FI82376B - Foerfarande foer framstaellning av tvaofasiga, fasta laekemedelspreparat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av tvaofasiga, fasta laekemedelspreparat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82376B FI82376B FI841995A FI841995A FI82376B FI 82376 B FI82376 B FI 82376B FI 841995 A FI841995 A FI 841995A FI 841995 A FI841995 A FI 841995A FI 82376 B FI82376 B FI 82376B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- nifedipine
- crystalline
- granules
- precipitate
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
! 82376
Menetelmä kaksifaasisten kiinteiden lääkevalmisteiden valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä nifedipiiniä sisäl-5 tävien kiinteiden lääkevalmisteiden valmistamiseksi.
On ennestään tunnettua, että nifedipiinillä on voimakkaita vaikutuksia verenkiertoon, erityisesti sepelvaltimo- ja verenpainetta alentavia vaikutuksia (vrt. GB-pa-tentti 1 173 862). Nifedipiinin vaikealiukoisuuden ja suu-10 ren valoherkkyyden johdosta esiintyy galeenisessa lääkkeen valmistuksessa suuria vaikeuksia, kuten lukuisista julkaisuista ja patenttihakemuksista tämän vaikutusaineen erikoisyhdistelmille käy ilmi. Nifedipiinin sepelvaltimo-vaikutuksen hyödyntämiseksi valmistettiin esim. gelatiini-15 kapseleita, jotka sisältävät nifedipiinin liuotetussa muodossa ja takaavat vaikutuksen nopean alkamisen (vrt. US-patentti 3 784 684). Tämän kapseliksi muodostamisen ansiosta varmistetaan sepelvaltimosairauksille välttämätön nopea vaikutuksen alkaminen. Tämän valmisteen eräs haitta 20 on lyhyt vaikutusaika. Jo kolmen tunnin kuluttua antamisesta laskee nifedipiinin plasmakonsentraatio noin kymmenesosaan maksimaalisesta alkupitoisuudesta. Sepelvaltimo- ja verenpainetautipotilaiden pitkäaikaishoidoissa on tämän vuoksi tarpeen antaa kapseleita lyhyin aikavälein 25 useasti.
Samat lyhyen vaikutusajan haitat on myös kiinteillä nifedipiinivalmisteilla, joita on selostettu ja jotka ovat vaatimusten kohteena esim. GB-patentissa 1 456 618 ("kiinteä liuos polyetyleeniglykolissa") tai EP-hakemus-30 julkaisussa 1 247. Myös DE-hakemusjulkaisussa 2 822 882 yritetään nifedipiinin vaikealiukoisuutta tasoittaa käyttämällä tiettyjä liukenemista edistäviä ja pinta-aktiivi-sia aineita. Kaikilla näillä nifedipiinin valmistemuodoilla on haittana lyhyt vaikutus-aika. Ylimääräisten apuai-35 neiden, kuten liukenemista edistävien aineiden, pinta-ak- 2 82376 tiivisten aineiden ja huokoisten kantaja-aineiden käyttö johtaa usein hyvin suuriin antomuotoihin, jotka potilaat voivat ottaa vain vaikeasti.
Lisäksi on toivottavaa pitää apu- ja kantaja-ainei-5 den lukumäärä ja määrä mahdollisimman pienenä, koska verrattaessa kahta erikoislääkettä aina pidetään parempana valmistetta, joka vaikuttavan aineen ohella sisältää mahdollisimman vähän apuaineita, ei-toivottujen biologisten vaikutusten välttämiseksi mahdollisimman pitkälle.
10 On myös yritetty valmistaa nifedipiinivalmisteita, joilla on pitempi vaikutusaika. Nämä sisältävät nifedipii-niä kiteisessä muodossa (vrt. DE-hakemusjulkaisu 3 039 919). Valitsemalla joku tietty kidekoko yritetään tällöin parantaa nifedipiinin vapautumista vesipitoisiin 15 väliaineisiin ja siten lisätä imeytyvyyttä ja biologista hyväksikäytettävyyttä suun kautta annettaessa. Saaduilla tableteilla on tosin selvästi pitempiaikainen, yli kahdeksan tuntia kestävä vaikutus, mutta niillä on se haitta, että vaikutus alkaa olennaisesti myöhemmin. Sepelvaltimo-20 sairauksien akuutissa hoidossa vaikutuksen alkaminen jo muutaman minuutin kuluttua on toivottava, r ; Nifedipiinin edullisten ominaisuuksien hyödyntämi- seksi mahdollisimman täydellisesti on jo kauan ollut ole-:‘r massa tarve saada käytettäväksi yhtenäinen valmistemuoto, 25 jonka a) vaikutus alkaa erittäin nopeasti, erityisesti sepelvaltimosairauksien akuuttia hoitoa varten; b) vaikutus kestää pitkään, erityisesti korkean verenpaineen hoitoon ja pitkäaikaishoitoa varten; 30 ja joka c) voidaan valmistaa ilman kalliita galeenisia menetelmiä; d) sopii potilaalle otettavaksi turvallisesti ja mukavasti pienenä antomuotona, jonka vaikuttavan aineen 35 pitoisuus on suuri.
