CN101544596B - 尼群地平的一种优势晶型、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了尼群地平的一种优势晶型物质、其制法和其药物组合物与用途。尼群地平化合物的化学命名为2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，具体而言，本发明涉及尼群地平化合物的一种新晶型固体物质存在状态；涉及发明这种新晶型样品的制备方法；涉及发现这种新晶型物质在生物体内具有吸收优势和最大血药浓度的长久持续平台期特性；涉及采用这种新晶型物质作为药物活性成分制备开发出的药物组合物在防治心脑血管疾病中发挥更好的临床作用。

Description

尼群地平的一种优势晶型、其制法和其药物组合物与用途

技术领域

本发明涉及发现了尼群地平在固体状态下存在有一种新晶IV型存在形式；涉及发明了尼群地平晶IV型样品的制备方法。

本发明涉及利用晶型尼群地平晶IV型固体物质作为活性成分制备开发出药物及其组合物在防治心脑血管疾病中的临床应用，特别是由于尼群地平晶IV型影响了药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度从而达到提高药物临床疗效作用。

背景技术

尼群地平，系统化学命名为：2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯。

通过中国专利检索发现已有专利多数是对尼群地平不同剂型的保护：

在中国专利CN 1077372A(公开号)中记载了中国人民解放军空军南京医院发明的“治疗高血压的尼群地平贴片及其制备方法”^[1]。其中涉及发明了一种用于治疗高血压的药物贴剂，通过透皮吸收达方式达到将尼群地平药物输送到生物体内，同时发明了该种药物制剂的制备方法。

在中国专利CN 1524526A(公开号)中记载了王颖发明的“尼群地平双层缓释制剂”^[2]。其涉及发明了一种包含尼群地平药物有效成分的双层缓释制剂。

在中国专利CN 1524525A(公开号)中记载了王颖发明的“尼群地平控释制剂”^[3]。其中涉及发明了一种能够恒速释放尼群地平药物有效成分的控释制剂。

在中国专利CN 1524524A(公开号)中记载了王颖发明的“恒速释放的尼群地平控释制剂”^[4]。其中涉及发明了一种能够恒速释放的尼群地平有效成分的控释制剂。

在中国专利CN 1565448A(公开号)中记载了河北塞克药业有限公司发明的“尼群地平分散片及其制备方法”^[5]。其中涉及发明了治疗高血压药物的尼群地平分散片及其制备方法。

在中国专利CN 1872060A(公开号)中记载了南京国松医药科技有限公司发明的“尼群地平滴丸及其制备方法”^[6]。其中涉及发明了一种治疗高血压的尼群地平滴丸及其制备方法。

在中国专利CN 1771947A(公开号)中记载了陈茜发明的“尼群地平滴丸及其制备方法”^[7]。其中涉及发明了一种尼群地平滴丸及其制备工艺技术。

经文献检索到一篇发表在中国医院药学杂志2004年第24卷第11期第691页关于“尼群地平多晶型化学稳定性影响因素考察”文章^[8]，记载了利用融熔法制备尼群地平I、II、III晶型样品的制备方法，利用粉末X射线衍射、差热扫描量热法进行晶型鉴定及对不同晶型样品进行了光线及湿度稳定因素考察。

经文献检索到一篇发表在沈阳药科大学学报2007年第24卷第1期第1页关于“提高难溶性药物尼群地平溶出率和口服生物利用度的研究”文章^[9]，记载了将尼群地平与低取代羟丙基纤维素按一定比例混合均匀于研钵中经研磨20分钟过(150±6.6)μm筛后直接压片制备出尼群地平口腔速崩片，并与上海信谊尼群地平普通片为参比制剂研究了其在家犬体内的生物利用度。研究利用了差热分析、粉末X射线衍射分析进行了样品鉴定，利用体外溶出度试验与体内药物动力学实验等证明利用该方法制备获得的尼群地平口腔速崩片相对生物度高于上海信谊尼群地平普通片。

