CN106543261A - 一种甘草次酸晶型物质及其制备方法 - Google Patents

一种甘草次酸晶型物质及其制备方法 Download PDF

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田芳
安妮.齐默尔曼
王霆
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Abstract

本发明涉及一种甘草次酸晶型物质，采用挥发结晶(抗溶剂结晶)结合加热(真空干燥)脱溶剂法制备，先使用有机溶剂在0℃‑60℃温度下把甘草次酸全部溶解，并经过环境温度15℃‑60℃、相对湿度50％‑60％、常压或减压条件下去除有机溶剂后获得白色固体，再以升温速率1℃/min‑20℃/min将所得白色固体加热至60℃‑100℃，并且保持30min‑120min制备得到甘草次酸晶型。本发明公开的甘草次酸晶型物质与现有专利文献里的甘草次酸晶型的粉末X射线衍射、差示扫描图谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有的甘草次酸的晶型形态。

Description

一种甘草次酸晶型物质及其制备方法
[技术领域]
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种甘草次酸晶型物质及其制备方法。
[背景技术]
甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)是一种由甘草酸水解得到的具有广泛药物活性的五环三萜衍生物，甘草次酸来源于中药，它在抗过敏、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等方面的效用使得它长期用以治疗多种疾病。它是一种能够溶解在乙醇，醋酸，氯仿等有机溶剂中的白色粉末晶体。但是它在水中的溶解度非常低，故而在很大程度上造成口服固体制剂生物利用度不理想。
甘草次酸分子结构式如下：
由于分子排列、堆积方式不同形成的不同晶型体现在熔点、溶解度、溶出速率、生物有效性等方面的差异，提供了一种提高药物溶出，改善生物利用度及疗效的可靠途径。
中国专利公开号CN102786574A、CN102786573B、CN101045679A分别记载了甘草次酸晶型A、晶型B、晶型C。本发明发现了与现有专利或文献研究报道内容不同，为甘草次酸新晶型物质的发现、样品制备，本发明的研究目的是从甘草次酸晶型研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在相同有效物质不同晶型状态层面上寻找、发现、开发具有最佳临床疗效和保健品作用的甘草次酸的优势晶型物质状态，为从甘草次酸晶型物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学数据。
本发明成功制备了一种新的甘草次酸晶型物质,以改善甘草次酸溶解度低的状况，从而达到提高生物利用度的目的。
[发明内容]
本发明的目的是制备得到一种新的甘草次酸晶型物质，以改善甘草次酸溶解度低的状况，从而达到提高生物利用度的目的。
本发明的甘草次酸晶型物质，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：PANalytical X射线衍射仪(荷兰帕纳科)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.013°
扫描速度：0.041683°/s
扫描范围：5°-40°
结果表明：在5.64°、5.89°、9.49°、11.01°、11.74°、12.43°、14.24°、16.57°、17.64°、20.08°、21.19°、22.16°、24.82°、26.21°、29.47°、36.1°和39.43°处有特征峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：40℃-180℃
升温速度：5℃/min
结果表明：在142℃±3℃有放热峰，在291℃±3℃有吸热峰。
采用热重分析在35℃到100℃几乎无质量变化。
本发明的另一目的是提供一种制备甘草次酸晶型物质的方法。
采用挥发结晶结合加热脱溶剂法制备，具体如下：
先使用有机溶剂在0℃-60℃温度下把甘草次酸全部溶解，并经过环境温度15℃-60℃、相对湿度50％-60％、常压或减压条件下去除有机溶剂后获得白色固体，再以升温速率1℃/min-20℃/min将所得白色固体加热至60℃-100℃，并且保持30min-120min制备得到甘草次酸晶型。
所述有机溶剂包括甲醇、水、异丙醇、二甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂；优选为甲醇。
其中，所述白色固体加热的保持温度优选为95℃。
本发明中公开的甘草次酸晶型物质与已有专利报道的甘草次酸晶型物质的粉末X射线衍射、DSC均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的甘草次酸的晶型形态。可以改善甘草次酸溶解度低的状况，从而达到提高生物利用度的目的。
[附图说明]
图1是本发明甘草次酸晶型的XRPD衍射图谱；
图2是本发明甘草次酸晶型的DSC图；
图3是本发明甘草次酸晶型的TGA图；
图4本发明甘草次酸晶型的拉曼图。
[具体实施方式]
检测方法
1、粉末X射线衍射
仪器：PANalytical X射线衍射仪(荷兰帕纳科)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.013°
扫描速度：0.041683°/s
扫描范围：5°-40°
结果表明：在5.64°、5.89°、9.49°、11.01°、11.74°、12.43°、14.24°、16.57°、17.64°、20.08°、21.19°、22.16°、24.82°、26.21°、29.47°、36.1°和39.43°处有特征峰；如图1所示。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：40℃-180℃
升温速度：5℃/min
结果表明：在142℃±3℃有放热峰，在291℃±3℃有吸热峰；如图2所示。
3、采用热重分析在35℃到100℃几乎无质量变化，如图3所示。
4、拉曼检测图如图4所示。
本发明的甘草次酸晶型，采用挥发结晶(抗溶剂结晶)结合加热脱溶剂法制备，具体如下：
先使用有机溶剂在0℃-60℃温度下把甘草次酸全部溶解，并经过环境温度15℃-60℃、相对湿度50％-60％、常压或减压条件下去除有机溶剂后获得白色固体，再以升温速率1℃/min-20℃/min将所得白色固体加热至60℃-100℃，并且保持30min-120min制备得到甘草次酸晶型。
所述有机溶剂包括甲醇、水、异丙醇，二甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂；优选为甲醇。
其中，所述白色固体加热的保持温度优选为95℃。
实施例1：甘草次酸晶型制备方法
先使用甲醇在30℃温度下把甘草次酸全部溶解(甘草次酸与甲醇的质量比为5:2)，并经过环境温度40℃、相对湿度50％、常压或减压条件下去除有机溶剂后获得白色固体，再以升温速率5℃/min将所得白色固体加热至95℃，并且保持60min制备得到甘草次酸晶型。
实施例2：甘草次酸晶型制备方法
先使用甲醇在30℃温度下把甘草次酸全部溶解(甘草次酸与甲醇的质量比为5:2)，并经温度60℃、相对湿度50％、常压或减压条件下去除有机溶剂后获得白色固体，再在真空度为0.07MPa下，温度为50℃，干燥2h制备甘草次酸晶型。
实施例3：甘草次酸晶型制备方法
先使用甲醇在30℃温度下把甘草次酸全部溶解(甘草次酸与甲醇的质量比为5:2)，以1ml每分钟的滴加速度将所得溶液加入纯水中(甘草次酸与水的质量比为1:1)，真空抽滤并收集白色沉淀物，再以升温速率5℃/min将所得白色固体加热至60℃，并且保持30min制备得到甘草次酸晶型。
甘草次酸晶型样品溶出速率测定：
分别取适量由混合溶剂(乙醇：水＝1:3)所制得的甘草次酸晶型样品的过饱和溶液，在252nm波长下分别测定其吸光度并按标准曲线计算出溶解度。
甘草次酸晶型在混合溶剂中的即时溶解度为5.46mg/L(5分钟)，显著高于同时刻甘草次酸原料药的溶解度(晶型A)2.19mg/L。可以预见，如果使用辅料稳定该甘草次酸晶型，即能够大幅提高甘草次酸口服制剂的生物利用度。

