CN102786574A - 甘草次酸晶a型物质及制备方法与在药品和保健品中应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式(I)所示的甘草次酸的一种新晶A型物质状态；甘草次酸晶A型样品的制备方法；以甘草次酸晶A型物质作为活性成分制备的产品，所述产品包括药品和保健品，以及甘草次酸晶A型防治疾病和保健中的应用。

Description

甘草次酸晶A型物质及制备方法与在药品和保健品中应用

技术领域

本发明涉及甘草次酸一种新晶A型物质状态，甘草次酸晶A型样品的制备方法，采用甘草次酸晶A型物质作为活性成分的产品，以及甘草次酸晶A型的用途，属于医药技术领域。

背景技术

甘草次酸，英文名为Glycyrrhetinic acid，分子结构如式(I)所示

在中国专利CN101899081A(公开号)中记载了张爱明等发明的“甘草次酸酯类衍生物合成方法以及脱氧甘草次酸酯化合物”^[1]，其中涉及了甘草次酸的酯类衍生物的制备方法。不涉及到甘草次酸化合物。

在中国专利CN1563073(公开号)中记载了范云鸽等发明的“甘草次酸的制备方法”^[2]，其中涉及以甘草酸粗品为原料，使用甘草酸经酸解得到甘草次酸的制备方法。该专利属甘草次酸化合物制备方法与本专利申请的制备方法不同。

在中国专利CN1846705(公开号)中记载了武汉大学丁虹发明的“甘草酸或甘草次酸在制备治疗炎症性肠病药物中的应用”^[3]，其中涉及甘草酸或甘草次酸在制备抗炎症性肠病药物中的应用。属于甘草次酸的临床应用，不涉及甘草次酸晶型制备问题。

在中国专利CN101254308(公开号)中记载了袁直等发明的“甘草次酸-聚乙二醇/壳聚糖肝靶向复合给药系统及制备方法”^[4]，其中涉及到一种新型肝靶向药物载体-甘草次酸-聚乙二醇/壳聚糖或壳聚糖衍生物肝靶向复合给药系统。专利涉及到将甘草次酸的复合物制备方法，不涉及甘草次酸晶型制备问题。

在中国专利CN101292952(公开号)中记载了丁虹等发明的“甘草酸、甘草次酸或其盐或其衍生物温敏凝胶及其制法和应用”^[5]，其中涉及了甘草酸、甘草次酸或其盐或其衍生物温敏凝胶。专利涉及到将甘草次酸复合物制备方法，不涉及甘草次酸的晶型制备问题。

在中国专利CN101919870A(公开号)中记载了张鲁榕等发明的“甘草次酸、甘草酸在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用”^[6]，其中涉及甘草次酸、甘草酸在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。属于甘草次酸的临床应用，不涉及甘草次酸晶型制备问题。

在中国专利CN101920017A(公开号)中记载了大连理工大学的汪晴等发明的“用于促进甘草次酸经皮渗透的组合物”^[7]，其中涉及了一种用于促进甘草次酸经皮渗透的组合物，属于医药领域，专利涉及到将甘草次酸复合物制备方法，不涉及甘草次酸的晶型制备问题。

在中国专利CN101926815A(公开号)中记载了周海滨等发明的“一种芍药苷和甘草次酸组合物及其制备方法与应用”^[8]，其中涉及了芍药苷和甘草次酸组合物。专利涉及到将甘草次酸复合物制备方法，不涉及甘草次酸的晶型制备问题。

在中国专利CN101838303A(公开号)中记载了昆明理工大学的潘学军等发明的“甘草次酸的制备方法”^[9]，其中涉及了甘草次酸的精制方法。其中涉及了利用微波技术制备甘草次酸方法，不涉及甘草次酸的晶型制备问题。

在中国专利CN101817867A(公开号)中记载了高颖等发明的“一种甘草次酸的制备方法”^[10]，其中涉及了甘草次酸的纯化方法，即将甘草酸酸粉通过用有机溶剂溶解提取，浓缩得到提取物，在醋酸中，用矿酸催化水解及乙酰化得到乙酰甘草次酸；然后在乙酰甘草次酸中加入水或醇，在碱催化下水解得到粗甘草次酸，加活性炭回流脱色，结晶得到甘草次酸。该方法涉及的甘草次酸无机盐去除与脱色方法，与本专利申请的晶型制备方法不同。

经国内外专利与文献检索，发现有关于甘草次酸的研究进展^[11，12]、提取工艺^[13]、检测方法^[14]和剂型^{[15，16，17]}的文献报道，但未发现有关甘草次酸有关晶型研究和晶型专利或文献报道。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同，为甘草次酸新晶型物质的发现、样品制备与用途。本发明的研究目的是从甘草次酸晶型固体物质研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在相同有效物质不同晶型状态层面上寻找、发现、开发具有最佳临床疗效和保健品作用的甘草次酸的优势晶型物质状态，为从甘草次酸晶型物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学数据。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供式(I)所示的甘草次酸的一种新的晶型，即晶A型