3 82376 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaksifaasis-ten kiinteiden lääkevalmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät nifedipiinikerasaostumasta ja kiteisestä nife-dipiiniosasta koostuvan yhdistelmän, jossa nifedipiinike-5 rasaostuma sisältää 1 paino-osan nifedipiiniä ei-kiteise-nä, liuotettuna muotona ja 2 - 10 paino-osaa kerasaostuman muodostajaa ja nifedipiiniosa sisältää 1-5 paino-osaa nifepidiiniä, jossa menetelmässä nifedipiini ja kerasaostuman muodostaja liuotetaan orgaaniseen liuottimeen ja 10 liuotin sen jälkeen joko heti tai rakeistamisen jälkeen sopivien farmaseuttisten apu- ja kantoaineiden kanssa poistetaan ja sitten 1 paino-osa nifedipiiniä saadun nife-dipiinikerasaostuman muodossa sekoitetaan 1-5 paino-osan kanssa kiteistä nifedipiiniä, jonka spesifinen pinta-ala 15 on 1,0-4,0 m2/g, ja tämä seos muutetaan kiinteiksi anto-muodoiksi .
Erityisen edullisia tällaisia kiinteitä antomuotoja ovat tabletit ja rakeet.
Kerasaostuman muodostajiksi sopivat edullisesti 20 polyvinyylipyrrolidoni (PVP), metyyliselluloosa, hydroksi- propyyliselluloosa ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa, erityisesti PVP.
Sopivia liuottimia ovat alemmat klooratut hiilivedyt, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, kuten metyleenikloridi 25 ja kloroformi, asetoni, alemmat alifaattiset alkoholit, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten etanoli ja isopropano-li, tai niiden seokset. Liuotin poistetaan sopivan kuivausmenetelmän, esim. tyhjökuivauksen tai ruiskukuivauksen avulla ja jäljelle jäänyt kiinteä kerasaostuma hienonne-30 taan sen jälkeen.
Tämän menetelmän edullisessa suoritusmuodossa nife-dipiinin ja kerasaostuman muodostajan liuos orgaanisessa liuottimessa rakeistetaan suoraan sopivien farmaseuttisten aineiden, kuten kiteisen selluloosan, tärkkelyksen tai 35 poikittain silloitetun PVP:n, kanssa ja orgaaninen liuotin 4 82376 poistetaan sen jälkeen rakeista tai jauheista esimerkiksi kuivaamalla.
Muita käyttökelpoisia apu- ja kantoaineita ovat esimerkiksi vesi, kasviöljyt (esim. maapähkinä-ja seesami-5 öljy), alkoholit (esim. etyylialkoholi ja glyseriini), glykolit (esim. propyleeniglykoli ja polyetyleeniglykoli), kiinteät kantajat, kuten luonnon kivijauheet (esim. kaoliinit, savet, talkki, liitu ja Ca-fosfaatti), synteettiset kivijauheet (esim. erittäin hienojakoinen piihappo 10 ja silikaatit), sokeri (esim. ruoko-, maito- ja rypäle-sokeri), emulgoimisaineet, kuten ionittomat ja anioniset emulgaattorit (esim. polyoksietyleenirasvahappoesterit, polyoksietyleenirasva-alkoholieetterit, alkyylisulfonaa-tit ja aryylisulfonaatit), dispergoimisaineet, esim. sel-15 luloosajohdannaiset, kuten laktoosi ja PVP sekä liukuai-neet (esim. magnesiumstearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisulfaatti).
Keksinnössä käytettävän kiteisen nifedipiinin valmistus tapahtuu jauhamalla synteesillä saadut nifedipiini-20 kiteet. Tämän jauhaminen tapahtuu edullisesti vasaramyl-lyillä tai kankimyllyillä, jolloin haluttu partikkelikoko voidaan saada vaihtelemalla myllyn pyörimisnopeutta, syötettyä tuotteen määrää ja/tai jauhamisaikaa.
