CN104098514A - 奥扎格雷新晶ii型物质及制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents

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    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明公开了奥扎格雷化合物（化学名：E-3-[4-(1H-咪唑基-1-亚甲基)-苯基]-2-丙烯酸，英文名：Ozagrel）的新晶II型物质及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言，本发明公开了奥扎格雷化合物的一种新晶II型固体物质状态；一种新晶II型固体物质样品的制备方法；利用奥扎格雷晶型物质作为活性成分在制备防治心脑血管系统和代谢性疾病药物中的应用。

Description

奥扎格雷新晶II型物质及制备方法和其药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及发现了奥扎格雷化合物在固体物质状态下存在的一种新晶II型物质存在形式；涉及发明了一种奥扎格雷新晶II型样品的制备方法；涉及发明了含有奥扎格雷新晶II型及含任意比例晶II型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及将奥扎格雷晶型物质作为药物有效成分，在制备防治心脑血管系统和代谢性疾病药物中的应用。 
背景技术
奥扎格雷化合物（化学名：E-3-[4-(1H-咪唑基-1-亚甲基)-苯基]-2-丙烯酸；英文名：Ozagrel） 
奥扎格雷分子结构式 
在中国专利CN1739503A（公开号）中记载了冯金祥等发明的“一种奥扎格雷及其盐与曲克芦丁复方药物”[1]，其中涉及对奥扎格雷复方药物的制备方法。 
在中国专利CN1915259A（公开号）中记载了于文风发明的“一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法”[2]，其中涉及对奥扎格雷药物组合物的制备方法。 
在中国专利CN1872840A（公开号）中记载了王绍杰等发明的“奥扎格雷赖氨酸及其制备方法和用途”[3]，其中涉及对奥扎格雷药物组合物的制备方法。 
在中国专利CN101659640A（公开号）中记载了徐华发明的“奥扎格雷氨丁三醇及其组合物、物制备方法和用途”[4]，其中涉及对奥扎格雷盐的制备方法。 
在中国专利CN101704786A（公开号）中记载了陶灵刚发明的“一种高纯度的奥扎格雷化合物”[5]，其中涉及对奥扎格雷的制备方法。 
在中国专利CN102241632A（公开号）中记载了薛百忠等发明的“一种奥扎格雷原料药 的制备方法”[6]，其中涉及对奥扎格雷原料药的制备方法。 
在中国期刊《化工进展》中记载了薛叙明等人发表的文章“奥扎格雷合成工艺”[7]，其中涉及了奥扎格雷晶I型的制备方法。 
在中国期刊《南昌大学学报》中记载了刘晓峰等人发表的文章“血栓素合成酶抑制剂-奥札格雷的合成研究”[8]，其中涉及了奥扎格雷盐酸盐的制备方法。 
在中国期刊《Acta PHys.Chim.Sin.》中记载了杨维春等人发表的文章“奥扎格雷的晶体结构和酸碱性质”[9]，其中涉及了奥扎格雷晶I型的晶体结构和制备方法。 
在国外期刊《Crystal Growth&Design》中记载了YongTao Wang等人发表的文章“Can One-Dimensional Water Be Controlled by Transformation of Substitution Groups Based on Organic Hosts?”[10]，其中涉及了奥扎格雷晶I型的晶体结构和制备方法。 
在中国期刊《第三届中国晶型药物研发技术研讨会议论文集》中记载了于然等人发表的文章“奥扎格雷的多晶型研究”[11]，其中涉及了奥扎格雷晶I型的晶体结构和粉末X射线衍射图谱。 
在国外期刊《Chinese Chemical Letters》中记载了Chun GUO等人发表的文章“An Improved and Convenient Procedure for the Synthesis of Ozagrel”[12]，其中涉及到奥扎格雷盐酸盐的制备方法。 
在吕迅发表的山东大学硕士学位论文“生物碱常山酮和抗血栓药奥扎格雷的合成”[13]，其中涉及到盐酸奥扎格雷的制备方法。 
在于成龙发表的山东大学硕士学位论文“盐酸奥扎格雷、巯基嘌呤和双肼屈嗪的合成” [14]，其中涉及到盐酸奥扎格雷的制备方法。 
在刘晓丹发表的沈阳药科大学硕士学位论文“TXA2合成酶抑制剂奥扎格雷的合成工艺研究”[15]，其中涉及到盐酸奥扎格雷的制备方法。 
本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种奥扎格雷新晶II型固体物质状态和制备方法。 
本发明的研究目的是从奥扎格雷的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的奥扎格雷的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从奥扎格雷固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。 
发明内容
本发明目的之一：是提供奥扎格雷晶II型的一种新晶型固体物质状态和描述方式。 
本发明目的之二：是提供了奥扎格雷晶II型样品的一种新晶型固体物质的制备方法。 
本发明目的之三：是提供含有奥扎格雷晶II型纯品、或含有任意比例晶II型的混合晶型的固体药物及其组合物。 
本发明目的之四：是提供了使用奥扎格雷晶型固体物质作为药物活性成分的每日用药剂量在20～500mg范围内。 
本发明目的之五：是提供了使用奥扎格雷晶型固体物质作为药物活性成分而制备开发出的各种供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。 
本发明目的之六：是提供奥扎格雷晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。 
本发明目的之七：是提供了使用奥扎格雷晶II型及晶II型的混合晶型固体物质作为药物有效成分的原料，在制备防治心脑血管系统疾病药物中的应用。 
本专利发明了奥扎格雷化合物的一种新晶II型固体物质存在状态，并发明了该晶型样品的制备方法；此外，本发明发现了奥扎格雷在制备防治心脑血管系统和代谢性疾病药物中的应用。 
技术特征 
