氯化钠0.2g，山梨醇12g；
制备方法：
（1）配液：按比例称取实施例1制备的奥扎格雷钠化合物和氯化钠加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，加注射用水至全量的80%，调节pH值为6.0～6.5，搅拌溶解，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加灭菌注射用水至1000ml，分装成1000支；
（2）冷冻干燥：将步骤（1）得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；
冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；
预冻：将搁板温度以2.0℃/min的速度降至降至-15℃，停止降温，保温2小时，再以1.5℃/min的速度降温至-55℃；
升华：抽真空至15Pa，以3℃/min的速度升至-10℃，保温2小时；再以1℃/min的速度升至15℃保持2小时；
干燥：以0.5℃/min的速度升至40℃，干燥2小时。
实施例5冻干粉针的制备
配方：实施例2制备的奥扎格雷钠化合物20g，氯化钠0.4g，山梨醇10g；
制备方法：
（1）配液：按比例称取实施例2制备的奥扎格雷钠化合物和氯化钠加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，加注射用水至全量的80%，搅拌溶解，调节pH值为6.0～6.5，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加灭菌注射用水至1000ml，分装成1000支；
（2）冷冻干燥：将步骤（1）得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；
冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；
预冻：将搁板温度以2.5℃/min的速度降至降至-10℃，停止降温，保温2小时，再以2.0℃/min的速度降温至-50℃；
升华：抽真空至15Pa，以3.5℃/min的速度升至-5℃，保温2小时；再以1.5℃/min的速度升至20℃保持3小时；
干燥：以1℃/min的速度升至40℃，干燥2小时。
实施例6：小容量注射剂的制备
配方：实施例3奥扎格雷钠化合物20g，氯化钠0.2g，山梨醇4g，乙二胺四乙酸二钠0.2g。
（1）按比例称取实施例3制备的奥扎格雷钠晶体加入到80%的注射用水中，再按比例依次加入氯化钠、山梨醇、乙二胺四乙酸二钠，补足注射用水；调节pH值为6.0～6.5，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附15分钟，过滤脱炭，补加灭菌注射用水至1000ml；
（2）以0.22μm微孔滤膜精滤，分装为1000支；
（3）灭菌，封口，包装，即得。
实施例7：小容量注射剂的制备
配方：实施例3奥扎格雷钠化合物20g，氯化钠2g，山梨醇2g，乙二胺四乙酸二钠0.2g。
（1）按比例称取实施例3制备的奥扎格雷钠晶体加入到80%的注射用水中，再按比例依次加入氯化钠、山梨醇、乙二胺四乙酸二钠，补足注射用水；调节pH值为6.0～6.5，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附15分钟，过滤脱炭，补加灭菌注射用水至1000ml；
（2）以0.22μm微孔滤膜精滤，分装为500支；
（3）灭菌，封口，包装，即得。
实施例8：大容量注射剂的制备
配方：实施例1制备的奥扎格雷钠化合物80g，氯化钠0.9g，山梨醇4g，乙二胺四乙酸二钠0.5g；
（1）按比例称取实施例1制备的奥扎格雷钠晶体加入到80%的注射用水中，再按比例依次加入氯化钠、山梨醇、乙二胺四乙酸二钠，补足注射用水；调节pH值为6.0～6.5，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附15分钟，过滤脱炭，补加灭菌注射用水至100L；
（2）以0.22μm微孔滤膜精滤，分装为100ml/支；
（3）灭菌，封口，包装，即得。
实施例9：大容量注射剂的制备
配方：实施例2制备的奥扎格雷钠化合物8g，氯化钠0.09g，山梨醇1g，乙二胺四乙酸二钠0.11g；
（1）按比例称取实施例2制备的奥扎格雷钠晶体加入到80%的注射用水中，再按比例依次加入氯化钠、山梨醇、乙二胺四乙酸二钠，补足注射用水；调节pH值为6.0～6.5，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附15分钟，过滤脱炭，补加灭菌注射用水至25L；
（2）以0.22μm微孔滤膜精滤，分装为250ml/支；
（3）灭菌，封口，包装，即得。
实验例1：稳定性试验
1.高温试验
取实施例7制备得到的奥扎格雷钠小容量注射剂三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例7制备得到的奥扎格雷钠小容量注射剂三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例7制备得到的奥扎格雷钠水针三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果如表1所示。
表1：
结果表明：本发明制备得到的奥扎格雷钠小容量注射剂，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
对本发明其它实施例制备的奥扎格雷钠小容量注射剂进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例7中的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
实验例2：加速实验
取实施例7所得的奥扎格雷钠小容量注射剂的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表2所示。
表2：
结果表明：本发明制备得到的奥扎格雷钠小容量注射剂，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备的奥扎格雷钠小容量注射剂进行加速实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例7的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
实验例3：长期试验
取实施例7所得的奥扎格雷钠小容量注射剂的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表3所示：
表3：