Claims (6)

1.一种甘草次酸晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在5.64°、5.89°、9.49°、11.01°、11.74°、12.43°、14.24°、16.57°、17.64°、20.08°、21.19°、22.16°、24.82°、26.21°、29.47°、36.1°和39.43°处有特征峰；
使用差示扫描量热法分析时，在升温速率为5℃每分钟的DSC谱图中，在142℃±3℃有放热峰，在291℃±3℃有吸热峰。
2.根据权利要求1所述的甘草次酸晶型，其特征在于：热重分析在35℃到100℃无质量变化。
3.根据权利要求1或2所述的甘草次酸晶型的制备方法，其特征在于：
采用挥发结晶结合加热脱溶剂法制备，具体如下：
先使用有机溶剂在0℃-60℃温度下把甘草次酸全部溶解，并经过环境温度15℃-60℃、相对湿度50％-60％、常压或减压条件下去除有机溶剂后获得白色固体，再以升温速率1℃/min-20℃/min将所得白色固体加热至60℃-100℃，并且保持30min-120min制备得到甘草次酸晶型。
4.根据权利要求3所述的甘草次酸晶型的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇。
5.根据权利要求3所述的甘草次酸晶型的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括甲醇、水、异丙醇、二甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂。
6.根据权利要求3至5任一权利要求所述的甘草次酸晶型的制备方法，其特征在于：所述白色固体加热的保持温度为95℃。
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