本发明要解决的另一个技术问题是提供甘草次酸晶A型物质的制备方法。

本发明要解决的又一个技术问题是提供甘草次酸晶A型成分作为活性成分的产品。

本发明要解决的再一个技术问题是提供甘草次酸晶A型的应用。

具体而言，为解决的技术问题，采用如下的技术方案：

1.甘草次酸的晶A型样品形态特征：

1.1甘草次酸晶A型固体物质，当使用粉末X射线衍射分析时(CuK_α辐射)，表现为Height％＝100峰位置在2-Theta＝15.0°±0.2°或

处、存在35个衍射峰其位置分别在2-Theta(°)±0.2°值或

值具有如下表示：

且衍射峰相对强度值允许Height％±10％变化范围(图1)。

1.2甘草次酸晶A型固体物质，它的红外吸收光谱(图2)在3434、2946、2925、2860、2600、2095、1701、1663、1619、1541、1455、1429、1384、1367、1343、1324、1307、1282、1262、1220、1213、1200、1176、1154、1130、1101、1087、1076、1025、986、959、947、934、916、894、878、867、852、830、818、792、770、756、726、713、699、672cm^-1±2cm^-1的吸收峰为甘草次酸晶A型固体物质所呈现的红外光谱特征峰位置。

1.3甘草次酸晶A型固体物质，它的DSC图谱(图3)中当升温速率为每分钟10℃时含有一个300℃±3℃的Peak吸热峰位置。

1.4甘草次酸晶A型固体物质，它的熔点值为296℃±2℃。

2.甘草次酸晶A型样品的制备方法特征：

2.1本发明提供了一种甘草次酸晶A型样品的制备方法，其特征是先使用四氢呋喃、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇单一溶剂在常温或高温下将甘草次酸样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件直接或间接制备获得的甘草次酸晶A型固体样品。

2.2本发明提供了另外一种甘草次酸晶A型样品的制备方法，其特征是先使用四氢呋喃、丙酮、95％乙醇、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、正己烷、环己烷、水不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂系统在常温或高温下将甘草次酸样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件直接或间接制备获得的甘草次酸晶A型固体样品。

3.甘草次酸的晶A型作为活性物质的使用剂量与用途特征：

3.1本发明的还提供一种产品，以甘草次酸晶A型成分作为活性成分并含有其他辅料。本发明所述的产品，包括药品、保健品。

所述的产品中甘草次酸晶A型的晶型纯度为1％～100％。

所述产品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

3.2本发明提供了使用了甘草次酸晶A型物质作为活性成分开发的各种产品，包括药品、保健品，其特征是，甘草次酸晶A型其每日摄取剂量在1mg～40g范围。

3.3本发明提供了使用了甘草次酸晶A型物质作为活性成分开发的各种产品，包括药品、保健品，其特征是，使用了甘草次酸晶A型成分作为活性物质保证了其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的时间而达到发挥优势的预防、治疗、保健作用和应用。

4.甘草次酸晶A型口服给药吸收特征：

本发明提供了使用甘草次酸晶A型物质作为活性成分开发的各种产品，包括药品、保健品，并经口服后的生物吸收作用，其特征是甘草次酸晶A型物质作为活性成分可通过胃肠道在15分钟快速起效、1小时血液达到最大浓度值、12小时保持平台周期的活性作用特征。图4给出甘草次酸晶A型样品经口服给药后的大鼠血药浓度曲线。

5.甘草次酸晶A型在制药中的应用。

本发明提供了甘草次酸晶A型在制备治疗阿狄森病、抗炎症性肠病以及预防或治疗肺纤维化的药物中的应用。

附图说明

图1甘草次酸晶A型样品的粉末X射线衍射图谱

图2甘草次酸晶A型样品的红外吸收光谱图

图3甘草次酸晶A型样品的DSC图谱

图4甘草次酸晶A型样品经口服给药后的大鼠血药浓度曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

甘草次酸晶A型样品的直接制备方法：

甘草次酸的晶A型样品制备方法，步骤是使用20ml异丙醇溶剂在30℃水浴温度条件下将290mg甘草次酸样品完全溶解后置于温度为40℃的真空条件下将溶剂抽干，制备获得甘草次酸晶型样品。

所得甘草次酸晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得甘草次酸晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得甘草次酸晶型样品的DSC图谱如附图3所示

以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为甘草次酸晶A型。

实施例2

甘草次酸晶A型样品的直接制备方法：

甘草次酸的晶A型样品制备方法，步骤是使用20ml丙酮溶剂将样品完全溶解后加入正己烷产生沉淀物经真空抽滤后，制备获得甘草次酸晶型样品。

所得甘草次酸晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得甘草次酸晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得甘草次酸晶型样品的DSC图谱如附图3所示