本发明发现与上述专利或文献研究报道不同尼群地平的固态物质存在状态，发现了尼群地平三种晶型之外的被命名为晶IV型的一种新晶型及晶IV型固态样品的制备方法，发现了尼群地平晶IV型较其它晶型具有给药后吸收迅速快，最大血药浓度高、保持平台期时间长等优势特性。

发明内容

尼群地平分子结构如图所示：

本发明目的是从尼群地平化合物的固体存在状态研究入手，通过晶型筛选技术，在药物有效成分的原料层面上寻找、发现固体物质存在种类与状态特征，将晶型研究与药效学研究相结合，寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的尼群地平晶型固体药物提供基础的科学研究数据；同时，也为从尼群地平固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

本发明发现了尼群地平一种优势新晶IV型固体物质存在形式；发明了生产尼群地平晶IV型固体物质的制备方法；涉及发现晶IV型物质在生物体内具有吸收优势和最大血药浓度的长久持续平台期特性；涉及采用这种新晶型物质作为药物活性成分制备开发出的药物组合物在防治心脑血管疾病中发挥更好的临床作用。

本发明目的之一：是提供不含结晶水或其它有机结晶溶剂的尼群地平晶IV型物质存在状态和描述方式。

本发明目的之二：是提供尼群地平样品晶IV型的固体样品的制备方法。

本发明目的之三：是提供含有尼群地平晶IV型成分或含有尼群地平40％以上的晶IV型混合晶型成分作为药物有效活性成分制备开发的药物组合物用于临床心脑血管疾病的防治作用，由于晶型影响而提高了药物在临床中的治疗作用。

本发明目的之四：是提供了尼群地平晶IV型样品在生物体内存在的吸收和血药浓度数据，通过药效生物学实验发现尼群地平晶IV型成分较其它晶型具有给药后吸收速度快，最大血药浓度高、保持平台期时间长等优势特性。

本发明目的之五：是提供使用尼群地平晶IV型固体物质作为药物活性成分制备开发出的组合药物的人体每日剂量在5～100mg范围内。

本发明目的之六：是提供使用尼群地平IV型固体物质作为药物活性成分而制备开发出的各种供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型。

技术特征

1.尼群地平的晶IV型样品形态特征：

1.1本发明涉及的如权利要求1中所述的尼群地平晶IV型固体样品，其特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95％且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示。表1给出尼群地平晶IV型样品的粉末X射线衍射峰值表，附图2给出尼群地平晶IV型样品的粉未X射线衍射图谱。

表1尼群地平晶IV型样品的粉末X射线衍射峰值

1.2本发明涉及的如权利要求1中所述的尼群地平晶IV型固体样品，其形态特征是在使用红外光谱的KBr压片分析时在3317.2、3245.3、3096.5、2975.5、2946.5、2903.7、2869.9、2839.0、1701.4、1650.5、1579.3、1531.1、1487.8、1433.9、1382.7、1373.1、1349.5、1324.7、1305.5、1266.4、1254.5、1213.2、1189.6、1146.2、1120.6、1096.5、1052.8、1021.2、955.4、924.4、914.2、903.4、876.1、827.6、811.0、782.7、753.9、736.8、703.4、678.5、669.5、637.5、586.3、505.8、469.8cm^-1处有吸收峰，其中3096.5、2975.5、2839.0、1579.3、1487.8、1382.7、1373.1、1324.7、1305.5、1266.4、955.4、914.2、736.8、669.5、637.5、586.3、505.8cm^-1峰为呈现尼群地平的晶IV型固体样品的特征吸收峰位置。附图3给出尼群地平晶IV型样品的红外吸收光谱图。

1.3本发明涉及的如权利要求1中所述的晶IV型尼群地平固体物质，其特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值约在154～155℃。

2.尼群地平晶IV型样品的制备方法特征：

2.1本发明涉及的如权利要求4中所述的晶IV型尼群地平固体物质的制备方法，其特征是使用如权利要求4所述的采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得尼群地平晶IV型固体物质、或通过改变物理的压力条件、温度条件制备获得尼群地平晶IV型固体物质。

2.2本发明涉及的如权利要求5中所述的尼群地平晶IV型样品的制备方法，其特征是先使用如权利要求5中所述的16种单一或混合有机熔剂系统在15℃～60℃温度下将尼群地平样品完全溶解再采用冷喷雾方法快速制备获得尼群地平晶IV型固体物质。