Erityisen hienojen nifedipiinikiteiden valmistami-25 seksi (partikkeleiden halkaisija n. 1 pm) on edullista käyttää ilmasuihkumyllyjä.
Partikkelikoko määritetään mittaamalla ominaispin-ta-ala kaasuadsorptiomenetelmällä [vrt. S. Brunauer: The absorption of gases and vapours, Princeton (1945)].
30 Tekniikan tason tuntien ja tietäen jo vuosia jat kuneen tarpeen löytää vaikeasti lääkkeeksi muodostettavalle vaikuttavalle aineelle, nifedipiinille, valmistemuoto, jolla on sekä nopea vaikutuksen alkaminen että myös pitkä vaikutusaika, on todella yllättävää, että kek-35 sinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla yhdistelmällä
II
5 82376 on hyvin yksinkertainen ja vaikuttava galeeninen periaate, jonka avulla alan ammattimiehet pystyvät käyttämään hyväksi nifedipiinin sepelvaltimo- ja verenpainetta alentavia vaikutuksia optimaalisesti. Seuraavassa esitetyt tutkimuk-5 set osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetussa valmistemuodossa yhdistyvät samanaikaisesti nifedipiinige-latiinikapselien tunnetut positiiviset ominaisuudet (vaikuttavan aineen nopea saatavuus) useampia tunteja kestävään hidastusvaikutukseen (pitkään kestävä veriplasmata-10 so).
Viidelle terveelle miespuoliselle koehenkilölle annettiin kullekin suun kautta jäljempänä esitetyn esimerkin 1 mukaisesti valmistettu kaksifaasitabletti, joka sisälsi 10 mg nifedipiiniä kerasaostumana ja 20 mg kiteistä 15 nifedipiiniä. Taulukossa 1 esitetään nifedipiinin plasma- konsentraatiot (pg/l) 8 tunnin aikavälillä.
Sama viiden terveen koehenkilön ryhmä sai suun kautta tabletin, joka sisälsi 20 mg nifedipiiniä kiteisessä muodossa. Taulukossa 2 esitetyt plasmakonsentraatiot 20 osoittavat hidastunutta vaikutuksen alkamista ja yhteensä pienempiä plasmakonsentraatioita.
6 82376 c
•H
•P A
Q) r-t o *— m m vo m m n o co co co oo m m --.--- «.
n oo m o m ao m
•P CN CN CN m CN CN
*H
W r* rO ·£
o CO O CO to CO TP
ή ο σ o vo r- r- τρ ' - - - - - v
w *3· CO σι CN O O CN
^ m m m oo vo vo cd
A
r> o cn in cn cn »- S o r- oo *- r- in <n j “ - - --- p m m r- o cn vo τρ <1) Is co oo Φ co oo
-P
03 ,- d £ B o in r'· vo m vo <n ή o m oo m in τρ j «— id - > cn t— m m vo oo »— cn <n m (N «— r- H ^ *> £ •η ω .n o m o vo co o vo O cn ^ o co ^ -H «— Ö CN Γ- m CN in X «3 o o en m τρ ,— D M t— t— T- »— t— iJ 3 ^
§ S
£*< O CV CN VO VO CN OV
E-l .H O ^ ^ (Λ fl (N 00 ^ H ^ ^ ^ ^ ^ (- »- »— o in ο σν τρ ο σι 1— in σν .* t- r- ^
P A
a) e in r'· cn rr m ο <n 5 ο τρ r- o cn vo cn ο σι m vo <— co m <D o r- m cn t— ;·. r ΤΗ Λ ·-- ''v· o m m N· 'T vo n·
Cr> in τρ o r— m o vo £ * *%.*«.* «* --- \ o vo vo σ vo m oo ^ m t— σι m
0 A
-H
jj c m v— cn m «J a °l ® n. o <3 CD o cn cn cn cn σ m
ΰ 3 V v V
C :r0 -
ID -r-ι -P
cn o G C o O 0) *
O CN CN CN CN CN CN
«•H VVVVVV
ε ε cn co .:. m a I , : rH c φ T- cn m Tp in lx A Id 0 « 1 ll 7 82376
G
•H
-P
O)
i—I
Λ
G
-P
G
<U ^ 0) J- .5 o <n o T- t— t— tn fo o o cn en r~~ Tr -4_) k ^ ^ ·»,
f-H rr Is n U (O VO VO
:rt ™ tn Ή tn s: •ra o m (N tN cn r- i o j; o crivoomvr'ir» H ·. k h h k k j k