1.奥扎格雷的晶II型样品形态特征： 
1.1本发明的奥扎格雷晶II型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析时（CuKα辐射），表现为衍射峰位置：2-Theta值（o）或d值和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下特征峰值时的固体物质（表1，图1）： 
表1  奥扎格雷晶II型样品的粉末X射线衍射峰值 
1.2本发明的奥扎格雷晶II型固体样品，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3135、3048、2940、2786、2397、1903、1683、1634、1573、1507、1450、1419、1396、1309、1281、1233、1194、1116、1100、1080、1026、983、960、947、898、857、835、795、757、722、659、592cm-1±2cm-1的吸收峰为奥扎格雷晶型晶II型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置（图2）。 
1.3本发明的奥扎格雷晶II型固体物质，其特征是在使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10°C的DSC图谱中含有含有1个吸热峰分别在224°C±3°C处（图3）。 
2.奥扎格雷晶II型样品的制备方法特征： 
2.1本发明涉及的奥扎格雷晶II型的制备方法，其特征在于，使用丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇质子性溶剂的单一溶剂系统或上述质子性溶剂系统与苯、甲苯、四氢呋喃、氯仿、水、二氯甲烷按不同配比制成的混合溶剂系统将奥扎格雷样品完全溶解后，并经水浴温度温度40℃～80℃、设置压力为0.01～1.00Mpa、转速为40～60rpm，时间为10～60min实验条件下重结晶并去除溶剂方法获得奥扎格雷晶II型固体样品。 
2.2一种奥扎格雷晶II型的制备方法，其特征在于，使用奥扎格雷晶I型样品在高温160～230℃加热1小时及以上时间获得奥扎格雷晶II型固体样品。 
3.奥扎格雷的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征： 
3.1一种奥扎格雷化合物的混晶固体物质，含有任意比例的奥扎格雷晶II型成分。 
3.2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的奥扎格雷晶II型，或含有奥扎格雷混晶固体物质和药学上可接受的载体。 
3.3本发明涉及的药物组合物，以奥扎格雷晶型固体物质作为药物活性成分，每日用药剂量在20～500mg范围内。 
3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、注射用制剂、缓释制剂、控释制剂。 
3.5本发明涉及奥扎格雷晶II型或含有任意比例的奥扎格雷晶II型混晶成分在制备防治心脑血管系统和代谢性疾病药物中的应用。 
附图说明
图1奥扎格雷晶II型样品的粉末X射线衍射图谱 
图2奥扎格雷晶II型样品的红外吸收光谱图 
图3奥扎格雷晶II型样品的DSC图谱 
图4奥扎格雷晶II型样品的生物吸收图谱 
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。 
实施例1 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法1： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度80°C条件下，将100mg奥扎格雷样品60°C加热溶解在100ml95%乙醇：四氢呋喃（1：1）溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为20min获得85mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法2： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度46°C条件下，将100mg奥扎格雷样品40°C加热溶解在100ml丙酮溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为30min获得83mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法3： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是将奥扎格雷晶I型样品100mg，至烘箱中210℃加热2小时，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法4： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度50°C条件下，将100mg奥扎格雷样品42°C加热溶解在110ml甲醇溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为30min获得78mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法5： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度56°C条件下，将100mg奥扎格雷样品46°C加热溶解在100ml正丙醇溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为40min获得74mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法6： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度50°C条件下，将100mg奥扎格雷样品42°C加热溶解在150ml正丁醇溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为40min获得80mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法7： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度70°C条件下，将100mg奥扎格雷样品40°C加热溶解在100ml丙酮：甲苯（4：1）溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为20min获得80mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法8： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度80°C条件下，将100mg奥扎格雷样品50°C加热溶解在100ml乙醇：甲苯（2：1）溶剂中，趁热过滤得澄清 溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为20min获得76mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法9： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度80°C条件下，将100mg奥扎格雷样品70°C加热溶解在150ml正丙醇：甲苯（5：1）溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为40min获得86mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法10： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度80°C条件下，将100mg奥扎格雷样品40°C加热溶解在120ml丙酮：四氢呋喃（1：1）溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为20min获得84mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法11： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度80°C条件下，将100mg奥扎格雷样品50°C加热溶解在150ml正丁醇：四氢呋喃（3：1）溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为20min获得88mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法12： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度50°C条件下，将100mg奥扎格雷样品40°C加热溶解在120ml甲醇：二氯甲烷（2：1）溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为20min获得87mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法13： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度50°C条件下，将100mg奥扎格雷样品40°C加热溶解在120ml丙酮：二氯甲烷（4：1）溶剂中，趁热过滤 得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为20min获得80mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法14： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度80°C条件下，将100mg奥扎格雷样品40°C加热溶解在100ml正丁醇：二氯甲烷（2：1）溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为40min获得78mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法15： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度80°C条件下，将100mg奥扎格雷样品60°C加热溶解在100ml甲醇：水（2：1）溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为20min获得84mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法16： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度80°C条件下，将100mg奥扎格雷样品60°C加热溶解在150ml丙酮：水（4：1）溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为40min获得79mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
奥扎格雷晶II型样品的制备方法17： 
奥扎格雷的晶II型样品制备方法，其特征是压力为0.1Mpa，水浴温度80°C条件下，将100mg奥扎格雷样品60°C加热溶解在180ml正丙醇：水（1：1）溶剂中，趁热过滤得澄清溶液，用旋转蒸发仪旋蒸，压力为0.01Mpa，转速40rpm，时间为30min获得86mg奥扎格雷固体物质，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为奥扎格雷晶II型固体物质。 
实施例2 
组合药物制剂的制备方法1（片剂）： 
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用奥扎格雷晶II型纯品、或含有任意比例晶II型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在20～200mg的片剂样品，表2给出片剂配方比例： 
表2  奥扎格雷合药物片剂的制备配方 
将奥扎格雷晶II型纯品或含有任意比例晶II型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。 
组合药物制剂的制备方法2（胶囊）： 
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用奥扎格雷晶II型纯品、或含有任意比例晶II型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在20～200mg的胶囊样品，表3给出胶囊配方比例： 