3.尼群地平的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：

3.1本发明涉及的使用含有权利要求7中所述的尼群地平晶IV型的药物组合物，其晶型成分特征是含有权利要求1中所述的晶IV型成分、或含有权利要求6中所述的尼群地平晶IV型的混合晶型成分作为药物活性成分制备开发的各种药物组合物。

3.2本发明涉及的使用了如权利要求8中所述的尼群地平纯晶IV型固体样品的给药剂量范围，其特征是使用含有权利要求1中所述的晶IV型成分、或使用含有权利要求6中所述的尼群地平晶IV型的混合晶型成分作为药物活性成分其每日用药剂量特征是在5～100mg范围内。

3.3本发明涉及的使用了如权利要求9中所述的尼群地平晶IV型或晶IV型的混合晶型固体样品作为药物活性成分开发制备的药物制剂及药物组合物，其药物制剂组合物的特征是含有权利要求1中所述的晶IV型成分、或含有权利要求6中所述的尼群地平晶IV型的混合晶型成分、含有如权利要求1中所述的尼群地平晶IV型或权利要求6中所述的尼群地平晶IV型的混合晶型固体物质作为药物活性成分的每日用药剂量范围、使用了含有一种或多种药用赋形剂制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂类型。

4.尼群地平晶IV型口服给药的吸收与血药浓度特征：

4.1本发明涉及的使用如权利要求10中所述的尼群地平纯晶IV型固体样品口服给药吸收特征，其吸收特征是使用了如权利要求1中所述的尼群地平纯晶IV型固体样品、或使用了如权利要求6中所述的尼群地平晶IV型混合晶型固体样品作为药物有效成分并经口服给药后在生物体内具有明显的吸收优势并使血液中尼群地平成分含量快速达到有效防治疾病的浓度要求。

4.2本发明涉及的使用如权利要求11中所述的尼群地平晶IV型口服药物制剂在生物体内存在有吸收与最大血药浓度平台持续周期的特征，其血药浓度特征是使用如权利要求1中所述的尼群地平纯晶IV型固体样品、或使用了如权利要求6中所述的尼群地平晶IV型混合晶型固体样品作为药物有效成分并经口服给药途径后使生物体内达到最大血药浓度维持在7～12小时的平台期持续周期。

5.尼群地平不同晶型成分的口服吸收和药效学特征：

5.1本发明涉及比较了尼群地平晶I型与晶IV型样品在生物体内吸收与血药浓度上存在差异性，其药效学特征是在相同实验条件下、相同时间点、大鼠胃肠道吸收量为晶IV型＞晶I型，其中晶IV型的最大吸收率是晶I型的2.5倍以上，通过药效生物学实验发现尼群地平晶IV型成分较晶I型具有给药后吸收速度快，最大血药浓度高、保持平台期时间长等优势特性，这些特性表明尼群地平晶IV型更易于通过胃肠道吸收而发挥较好的临床疗效。表2给出利用HPLC法测定尼群地平两种晶型样品在大鼠血浆中含量值，附图4给出HPLC法测定尼群地平两种晶型样品在大鼠血浆中含量，附图5给出尼群地平两种晶型样品的血药浓度对数拟和曲线。

表2尼群地平两种晶型样品在大鼠体内吸收和血药浓度数据

5.2.本发明涉及的使用如权利要求1中或权利要求6中所述的尼群地平晶IV型或尼群地平混合晶型固体物质作为药物活性成分、如权利要求9中所述的药物组合制剂在防治心脑血管疾病中发挥的临床优势作用，其特征是晶型影响了药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强了生物体内血药浓度、延长了血药浓度平台持续周期从而达到提高药物在临床中的防治作用。