G 00 T-tOi-r~r-irO
•H J
a t-
£ Λ I
Ό O σ>^·ΓΟΐΛΐΤ)|ι— <D o (N o o σ i o ij ) *» ·* ·* <·. V ·* | * .h «r ^ ^ f> i in
^ CN (N r- CM (N | <N
CM G |
O :f0 A
\s Jj I
S γλ O (J\ M CO ·» 'T
a O T- oo CD 00 <N
ij tu n oo vo d vo o o p -p CNCNr-mfNm < Ή ^ * Λ O'1 o uirr^rro"» r~ E o m n i- o oo m , S *·.*.** «k : · O (N lO Is in 03 σι T-
H A
.; \ o un m vo ro in *— rn θτ-r^r-r^cMvo « H ^ % N H «I k • 'z r- uo <— r** co ro
..... ^ r m n r- m (N
0 Λ " -H o m 1— (N (N m 1— -Pe ui r> i- <n tc n ld ... töni - >·*>.* «JI ° Ξ ® E i s i! u r- r r- C4 r- ii ^
G :(ö X
<1> -mi _ _ -
tn O r- T- VO
£ _ O CM r- O
Vh β h ^ *> k
O <U o (N (N (N ΙΛ fN (N
rt .3 V V V
; ; « § λ tö+j 0) T- (N m h3< m b<
• <H C O
cu £ * i 8 82376
Edellä esitetyt vertailutulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetussa kaksifaasisessa lääkevalmisteessa yhdistyvät tähän asti tunnettujen eri valmis-tusmuotojen edut, ilman että sillä on niiden spesifisiä 5 haittoja. Tätä yhdistelmää käyttäen alan ammattimies voi hyödyntää vaikuttavan aineen, nifedipiinin, arvokkaat sepelvaltimo- ja verenpainetta alentavat ominaisuudet. Tällainen kaksifaasinen lääkevalmiste tekee mahdolliseksi yksinkertaisen, turvallisen ja mukavan hoidon ja rikastutit) taa farmasian alaa.
Edullisia lääkemuotoja keksinnön mukaisesti valmistetulle kaksifaasiselle lääkevalmisteelle ovat tabletit, sokerirakeet, rakeet, kapselit, peräpuikot, lääkepussit ja muut kiinteät lääkevalmisteet. Tietyissä tapauksissa saat-15 taa myös olla edullista yhdistää saatu kaksifaasinen lääkevalmiste muiden vaikuttavien aineiden (esim. beeta-salpaajien) kanssa.
Edullisen valmistusmenetelmän mukaisesti valmistetaan ensin nifedipiinikerasaostuma raemuotoon (rakeet I), 20 toisessa vaiheessa valmistetaan rakeet II, jotka sisältävät kiteistä nifedipiiniä, ja lopuksi rakeet I ja II sekoitetaan keksinnön mukaisessa määräsuhteessa ja puristetaan sopivaan antomuotoon, kuten esim. tableteiksi tai sokerirakeiksi, tai täytetään kovagelatiinikapseleihin.
25 Seuraavat suoritusesimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Rakeet I: 10 g nifedipiiniä ja 40 g polyvinyylipyrrolidoni (PVP) 25:ttä liuotetaan 60 g:aan asetonia ja tällä liuok-30 sella rakeistetaan seos, jossa on 105 g hienokiteistä selluloosaa, 20 g maissitärkkelystä ja 10 g poikittain silloitettua PVPrtä. Massa kuivataan tyhjössä, jonka jälkeen se seulotaan, ja seulottu massa, 20 g maissitärkkelystä, 14,6 g poikittain silloitettua PVPrtä ja 0,4 g magnesium-35 stearaattia sekoitetaan.
Il 9 82376
Rakeet II; 20 g nifedipiiniä, 34,8 g hienokiteistä selluloosaa, 12 g maissitärkkelystä ja 10 g maitosokeria sekoitetaan ja rakeistetaan liisterillä, jossa on 2 g mais-5 sitärkkelystä vedessä ja johon on lisätty 1 g polyoksi-etyleenisorbitaanimono-oleaattia (Tween 80®\ Kostea massa kuivataan, seulotaan ja sekoitetaan 0,2 g:aan magnesium-stearaattia.
Rakeet I ja II sekoitetaan ja 300 mg:n määrä täy-10 tetään kovagelatiinikapseleihin tai puristetaan tableteiksi .