结果表明：本发明制备得到的奥扎格雷钠小容量注射剂，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。
对本发明其它实施例制备的奥扎格雷钠水针剂进行长期实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例7的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
实验例4：冻干粉针剂稳定性试验
1.高温试验
取实施例5制备得到的奥扎格雷钠冻干粉针三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例5制备得到的奥扎格雷钠冻干粉针三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例5制备得到的奥扎格雷钠冻干粉针三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果如表4所示。
表4：
结果表明：本发明制备得到的奥扎格雷钠冻干粉针，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
对本发明其它实施例制备的奥扎格雷钠冻干粉针进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例5中的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
实验例5：冻干粉加速实验
取实施例5所得的奥扎格雷钠冻干粉针剂的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表5所示。
表5：
结果表明：本发明制备得到的奥扎格雷钠的冻干粉针，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备的奥扎格雷钠冻干粉针进行加速实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例5的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
实验例6：冻干粉长期试验
取实施例5所得的奥扎格雷钠冻干粉针剂的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表6所示：
表6：
结果表明：本发明制备得到的奥扎格雷钠冻干粉针，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。
对本发明其它实施例制备的奥扎格雷钠冻干粉针进行长期实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例5的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
实验例7：水针加速比较试验
制备对比药物D01～D04：
D01：取市售奥扎格雷钠原料，按照本发明实施例7的配方和方法制备水针；
D02：取专利申请201110248986.0实施例1制备得到的奥扎格雷钠晶体，按照本发明实施例7的配方和方法制备水针；
D03：取专利申请201110343023.9实施例1制备得到的奥扎格雷钠晶体，按照本发明实施例7的配方和方法制备水针；
D04：取专利ZL201110261073.2实施例1制备得到的奥扎格雷钠晶体，按照本发明实施例7的配方和方法制备水针；
同时取实施例7所得的奥扎格雷钠小容量注射剂101，将上述药物模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。
试验结果如表7所示：
表7：
根据上述比较试验可知，本发明制备的奥扎格雷钠晶体制备的水针剂好于现有技术，适于临床应用。
实验例8：冻干粉加速比较试验
制备对比药物：
D01：取市售奥扎格雷钠原料，按照本发明实施例5的配方和方法制备冻干粉针；
D02：按照专利申请201110248986.0实施例2制备奥扎格雷钠晶体的冻干粉针；
D03：按照专利申请201110343023.9实施例2制备奥扎格雷钠晶体的冻干粉针；
D04：按照专利ZL201110261073.2实施例6制备奥扎格雷钠晶体的冻干粉针；
同时取实施例5所得的奥扎格雷钠小容量注射剂201，将上述药物模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表8所示：
表8：
根据上述比较试验可知，本发明制备的奥扎格雷钠晶体制备的冻干粉针剂好于现有技术，适于临床应用。
实验例9：稳定性试验
1.高温试验
取实施例9制备得到的奥扎格雷钠大容量注射剂三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例9制备得到的奥扎格雷钠大容量注射剂三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例9制备得到的奥扎格雷钠大容量注射剂三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果如表9所示。不溶性微粒采用光阻法检测。
表9：
结果表明：本发明制备得到的奥扎格雷钠大容量注射剂，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。
对本发明其它实施例制备的奥扎格雷钠大容量注射剂进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例9中的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
实验例10：加速实验
取实施例9所得的奥扎格雷钠大容量注射剂的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。
不溶性微粒采用光阻法检测。试验结果如表10所示。
表10：
结果表明：本发明制备得到的奥扎格雷钠大容量注射剂，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。
对本发明其它实施例制备的奥扎格雷钠大容量注射剂进行加速实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例9的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
实验例11：长期试验
取实施例9所得的奥扎格雷钠大容量注射剂的三个批次301、302、303，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。
不溶性微粒采用光阻法检测。试验结果如表11所示：