附图说明

图1尼群地平分子结构图

图2尼群地平晶IV型样品的粉末X射线衍射图谱

图3尼群地平晶IV型样品的红外吸收光谱图

图4HPLC法测定尼群地平两种晶型样品在大鼠血浆中含量

图5尼群地平两种晶型样品的血药浓度拟和曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

尼群地平晶IV型样品的制备方法1：

尼群地平的晶IV型样品制备方法，其特征是先使用晶I型固体样品作为制备原料，采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得尼群地平晶IV型固体物质、或通过改变物理的压力条件、温度条件制备获得尼群地平晶IV型固体物质。

尼群地平晶IV型样品的制备方法2：

晶IV型尼群地平样品的制备方法，其特征是先使用丙酮溶剂在15～25℃常温状态下将尼群地平样品完全溶解，再采用冷喷雾方法快速制备获得晶IV型尼群地平固体物质。

需要说明的问题：由于可用于制备晶IV型尼群地平样品的单一有机溶剂共有16种、两种或两种以上的溶剂组合有上百种，每种有机溶剂沸点值不同、对尼群地平样品溶解度不同，造成在使用不同溶剂条件下制备晶IV型尼群地平样品时其实验的环境温度、湿度、时间等变量值均存在一定差异性和变化区间范围。

实施例2

尼群地平晶I型与晶IV型固体药物在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

实验动物采用体重195±10g的SD雄性大鼠，常规条件饲养，自由饮水，禁食12h后，灌胃给予不同晶型尼群地平药物(按200mg/kg剂量)生理盐水混悬液。于给药后0.13、0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0、11.0、12.5(h)时间点取静脉血约0.3ml(球后静脉丛取血)，4500rpm离心30min；取100μl血浆，加入100μl 1M NaOH溶液，再加入800μl二氯乙烷，漩涡振荡3min，13400rpm离心15min。弃上层水相，取700μl有机相，氮吹挥干。用100μl乙腈溶解残留物，漩涡振荡0.5min后，13400rpm离心5min。取上清20μl进行HPLC检测。

HPLC检测条件：检测系统为Aligent 1100，色谱柱为Aligent Zorbax EclipseXDB-C8，150×4.6mm，5μm，流动相为乙腈∶水(55∶45)，进样量为20μl，流速为1ml/min，检测波长为238nm。

检测结果表明，晶IV型给药后吸收迅速，3小时可达最大浓度，给药后12小时仍维持较高水平；晶I吸收较晶IV型总量低，最大血药浓度较晶IV型低58％，且消除速度快。

实施例3

尼群地平晶IV型组合药物的给药剂量1：

一种如权利要求7中所述的使用尼群地平的晶IV型样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用了权利要求1中所述的尼群地平晶IV型样品作为药物的活性成分，每日给药剂量为30mg，可制备成每日3次/每次1片10mg、每日2次/每次1片15mg、每日1次/每次1片30mg的普通或缓控式片剂类型。

尼群地平晶IV型组合药物的给药剂量2：

一种如权利要求7中所述的使用尼群地平的晶IV型混合晶型样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用了如权利要求6中所述的尼群地平晶IV型混合晶型成分(含有50％的尼群地平晶IV型成分和含有50％的尼群地平晶I型成分样品)作为药物的活性成分，每日给药剂量为60mg，可制备成每日3次/每次1片20mg、每日2次/每次1片30mg、每日1次/每次1片60mg的普通或缓控式片剂类型。

需要说明的问题：本发明涉及的尼群地平晶IV型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用晶型尼群地平成分的每日合适剂量范围为0.01-150mg/kg体重，优选为1-100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶型尼群地平有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

实施例4

尼群地平晶IV型组合药物剂型—片剂的制备方法1：

一种如权利要求9中所述的含有尼群地平晶IV型作为有效成分的药物组合片剂制备方法，其特征是使用尼群地平晶IV型样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含有尼群地平晶IV型药物成分5～60mg的片剂样品，表3给出普通片剂的配方比例：

表3尼群地平晶IV型组合药物片剂的原料药和辅料配方

将一定数量的尼群地平晶IV型与赋形剂辅料制备成不同剂量片剂制剂的方法是将几种赋形剂辅料与原料药均匀混合，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量制成软料，过筛制粒，湿粒烘干并过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀后压片即得。

