CN102276532A

CN102276532A - 一种更为稳定的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物

Info

Publication number: CN102276532A
Application number: CN2011102489860A
Authority: CN
Inventors: 贺金凤
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-08-26
Filing date: 2011-08-26
Publication date: 2011-12-14

Abstract

本发明涉及一种更为稳定的奥扎格雷钠化合物及药物组合物，所述包括将粗品奥扎格雷钠用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶。

Description

一种更为稳定的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物

技术领域：

本发明涉及一种药物化合物的制备，特备是平喘药物奥扎格雷钠化合物的制备。

背景技术：

奥扎格雷钠是血栓烷(TX)合酶抑制剂，化学名为：反式-3-4-(1H-咪唑基-1-甲基)苯基-2-丙烯酸钠。

奥扎格雷钠能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。理论上能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。

奥扎格雷钠能改善脑血栓急性期的运动障碍，改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。动物试验表明，静脉给药能降低血浆TXB2水平，6-Keto-PGF1α/TXB2比值下降，对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉阻塞引起的脑梗塞有预防作用。

奥扎格雷钠对人血小板聚集的半数抑制浓度IC50较低，为4nM。用自身血注入蛛网膜下腔出血模型的试验表明，本品持续注入静脉，具有抑制血中TXB2浓度及脑血管挛缩等作用。

目前，奥扎格雷钠注射剂有注射液和冻干粉针，现有奥扎格雷钠注射剂如果放置时间长时，颜色会略微发黄，经过测定，是其降解产物增加所致。由于奥扎格雷钠注射剂为静脉用药，所以对其原料药奥扎格雷钠的纯度要求较高，总杂质含量根据药典应小于1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.1％。但现有技术采用95％乙醇为重结晶溶剂，重结晶后奥扎格雷钠的含量虽大于99％，但其中2个未知结构的相关杂质的含量均大于0.2％。

为改进产品质量，克服主料降解和杂质含量的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，最终成功优化出一套新的技术方案，解决了上述技术缺陷。

发明内容：

本发明提供一种奥扎格雷钠制备方法，该方法通过精制得到的奥扎格雷钠在加工成奥扎格雷钠注射剂后较现有技术更加稳定，并且放置时间延长。得到的奥扎格雷钠的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％。

本发明的奥扎格雷钠制备方法，其特征在于，步骤如下：

奥扎格雷钠粗品用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1为溶剂重结晶1-3次，同时用活性炭脱色得白色结晶；其中奥扎格雷钠粗品∶活性炭∶乙酸乙酯和甲醇混合溶剂＝1∶0.05∶8。优选的成品精制为重结晶2次。

其中所述奥扎格雷钠粗品可以用现有技术制备得到，也可以从市场上购买得到，经过检测，不符合奥扎格雷钠的含量在99.0％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％的标准的任何一种奥扎格雷钠原料药。

本发明的重点在于奥扎格雷钠化合物的精制步骤，得到的纯化的奥扎格雷钠原料，杂质含量少，制成的注射剂稳定性好，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1(v/v)作为重结晶溶剂是经过筛选获得的，筛选过程如下：

合成的奥扎格雷钠粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中总杂质的含量见表1。

表1奥扎格雷钠纯品粗产品用不同溶剂处理后各样品中总杂质的含量

溶剂	总杂质(％)
		甲醇	0.97
95％乙醇	0.89
		二氯甲烷	0.68
乙酸乙酯	0.85
		丙酮	0.66
乙酸乙酯∶甲醇(1∶1)	0.52
		乙酸乙酯∶甲醇(1∶5)	0.77
乙酸乙酯∶甲醇(1∶4)	0.64
		乙酸乙酯∶甲醇(2∶1)	0.60
乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)	0.58
		乙酸乙酯∶甲醇(5∶1)	0.69

以下通过实验数据，进一步说明本发明：

表2对本发明和现有技术得到的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：

	以95％乙醇作为重结晶溶剂	本发明实施例1
			奥扎格雷钠	99.11	99.48
未知杂质1	0.22	0.08
			未知杂质2	0.21	0.09

表3对本发明的奥扎格雷钠注射剂和市场上购买的奥扎格雷钠注射剂进行检测，检测重金属与杂质含量，结果如下表：

表4对本发明的奥扎格雷钠注射剂和现有技术中用乙醇重结晶的奥扎格雷钠配制的注射液进行长期稳定性比较，结果如下：

从试验数据看，实施例2的注射剂重金属和杂质含量少于已经上市的药物。同时本发明的注射剂更加稳定，降解速度慢。

因此，本发明还包括，用本发明的制备方法得到的纯化的奥扎格雷钠作为注射剂的原料制备成注射剂，每1000支注射剂由以下组分组成：

其制备方法如下：

取奥扎格雷钠100-200g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将奥扎格雷钠与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。

本发明的注射剂，可以制备成注射用的液体制剂，也可以进一步加工制备成冷冻干燥的注射用冻干粉针。

本发明奥扎格雷钠的制备属于工艺改进，主要有以下几点优点：

精制用溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1(v/v)使产品纯度达到99.48％，结晶形状良好，稳定性更强，产率高，精制效率高，工艺简单、成本低廉、适合大规模生产。特别是配制成注射剂使该注射剂具有杂质含量低，稳定性强的特点。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：

将奥扎格雷钠粗品用其重量8倍量的乙酸乙酯和甲醇＝1∶1(v/v)混合溶剂溶解，加入溶液体积量大约5％(w/v)重量的活性炭，加热到回流温度，持续1小时，室温放置24小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，重复以上步骤，得到第二次重结晶产物，用乙醇洗涤，干燥后即得奥扎格雷钠纯品，经过HPLC检测，所得奥扎格雷钠纯品，纯度99.48％，两种未知杂质含量均小于0.1％。

实施例2

其制备方法如下：

取奥扎格雷钠100g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将奥扎格雷钠与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，灭菌，贴签，即得。

实施例3

其制备方法如下：

取奥扎格雷钠100g，与PEG-400混合研磨，用配制好的pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液8000ml将奥扎格雷钠与PEG-400的研磨物溶解，加0.5％活性炭，加热至80℃并维持15分钟，过滤除炭，然后加入亚硫酸氢钠，依地酸二钠，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液至10000ml，加入0.5％的活性碳，煮沸，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.20μm的微孔滤膜进行除菌过滤，罐装，半封口，放入冷冻干燥箱中，冻干，封口，贴签，包装即得。

实施例4

磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液的配制：

配制0.2mol/L的磷酸氢二钠水溶液，配制0.2mol/L的磷酸二氢钠水溶液，将两者按照31.5∶68.5的体积比例混合即可得到pH值为6.5的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液。

Claims

1.一种结构如下的奥扎格雷钠化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

将奥扎格雷钠粗品用其重量8倍量的乙酸乙酯和甲醇＝1∶1的混合溶剂溶解，再加入溶液体积量5％(w/v)重量的活性炭，加热到回流温度，持续1小时，室温放置24小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，重复以上步骤，得到第二次重结晶产物，用乙醇洗涤，干燥后即得奥扎格雷钠纯品。