表11：
结果表明：本发明制备得到的奥扎格雷钠大容量注射剂，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。
对本发明其它实施例制备的奥扎格雷钠大容量注射剂进行长期实验，得到了相同的实验结果。为了节约申请文件的篇幅，在此仅给出实施例9的实验结果。但不能就此认为仅有该实施例可达到该技术效果。
实验例12：冻干粉复溶性实验
按照实验例8的方法制备冻干粉针的对比例D01～D04，同时取实施例4、实施例5制备的冻干粉针在相同的条件下进行实验。
取各制剂制备的冻干粉针2g，加入10ml的注射用水，按照配制溶液一般方法振摇，在相同的实验条件下对其溶解情况进行测定，实验结果见表12；
表12：
| 溶解时间（s）25℃ | |
| 实施例4 | 5秒完全溶解，溶液澄清 |
| 实施例5 | 4秒完全溶解，溶液澄清 |
| D01 | 26秒完全溶解，溶液澄清 |
| D02 | 20秒完全溶解，溶液澄清 |
| D03 | 18秒完全溶解，溶液澄清 |
| D04 | 9秒完全溶解，溶液澄清 |
根据溶解实验可知，本发明制备的冻干粉针剂，复溶性良好，好于现有技术。
实验例13：活性碳浓度的筛选实验
其它工艺参数均同实施例5，分别选用不同浓度的注射用活性炭进行吸附，以奥扎格雷钠的产率、纯度为考察指标，筛选活性炭的用量。结果见表13：
表13：活性炭用量筛选试验
| 活性炭浓度（w/v）% | 产率（%） | 纯度（%） |
| 0.1 | 90.2 | 99.72 |
| 0.05 | 91.7 | 99.81 |
| 0.03 | 93.8 | 99.89 |
| 0.02 | 95.1 | 99.94 |
| 0.01 | 98.7 | 99.99 |
由表中得出，0.01%的活性炭可使奥扎格雷钠的纯度和得率达到最佳，故此选用浓度为0.01%（g/ml）的活性炭进行吸附。
比较例1：处方筛选试验
按照表14的配方和实施例7的方法制备奥扎格雷钠小容量注射剂，制备得到比较例1～4，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。
表14：
| 组成 | 比较例1 | 比较例2 | 比较例3 | 比较例4 |
| 实施例3奥扎格雷钠化合物 | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg |
| 氯化钠 | 1mg | 1mg | 1mg | 1mg |
| 山梨醇 | 1mg | — | — | — |
| 甘露醇 | — | 1mg | — | — |
| 葡萄糖 | — | — | 1mg | — |
| 右旋糖酐 | — | — | — | 1mg |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.1mg | 0.1mg | 0.1mg | 0.1mg |
试验结果如表15所示。
表15：
从上述对比例可以看出，本发明采用山梨醇可以使水针剂的稳定性大大提高。
比较例2：
按照表16的配方和实施例7的方法制备奥扎格雷钠小容量注射剂，制备得到比较例1、5、6，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。
表16：
| 组成 | 比较例1 | 比较例5 | 比较例6 |
| 实施例3奥扎格雷钠化合物 | 10mg | 10mg | 10mg |
| 山梨醇 | 1mg | 1mg | 1mg |
| 氯化钠 | 1mg | 1mg | — |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.1mg | — | 0.1mg |
试验结果如表17所示。
表17：
上述实验说明，本发明的配方通过添加氯化钠可进一步提高奥扎格雷钠小容量注射剂的稳定性；通过添加乙二胺四乙酸二钠也可进一步提高奥扎格雷钠小容量注射剂的稳定性。
比较例3：处方筛选试验
按照表18的配方和实施例5的方法制备冻干粉针，制备得到比较例7～11，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80%RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。
表18：
| 组成 | 比较例7 | 比较例8 | 比较例9 | 比较例10 | 比较例11 |
| 实施例3奥扎格雷钠化合物 | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg | 10mg |
| 氯化钠 | 1mg | 1mg | 1mg | 1mg | — |
| 山梨醇 | 1mg | — | — | — | 1mg |
| 甘露醇 | — | 1mg | — | — | — |
| 葡萄糖 | — | — | 1mg | — | — |
| 右旋糖酐 | — | — | — | 1mg | — |
试验结果如表19所示。
表19：
从上述对比例可以看出，本发明采用甘露醇和山梨醇的冻干状态较好，使用山梨醇的稳定性较好；通过添加氯化钠可进一步提高制剂的稳定性。
Claims (13)
1.一种奥扎格雷钠化合物，其特征在于，所述的奥扎格雷钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其结构式如式I所示：
2.根据权利要求1所述的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，所述的奥扎格雷钠化合物的主粒度为150～250μm，分布宽度为100～350μm。
3.根据权利要求2所述的奥扎格雷钠化合物，其特征在于，所述的奥扎格雷钠化合物的主粒度为180～240μm，分布宽度为120～280μm。
4.一种如权利要求1所述的奥扎格雷钠化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）配制25～30℃的奥扎格雷钠粗品的饱和水溶液；
（2）在频率为15～25KHz、输出功率为30～100W的声场下，边搅拌边加入5℃～10℃的异丙醇和乙醚的混合有机溶液；
（3）混合溶剂加完后停止声场，降温至0℃～5℃，静置养晶1～5小时；
（4）收集，用无水乙醇洗涤，真空干燥后2～6小时，得到奥扎格雷钠化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，加入的异丙醇和乙醚的混合有机溶液的体积与奥扎格雷钠的饱和水溶液的体积比为2～5：1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，加入的异丙醇和乙醚的混合有机溶液的体积与奥扎格雷钠的饱和水溶液的体积比为3～4：1.