尼群地平晶IV型组合药物剂型—胶囊的制备方法2：

一种如权利要求7中所述的含有尼群地平晶IV型作为有效成分的药物组合胶囊制剂制备方法，其特征是使用尼群地平晶IV型样品作为药物活性成分、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每粒胶囊中含有尼群地平晶IV型药物成分5～50mg的胶囊制剂，表4给出普通胶囊制剂的配方比例：

表4尼群地平晶IV型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

将一定数量的尼群地平晶IV型样品与赋形剂辅料制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂辅料与尼群地平晶IV型原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将尼群地平晶IV型原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

参考文献

1、中国专利，公开号CN 1077372A

2、中国专利，公开号CN 1524526A

3、中国专利，公开号CN 1524525A

4、中国专利，公开号CN 1524524A

5、中国专利，公开号CN 1565448A

6、中国专利，公开号CN 1872060A

7、中国专利，公开号CN 1771947A

8、中国医院药学杂志，2004年，第24卷，第11期，第691页

9、沈阳药科大学大学学报，2007年，第24卷，第1期，第1页

Claims (11)

1.一种化学命名为2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯被称为尼群地平的化合物晶型-晶IV型固体物质，其特征是样品的化学纯度与晶型纯度均大于95％、且不含结晶水或其它结晶溶剂成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：

2.一种如权利要求1中所述尼群地平的晶IV型固体物质，其特征是在使用红外光谱进行分析时在3317.2、3245.3、3096.5、2975.5、2946.5、2903.7、2869.9、2839.0、1701.4、1650.5、1579.3、1531.1、1487.8、1433.9、1382.7、1373.1、1349.5、1324.7、1305.5、1266.4、1254.5、1213.2、1189.6、1146.2、1120.6、1096.5、1052.8、1021.2、955.4、924.4、914.2、903.4、876.1、827.6、811.0、782.7、753.9、736.8、703.4、678.5、669.5、637.5、586.3、505.8、469.8cm^-1处有吸收峰存在，其中3096.5、2975.5、2839.0、1579.3、1487.8、1382.7、1373.1、1324.7、1305.5、1266.4、955.4、914.2、736.8、669.5、637.5、586.3、505.8cm^-1峰为尼群地平的晶IV型固体物质呈现晶型特征的吸收峰位置。

3.一种如权利要求1中所述尼群地平的晶IV型固体物质，其特征是使用熔点仪进行样品分析时的熔点值在154～155℃。

4.一种如权利要求1中所述尼群地平晶IV型样品的制备方法，其特征是将尼群地平采用物理力学晶格破坏和分子重排转晶方法制备获得尼群地平晶IV型固体物质、或通过改变物理的压力条件、温度条件制备获得尼群地平晶IV型固体物质。

5.一种如权利要求1中所述的尼群地平晶IV型样品的制备方法，其特征是先使用乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95％乙醇单一溶剂将尼群地平样品完全溶解或使用甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、二氯甲烷、DMF、正丙醇、DMSO、吡啶或95％乙醇不同种类溶剂中的任意两种或多种经不同配比混合后在15℃～60℃温度下将尼群地平样品完全溶解再采用冷喷雾方法快速制备获得尼群地平晶IV型固体物质。

6.一种尼群地平混晶固体物质，其特征是在其混晶样品中含有如权利要求1中所述的尼群地平晶IV型成分且其含量占尼群地平混合晶型样品中总量的40％以上。

7.一种使用尼群地平晶IV型成分作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是含有如权利要求1中所述的尼群地平晶IV型成分或含有如权利要求6中所述的尼群地平晶IV型混合晶型成分作为药物活性成分而制备开发出的药物组合物。

8.根据权利要求7的药物组合物，其特征是含有如权利要求1中所述尼群地平晶IV型成分、或含有如权利要求6中所述的尼群地平晶IV型的混合晶型成分且每日用药剂量在5～100mg范围内。

9.根据权利要求7的药物组合物，其特征是所述的组合物选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释药物制剂。

10.权利要求1-3中任一项的尼群地平晶IV型在制备防治心脑血管疾病药物中的应用。

11.权利要求6中的尼群地平混晶在制备防治心脑血管疾病药物中的应用。

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