Esimerkki 2
Rakeet I
50 g nifedipiiniä ja 100 g PVP 25:ttä liuotetaan 15 350 g:aan asetonia ja tällä liuoksella rakeistetaan seos, jossa on 420 g hienokiteistä selluloosaa, 99,5 g maissi-tärkkelystä ja 25 g poikittain silloitettua PVPrtä. Massa kuivataan ja seulotaan.
Rakeet II: 20 150 g nifedipiiniä, 150 g hienokiteistä selluloosaa ja 180 g maissitärkkelystä sekoitetaan ja rakeistetaan . . liisterillä, jossa on 22,5 g maissitärkkelystä vedessä.
Kostea massa kuivataan ja seulotaan.
Rakeet I ja II, 100 g poikittain silloitettua 25 PVP:tä ja 3 g magnesiumstearaattia sekoitetaan, ja 130 mg:n määrä täytetään kovagelatiinikapseleihin tai puristetaan tableteiksi.
Esimerkki 3
Rakeet I: 30 100 g nifedipiiniä ja 400 g PVP 25:ttä liuotetaan 750 g:aan asetonia ja tällä liuoksella rakeistetaan seos, jossa on 800 g hienokiteistä selluloosaa, 161 g maissi-tärkkelystä ja 200 g poikittain silloitettua PVP:tä. Massa kuivataan ja seulotaan.
35 ίο 82 376
Rakeet II: 100 g nifedipiiniä, 100 g hienokiteistä selluloosaa ja 120 g maissitärkkelystä sekoitetaan ja rakeistetaan liisterillä, jossa on 14 g maissitärkkelystä vedessä ja 5 lisäyksenä 1 g polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaattia. Kostea massa kuivataan ja seulotaan.
Rakeet I ja II, 200 g poikittain silloitettua PVP:tä ja 4 g magnesiumstearaattia sekoitetaan ja 220 mg:n määrä täytetään kovagelatiinikapseleihin tai puristetaan 10 tableteiksi.
Esimerkki 4
Rakeet I: 100 g nifedipiiniä ja 1000 g hydroksipropyylimetyy-liselluloosaa liuotetaan 800 g:aan liuotinseosta, jossa on 15 metyleenikloridia ja etanolia. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäänyt aines hienonnetaan.
Rakeet II: 200 g nifedipiiniä, 400 g hienokiteistä selluloosaa ja 240 g maissitärkkelystä sekoitetaan ja rakeistetaan 20 liisterillä, jossa on 30 g maissitärkkelystä vedessä. Kos tea massa kuivataan ja seulotaan.
Rakeet I ja II, 126 g poikittain silloitettua PVP:tä ja 4 g magnesiumstearaattia sekoitetaan ja 210 g:n määrä täytetään kovagelatiinikapseleihin.
25 Tämän esimerkin eräässä muunnoksessa puristetaan 210 g tätä rakeiden I ja II seosta tableteiksi.
Esimerkki 5
Rakeet I: 100 g nifedipiiniä ja 600 g hydroksipropyylimetyy-30 liselluloosaa liuotetaan 500 g:aan liuotinseosta, jossa on metyleenikloridia ja etanolia. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäänyt aines hienonnetaan.
Rakeet II: 300 g nifedipiiniä, 400 g hienokiteistä selluloo-35 saa, 360 g maissitärkkelystä ja 100 g maitosokeria sekoi- 11 82376 tetaan ja rakeistetaan liisterillä, jossa on 40 g maissi-tärkkelystä vedessä. Kostea massa kuivataan ja seulotaan sen jälkeen.
Rakeet I ja II, 96 g natriumkarboksimetyylisellu-5 loosaa ja 4 g magnesiumstearaattia sekoitetaan ja 200 g:n määrä täytetään kovagelatiinikapseleihin tai puristetaan tableteiksi.
Esimerkki 6
Rakeet I: 10 50 g nifedipiiniä ja 150 g PVP 25:ttä liuotetaan 400 g:aan asetonia ja tällä liuoksella rakeistetaan seos, jossa on 500 g hienokiteistä selluloosaa, 160 g maissi-tärkkelystä ja 40 g poikittain silloitettua PVP:tä. Massa kuivataan ja seulotaan.
15 Rakeet II: 200 g nifedipiiniä, 200 g hienokiteistä selluloosaa ja 240 g maissitärkkelystä sekoitetaan ja rakeistetaan liisterillä, jossa on 30 g maissitärkkelystä vedessä. Kostea massa kuivataan ja seulotaan. Rakeet I ja rakeet II, 20 126 g poikittain silloitettua PVP:tä ja 4 g magnesiumstea raattia sekoitetaan ja täytetään 170 mg:n määrä kovagelatiinikapseleihin tai puristetaan tableteiksi.