以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为甘草次酸晶A型。

实施例3

甘草次酸晶A型样品的间接(转晶)制备方法：

甘草次酸的晶A型样品制备方法，步骤是将甘草次酸晶B型样品经120℃高温24小时后，即可通过转晶方法，制备获得甘草次酸晶型样品。

所得甘草次酸晶型样品的粉末X射线衍射图谱如附图1所示

所得甘草次酸晶型样品的红外吸收光谱图如附图2所示

所得甘草次酸晶型样品的DSC图谱如附图3所示

以上图谱数据结果表明，本实施例所得晶体的晶型为甘草次酸晶A型。

需要说明的问题：由于可用于制备晶型甘草次酸样品的单一有机溶剂共有6种，混合溶剂有11种、每种有机溶剂沸点值不同、对甘草次酸样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备晶型甘草次酸样品时其实验的环境温度、湿度、时间等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。

实施例4

甘草次酸晶A型在大鼠体内吸收特征及血药浓度特征：

采用体重230±5g的SD大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按200mg/kg灌胃给予药物，于给药前及给药后0.083，0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24(h)。眼眶取血约0.4ml，4,000rpm离心15min，制备血浆。取150μl血浆，加入甲醇200μl，漩涡振荡1min，13,400rpm离心15min，吸取上清经0.45μm微孔滤膜过滤，取20μl进行HPLC检测，Aligent XDB-C₁₈(150×4.6mm，5μm)，流动相：甲醇∶0.4％醋酸水溶液＝90∶10，流速：1ml/min，检测波长：254nm。结果显示口服甘草次酸晶A型固体原料后，血液中可以检测到甘草次酸，并且通过胃肠道在15分钟快速起效、1小时血液达到最大浓度值、12小时保持平台周期的活性作用特征。

甘草次酸晶A型血药浓度数据

实施例5

甘草次酸晶A型样品作为药物活性成分的给药剂量：

使用晶A型甘草次酸物质作为药物活性成分制备开发的药物片剂或其他制剂，其特征是含有甘草次酸晶A型作为药物的活性成分，每日给药剂量为300mg，可分别制备成每日3次/每次1片100mg普通片剂，每日2次/每次1片150mg普通片剂或每日1次/每次1片300mg的片剂类型。

需要说明的问题：本发明涉及的甘草次酸晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用甘草次酸晶A型成分的每日合适剂量范围为0.01-150mg/kg体重，优选为1-100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的甘草次酸晶A型有效成分总剂量方案，并可分为单次或多次给药方式。

实施例6

甘草次酸晶A型样品作为药物活性成分的保健品剂量：

使用晶A型甘草次酸物质作为活性成分制备开发的功能性保健品，其特征是保健品中含有甘草次酸晶A型作为保健活性成分物质，其用量从1mg～40g。

参考文献

1.中国专利，公开号CN101899081A

2.中国专利，公开号CN1563073

3.中国专利，公开号CN1846705

4.中国专利，公开号CN101254308

5.中国专利，公开号CN101292952

6.中国专利，公开号CN101919870A

7.中国专利，公开号CN101920017A

8.中国专利，公开号CN101926815A

9.中国专利，公开号CN101838303A

10.中国专利，公开号CN101817867A

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13.曾启华。从甘草中提取甘草酸和甘草次酸的工艺研究。2006，8(1)：62-64

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15.朱玲，方海燕等。甘草次酸乳膏的制备及脂解作用研究。现代食品科技，2009，25(11)：1335-1337

16.王军，张健等。甘草次酸聚乳酸微球的制备及其性质研究。时珍国医国药，2009，20(4)：1002-1003

17.郭波红，程怡等。甘草次酸脂质体的制备及其药剂学性质的研究。中草药，2010，41(3)：380-383

Claims (10)

1.式(I)所示的甘草次酸的新晶A型固体物质，

其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析时(CuK_α辐射)表现为Height％＝100峰位置在2-Theta＝15.0°±0.2°或

处、存在35个衍射峰其位置分别在2-Theta(°)±0.2°值或

值具有如下表示：

且衍射峰相对强度值允许Height％±10％变化范围。

2.权利要求1所述甘草次酸晶A型样品的制备方法，其特征在于，先使用四氢呋喃、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇的单一溶剂在常温或高温下将甘草次酸样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件直接或间接制备获得的甘草次酸晶A型固体样品。

3.权利要求1所述甘草次酸晶A型样品的制备方法，其特征在于，先使用四氢呋喃、丙酮、95％乙醇、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、正己烷、环己烷、水不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂系统在常温或高温下将甘草次酸样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件直接或间接制备获得的甘草次酸晶A型固体样品。

4.一种产品，其特征在于，以权利要求1所述的甘草次酸晶A型成分作为活性成分，并含有其他辅料。

5.根据权利要求4的产品，其特征在于，所述的甘草次酸晶A型的晶型纯度为1％～100％。

6.根据权利要求4的产品，其特征在于，所述产品选自药品、保健品。

7.根据权利要求4-6中任一项的产品，所述产品的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释剂、粉剂。

8.权利要求1的甘草次酸晶A型在制备治疗阿狄森病的药物中的应用。

9.权利要求1的甘草次酸晶A型在制备抗炎症性肠病的药物中的应用。

10.权利要求1的甘草次酸晶A型在制备预防或治疗肺纤维化的药物中的应用。

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