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述的异丙醇和乙醚的体积比为1～3：1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述的异丙醇和乙醚的体积比为1.5～2.5：1。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述的异丙醇和乙醚的加入速度为12～24ml/分钟。
10.一种如权利要求1所述的奥扎格雷钠化合物的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中含有奥扎格雷钠化合物10重量份，氯化钠0.1～2重量份，以及赋形剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、pH值调节剂中的至少一种0.01～20重量份。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为冻干粉针剂、小容量注射剂或大容量注射剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述的冻干粉针剂的组成为：奥扎格雷钠化合物10重量份，氯化钠0.1～1重量份，山梨醇0.1～10重量份；所述小容量注射剂的组成为：奥扎格雷钠化合物10重量份，氯化钠0.1～1重量份，山梨醇0.1～2重量份，乙二胺四乙酸二钠0.1～1重量份；所述大容量注射剂的组成为：奥扎格雷钠化合物80重量份，氯化钠0.9重量份，山梨醇1～10重量份，乙二胺四乙酸二钠0.1～1重量份。
13.一种如权利要求10所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）配制25～30℃的奥扎格雷钠粗品的饱和水溶液；
（2）在频率为15～25KHz、输出功率为30～100W的声场下，边搅拌边加入5℃～10℃的异丙醇和乙醚的混合有机溶液；加入速度为12～24ml/分钟；加入的异丙醇和乙醚的混合有机溶液的体积与奥扎格雷钠的饱和水溶液的体积比为3～4：1；异丙醇和乙醚的体积比为1.5～2.5：1；
（3）混合溶剂加完后停止声场，降温至0℃～5℃，静置养晶1～5小时；
（4）收集，用无水乙醇洗涤，真空干燥后2～6小时，得到奥扎格雷钠化合物；
（5）制备奥扎格雷钠化合物的制剂：
所述的制剂为冻干粉针剂时：
（a）配液：按比例将步骤（4）得到的奥扎格雷钠化合物和氯化钠加入到注射用水中，然后在上述溶液中按比例加入山梨醇，加注射用水至全量的80%，搅拌溶解，调节pH值为6.0～6.5，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭，0.22μm微孔滤膜过滤，补加灭菌注射用水至全量；
（b）冷冻干燥：将步骤（1）得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下压盖、铝封，即得；
冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；
预冻：将搁板温度以2.0～2.5℃/min的速度降至降至-15～-10℃，停止降温，保温2小时，再以1.5～2.0℃/min的速度降温至-55～-50℃；
升华：抽真空至15Pa，以3～3.5℃/min的速度升至-10～-5℃，保温2小时；再以1～1.5℃/min的速度升至15～20℃保持2～3小时；
干燥：以0.5～1℃/min的速度升至40℃，干燥2小时；
所述的制剂为小容量注射剂或大容量注射剂时：
（a）按比例将步骤（4）得到的奥扎格雷钠化合物、氯化钠、山梨醇、乙二胺四乙酸二钠加入到注射用水中，调节pH值为6.0～6.5，加入质量百分比为0.01%的药用活性炭，吸附30分钟，过滤脱炭，补加灭菌注射用水至全量；
（b）以0.22μm微孔滤膜精滤，分装；
（c）灭菌，封口，包装，即得。
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