Esimerkki 7
Rakeet I: 25 50 g nifedipiiniä ja 200 g PVP 25:ta liuotetaan 400 g:aan asetonia ja tällä liuoksella rakeistetaan seos, jossa on 350 g hienokiteistä selluloosaa, 40 g maissitärkkelystä ja 25 g poikittain silloitettua PVP. Massa kuivataan ja seulotaan.
30 Rakeet II:
Rakeiden II valmistus tapahtuu samalla tavalla kuin esimerkissä 2.
Rakeet I ja II, 129,5 g poikittain silloitettua PVP:tä ja 3 g magnesiumstearaattia sekoitetaan ja puris- 35 tetaan tableteiksi, joiden paino on 130 mg.
Claims (3)
1. Menetelmä kaksifaasisten kiinteiden lääkevalmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät nifedipiinikera- 5 saostumasta ja kiteisestä nifedipiiniosasta koostuvan yhdistelmän, jossa nifedipiinikerasaostuma sisältää 1 paino-osan nifedipiiniä ei-kiteisenä liuotettuna muotona ja 2 -10 paino-osaa kerasaostuman muodostajaa ja nifedipiiniosa sisältää 1-5 paino-osaa nifedipiiniä, tunnettu 10 siitä, että nifedipiini ja kerasaostuman muodostaja liuotetaan orgaaniseen liuottimeen ja liuotin sen jälkeen joko heti tai rakeistamisen jälkeen sopivien farmaseuttisten apu- ja kantoaineiden kanssa poistetaan ja sitten 1 paino-osa nifedipiiniä saadun nifedipiinikerasaostuman muodossa 15 sekoitetaan 1-5 paino-osan kanssa kiteistä nifedipiiniä, jonka spesifinen pinta-ala on 1,0 - 4,0 m2/g, ja tämä seos muutetaan kiinteiksi antomuodoiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena nifedipiinikerasaostu- 20 man valmistamiseksi käytetään alempia kloorattuja hiilivetyjä, joissa on 1 - 3 hiiliatomia, asetonia, alempia alifaattisia alkoholeja, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, tai niiden seoksia.
3. Patenttivaatimusten 1 ja 2 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että nifedipiinin ja kerasaostuman muodostajan liuos rakeistetaan suoraan apuaineiden kanssa ryhmästä kiteinen selluloosa, tärkkelys ja poikittain silloitettu PVP ja liuotin sen jälkeen poistetaan. 13 82376
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833318649 DE3318649A1 (de) | 1983-05-21 | 1983-05-21 | Zweiphasenformulierung |
| DE3318649 | 1983-05-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841995A0 FI841995A0 (fi) | 1984-05-17 |
| FI841995A FI841995A (fi) | 1984-11-22 |
| FI82376B true FI82376B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82376C FI82376C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=6199643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841995A FI82376C (fi) | 1983-05-21 | 1984-05-17 | Foerfarande foer framstaellning av tvaofasiga, fasta laekemedelspreparat. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4562069A (fi) |
| EP (1) | EP0126379B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59222475A (fi) |
| AT (2) | ATE42198T1 (fi) |
| AU (1) | AU564263B2 (fi) |
| BE (1) | BE899691A (fi) |
| CA (1) | CA1228550A (fi) |
| CH (1) | CH658190A5 (fi) |
| CS (1) | CS250663B2 (fi) |
| DD (1) | DD222495A5 (fi) |
| DE (2) | DE3318649A1 (fi) |
| DK (1) | DK163278C (fi) |
| ES (1) | ES8505817A1 (fi) |
| FI (1) | FI82376C (fi) |
| FR (1) | FR2550092B1 (fi) |
| GB (1) | GB2139892B (fi) |
| GR (1) | GR82018B (fi) |
| HK (1) | HK63789A (fi) |
| HU (1) | HU193287B (fi) |
| IL (1) | IL71871A (fi) |
| IT (1) | IT1218848B (fi) |
| KE (1) | KE3889A (fi) |
| NO (1) | NO164817C (fi) |
| NZ (1) | NZ208214A (fi) |
| PH (1) | PH21989A (fi) |
| PL (1) | PL142890B1 (fi) |
| PT (1) | PT78611B (fi) |
| SG (1) | SG36089G (fi) |
| ZA (1) | ZA843769B (fi) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2525108B1 (fr) * | 1982-04-19 | 1989-05-12 | Elan Corp Ltd | Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention |
| DE3580384D1 (de) * | 1984-04-09 | 1990-12-13 | Toyo Boseki | Praeparat mit verzoegerter freigabe zum aufbringen auf die schleimhaeute der mundhoehle. |
| NL194389C (nl) * | 1984-06-14 | 2002-03-04 | Novartis Ag | Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. |
| DE3424553A1 (de) * | 1984-07-04 | 1986-01-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4867984A (en) * | 1984-11-06 | 1989-09-19 | Nagin K. Patel | Drug in bead form and process for preparing same |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| US5198226A (en) * | 1986-01-30 | 1993-03-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting nicardipine hydrochloride formulation |
| US4940556A (en) * | 1986-01-30 | 1990-07-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of preparing long acting formulation |
| IE63321B1 (en) * | 1986-02-03 | 1995-04-05 | Elan Corp Plc | Drug delivery system |