表3  奥扎格雷晶II型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方 
将奥扎格雷晶II型纯品或含有任意比例晶II型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将奥扎格雷原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。 
实施例3 
奥扎格雷晶型组合药物的给药剂量1（片剂）： 
使用晶型奥扎格雷样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶II型奥扎格雷作为药物的活性成分，每日给药剂量为80mg，可分别制备成每日2次/每次1片40mg普通片剂，或每日1次/每次1片80mg的片剂类型。 
奥扎格雷晶型组合药物的给药剂量2（胶囊）： 
使用晶型奥扎格雷样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶II型奥扎格雷作为药物的活性成分，每日给药剂量为160mg，可分别制备成每日2次/每次1粒80mg胶囊，每日1次/每次1粒160mg胶囊。 
需要说明的问题：本发明涉及的奥扎格雷晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用晶型奥扎格雷成分的每日合适剂量范围为0.01-150mg/kg体重，优选为1-100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶II型奥扎格雷有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。 
实施例4 
奥扎格雷晶II型在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征： 
12只SD大鼠随机分为2组，每组6只，于给药前12h禁食不禁水。称取大鼠体重， 按100mg·kg-1的奥扎格雷给药剂量计算，将不同晶型的奥扎格雷样品装入固体给药器内，通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后5min，10min，15min，30min，1h，1.5h，2h，3h，4h，6h时眼眶取血0.5ml置肝素化管中，5000rpm离心10min，分离血浆，于-20°C冻存，待测。取大鼠血浆150μl，置于1.5ml离心管中，加入内标甲醇溶液15μl，甲醇465μl，涡旋振荡5min，15000rpm离心15min，吸取上清置于新的离心管中，氮气挥干甲醇，加入150μl流动相复溶残渣，涡旋振荡5min，15000rpm离心15min，吸取上清进样检测。 
检测条件：检测系统：Aligent1200，色谱柱：Agilent SB-C18（4.6mm×250mm）；流动相：甲醇:0.1%磷酸=22:78；流速：1ml/min；柱温：30°C；进样量：15μl。 
表4给出大鼠经口服奥扎格雷晶I型和新晶II型样品后血液中各时间点的血药浓度，表明奥扎格雷新晶II型具有吸收速度快，血药浓度高的优势生物学特征。 
表4各时间点的血药浓度 
参考文献 
1.中国专利，公开号CN1739503A 
2.中国专利，公开号CN1915259A 
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Claims (10)

1.一种奥扎格雷的晶II型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析时（CuKα辐射），衍射峰位置：2-Theta值（°）或d值和衍射峰相对强度：峰高值（Height%）或峰面积值（Area%）具有如下特征：
2.根据权利要求1中的奥扎格雷晶II型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3135、3048、2940、2786、2397、1903、1683、1634、1573、1507、1450、1419、1396、1309、1281、1233、1194、1116、1100、1080、1026、983、960、947、898、857、835、795、757、722、659、592cm-1±2cm-1的吸收峰为奥扎格雷晶型晶II型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。
3.根据如权利要求1中的奥扎格雷晶II型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10°C的DSC图谱中含有1个吸热峰在224°C±3°C处。
4.一种奥扎格雷化合物的混晶固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1中所述的奥扎格雷晶II型成分。
5.一种如权利要求1所述奥扎格雷晶II型的制备方法，其特征在于，使用丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇质子性溶剂的单一溶剂系统或上述质子性溶剂与苯、甲苯、四氢呋喃、氯仿、水、二氯甲烷按不同配比制成的混合溶剂系统将奥扎格雷样品溶解后，并经环境湿度10%～75%、水浴温度温度40℃～80℃、常压或真空条件下重结晶并去除溶剂方法获得奥扎格雷晶II型固体样品。
6.一种如权利要求1所述奥扎格雷晶II型的制备方法，其特征在于，使用奥扎格雷样品在高温160～230℃加热1小时及以上时间获得奥扎格雷晶II型固体样品。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1所述的奥扎格雷晶II型，或含有如权利要求4所述的奥扎格雷混晶固体物质和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，奥扎格雷晶型原料药的每日用药剂量在20～500mg范围内。
9.根据权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、针剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。
10.权利要求1所述的奥扎格雷晶II型成分和/或权利要求7所述的药物组合物在制备防治心脑血管系统和代谢性疾病药物中的应用。
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