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| DE3636123A1 (de) * | 1986-10-23 | 1988-05-05 | Rentschler Arzneimittel | Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten |
| DE3639073A1 (de) * | 1986-11-14 | 1988-05-26 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Feste arzneizubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5015479A (en) * | 1987-02-02 | 1991-05-14 | Seamus Mulligan | Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine |
| DE3720757A1 (de) * | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| US4954346A (en) * | 1988-06-08 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form |
| GB8903328D0 (en) * | 1989-02-14 | 1989-04-05 | Ethical Pharma Ltd | Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| HU203041B (en) * | 1989-03-14 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
| GB9025251D0 (en) * | 1990-11-20 | 1991-01-02 | Solomon Montague C | Nifedipine dosage forms |
| DE4130173A1 (de) * | 1991-09-11 | 1993-03-18 | Bayer Ag | Pharmazeutische zubereitungen mit einer speziellen kristallmodifikation des 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-methoxyethyl)-esters |
| US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5543099A (en) * | 1994-09-29 | 1996-08-06 | Hallmark Pharmaceutical, Inc. | Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments |
| IL123505A (en) | 1996-07-08 | 2004-12-15 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| EP0852141A1 (en) * | 1996-08-16 | 1998-07-08 | J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Nifedipine containing pharmaceutical extended release composition and a process for the preparation thereof |
| US5891469A (en) * | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| IN186245B (fi) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6056977A (en) | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| WO2000018374A1 (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Elan Pharma International, Ltd. | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| US8236352B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| US6969529B2 (en) * | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
| US6168806B1 (en) | 1999-03-05 | 2001-01-02 | Fang-Yu Lee | Orally administrable nifedipine pellet and process for the preparation thereof |
| CA2352211C (en) * | 1999-09-30 | 2009-03-24 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| US20040156872A1 (en) * | 2000-05-18 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nimesulide compositions |
| US7276249B2 (en) | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
| US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| WO2003033462A2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs |
| JP4598399B2 (ja) | 2002-02-04 | 2010-12-15 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 表面安定剤としてリゾチームを有するナノ粒子組成物 |
| AU2003261167A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Elan Pharma International, Ltd | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
| CA2686756A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
| US20150011525A1 (en) * | 2011-09-13 | 2015-01-08 | Isp Investments Inc. | Solid dispersion of poorly soluble compounds comprising crospovidone and at least one water-soluble polymer |
| US20130259931A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Oral pharmaceutical compositions of nebivolol and process for their preparation |
| US8313774B1 (en) * | 2012-06-26 | 2012-11-20 | Magnifica Inc. | Oral solid composition |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| JPS5446837A (en) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Kanebo Ltd | Easily absorbable nifedipin composition, its preparation, and anti-stenocardia containing the same |
| EP0001247A1 (en) * | 1977-09-14 | 1979-04-04 | Kanebo, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same. |
| EP0012523B2 (en) * | 1978-11-20 | 1988-02-03 | American Home Products Corporation | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability and process for their preparation |
| DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| JPS56110612A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug |
| DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS5668619A (en) * | 1980-10-09 | 1981-06-09 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Nifedipine-containing solid composition |
| JPS5785316A (en) * | 1980-11-14 | 1982-05-28 | Kanebo Ltd | Preparation of easily absorbable nifedipine preparation |
| JPS57167911A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-16 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | Liquid pharmaceutical of nifedipine |
| JPS5846019A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-03-17 | Kanebo Ltd | 持続性ニフエジピン製剤 |
| DE3142853A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen mit nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0078430B2 (de) * | 1981-10-29 | 1993-02-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen |
| JPS5877811A (ja) * | 1981-11-04 | 1983-05-11 | Kanebo Ltd | 安定な易吸収性ニフエジピン製剤の製法 |
-
1983
- 1983-05-21 DE DE19833318649 patent/DE3318649A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-05-02 US US06/606,104 patent/US4562069A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-08 NO NO841838A patent/NO164817C/no unknown
- 1984-05-09 AT AT84105235T patent/ATE42198T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 EP EP84105235A patent/EP0126379B1/de not_active Expired
- 1984-05-09 DE DE8484105235T patent/DE3477733D1/de not_active Expired
- 1984-05-16 ES ES532515A patent/ES8505817A1/es not_active Expired
- 1984-05-16 AU AU28060/84A patent/AU564263B2/en not_active Ceased
- 1984-05-17 JP JP59097625A patent/JPS59222475A/ja active Pending
- 1984-05-17 BE BE0/212957A patent/BE899691A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-17 FI FI841995A patent/FI82376C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-17 DK DK247284A patent/DK163278C/da active
- 1984-05-18 NZ NZ208214A patent/NZ208214A/xx unknown
- 1984-05-18 IL IL71871A patent/IL71871A/xx unknown
- 1984-05-18 CS CS843770A patent/CS250663B2/cs unknown
- 1984-05-18 PH PH30694A patent/PH21989A/en unknown
- 1984-05-18 FR FR8407731A patent/FR2550092B1/fr not_active Expired
- 1984-05-18 IT IT21013/84A patent/IT1218848B/it active
- 1984-05-18 GB GB08412820A patent/GB2139892B/en not_active Expired
- 1984-05-18 PT PT78611A patent/PT78611B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-18 CA CA000454635A patent/CA1228550A/en not_active Expired
- 1984-05-18 HU HU841934A patent/HU193287B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-18 DD DD84263172A patent/DD222495A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-18 CH CH2465/84A patent/CH658190A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-18 PL PL1984247744A patent/PL142890B1/pl unknown
- 1984-05-18 AT AT0164884A patent/AT390879B/de active
- 1984-05-18 ZA ZA843769A patent/ZA843769B/xx unknown
- 1984-05-21 GR GR74767A patent/GR82018B/el unknown
-
1989
- 1989-06-07 SG SG360/89A patent/SG36089G/en unknown
- 1989-06-21 KE KE3889A patent/KE3889A/xx unknown
- 1989-08-10 HK HK637/89A patent/HK63789A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82376B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tvaofasiga, fasta laekemedelspreparat. | |
| KR101953270B1 (ko) | 무정형 레터모비어 및 그의 경구 투여용 고체 제약 제제 | |
| RU2578606C2 (ru) | Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения | |
| KR102333463B1 (ko) | 리바록사반을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| CN101712707B (zh) | 罗红霉素三种晶型物质、制法以及药物组合物与用途 | |
| CN1079674C (zh) | 黄烷酮木脂素制剂,其制备方法及含该制剂的药物 | |
| RU2638931C1 (ru) | Кристаллические формы грапипранта | |
| KR101086254B1 (ko) | 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법 | |
| CA2471651C (en) | Amorphous substance of tricyclic triazolobenzazepine derivative | |
| CN115124532B (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN113214207B (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途 | |
| WO2008110339A2 (en) | Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate | |
| CN113214208A (zh) | 橙皮素与异烟酰胺共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN115124419B (zh) | 大黄酸与金雀花碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN113214206B (zh) | 橙皮素与甜菜碱共晶物b及制备方法和其组合物与用途 | |
| WO2006012779A1 (fr) | Extraits de wikstroemia indeca, production de ceux-ci et utilisation de ceux-ci dans la production de produits pharmaceutiques anti-inflammatoires | |
| CN103130853B (zh) | 罗红霉素晶c型物质、制法以及药物组合物与用途 | |
| KR20080030835A (ko) | 약학 조성물 | |
| CN117776908A (zh) | 异阿魏酸半哌嗪盐及其制备方法和药物组合物与用途 | |
| CN117777056A (zh) | 异阿魏酸哌嗪盐及其制备方法和药物组合物与用途 | |
| JPH0672095B2 (ja) | 喘息予防剤及びその製剤法 | |
| KR20190026647A (ko) | 뒤쉔 근육 영양장애의 치료용 조성물 | |
| CN109824670A (zh) | 喋啶酮类化合物或其盐的多晶型物及其制备方法和用途 | |
| CN101318965A (zh) | 毛萼乙素结晶、其制备方法及含有其的药物组合物 | |
| JP2004210766A (ja) | ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |