KR101086254B1 - 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법 - Google Patents

생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101086254B1
KR101086254B1 KR1020040089455A KR20040089455A KR101086254B1 KR 101086254 B1 KR101086254 B1 KR 101086254B1 KR 1020040089455 A KR1020040089455 A KR 1020040089455A KR 20040089455 A KR20040089455 A KR 20040089455A KR 101086254 B1 KR101086254 B1 KR 101086254B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solid dispersion
franlukast
bioavailability
composition
preparing
Prior art date
Application number
KR1020040089455A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060040211A (ko
Inventor
오준교
오용호
신호철
정지선
엄기안
민동선
이남규
이주영
임광진
김태곤
김정태
장우제
신동철
김웅식
Original Assignee
에스케이케미칼주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36319405&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101086254(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에스케이케미칼주식회사 filed Critical 에스케이케미칼주식회사
Priority to KR1020040089455A priority Critical patent/KR101086254B1/ko
Priority to ARP050104618A priority patent/AR051758A1/es
Priority to PCT/KR2005/003686 priority patent/WO2006049433A1/en
Priority to MX2007005427A priority patent/MX2007005427A/es
Priority to JP2007540251A priority patent/JP5232472B2/ja
Priority to TW094138786A priority patent/TWI380829B/zh
Publication of KR20060040211A publication Critical patent/KR20060040211A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101086254B1 publication Critical patent/KR101086254B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Abstract

본 발명은 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그 고체분산체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (a) 프란루카스트와 (b) 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 수용성 고분자를 포함하는 조성물을 핫 멜트 방식으로 용융시켜 고체분산체를 제조함으로써 종래의 방식에 비해 용출률과 생체이용률이 현저히 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 나타내는 장점이 있으며, 이를 제형화하기 용이하여 제조 공정이 단순화될 수 있을 뿐만 아니라 약품 제조 단계에서 유기용매를 사용하지 않아서 최종 제품에 유기용매가 잔존할 염려가 없고 유기용매에 의한 환경 오염의 가능성이 없도록 개선된, 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그 고체분산체의 제조방법에 관한 것이다.
프란루카스트, 고체분산체, 생체이용률, 용출률, 핫 멜트 방식

Description

생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그 고체분산체의 제조방법{Soild dispersion composition of pranlukast with improved bioavailability and the method of preparing the solid dispersion}
도 1은 핫 멜트 고체분산체, 등록특허 제 10-0381834호에 개시된 분무건조 방식의 고체분산체 및 시판되고 있는 오논 분말의 용해도를 비교한 그래프.
도 2는 핫 멜트 방식으로 제조된 캅셀, 등록특허 제 10-0381834호에 개시된 분무건조체 정제 및 시판되고 있는 오논 캅셀의 용출률을 비교한 그래프.
도 3a 및 도 3b는 핫 멜트 고체분산체 및 프란루카스트 원말에 대한 X 선 회절 측정 결과.
본 발명은 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그 고체분산체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 (a) 프란루카스트와 (b) 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이 루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 수용성 고분자를 포함하는 조성물을 핫 멜트 방식으로 용융시켜 고체분산체를 제조함으로써 종래의 방식에 비해 용출률과 생체이용률이 현저히 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 나타내는 장점이 있으며, 이를 제형화하기 용이하여 제조 공정이 단순화될 수 있을 뿐만 아니라 약품 제조 단계에서 유기용매를 사용하지 않아서 최종 제품에 유기용매가 잔존할 염려가 없고 유기용매에 의한 환경 오염의 가능성이 없도록 개선된, 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그 고체분산체의 제조방법에 관한 것이다.
4-옥소-8-[4-(4-페닐부톡시)벤조일-아미노]-2-(테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란 헤미하이드레이트인 프란루카스트는 루코트리엔 C4(LTC4) 및 루코트리엔 D4(LTD4)에 대한 강력한 길항작용을 갖는 화합물로서 기관지 천식 및 알러지성 비염 치료제로 사용되어 온 약물이다. 그런데, 이 프란루카스트는 물에 거의 녹지 않으며 경구 투여시 생체이용률이 낮기 때문에 환자에게 다량을 투여하여야 하므로 경제적인 손실이 컸고 이를 개선하기 위한 새로운 제제의 개발이 절실히 필요하였다.
그 동안, 약물로서의 유용성에 기초하여 프란루카스트에 대하여 다양한 연구가 있어 왔다. 국제공개번호 제 1996/41628 호이고 대한민국 등록특허 제 10-389606인 프란루카스트를 함유하는 조립물, 그 제조방법 및 프란루카스트의 부착 응집성 개선방법에서는 프란루카스트의 부착 응집성을 개선하기 위하여 당류, 수용성 고분자 및 계면활성제를 정제수에 용해하고 프란루카스트를 현탁시켜 분무건조 방식으로 조립물을 제조함으로써 제제화 공정을 용이하게 하였다. 또한, 일본 특개평 8/73353인 프란루카스트 및 폴리비닐피롤리돈 또는 베타-시킬로덱스트린으로 된 제제에 관한 기술, 국제공개번호 제 1999/04790 호인 주성분으로 벤조피란 유도체를 함유하는 수용성 약제학적 조성에 관한 기술 및 표면 수식에 의해 흡입효율이 개선된 프란루카스트 분말 에어로졸에 관한 연구[Pharmaceutical Research 1998, 15, 1748-1752] 등의 기술이 제안되었다.
대한민국 등록특허 제 10-389606은 표면 물성의 개선을 통하여 제제화 공정만을 개선한 것이고 여전히 프란루카스트 분말을 현탁시켜 분무건조하기 때문에 X-선 회절 분석에서 확인할 수 있는 바와 같이 프란루카스트의 결정성이 유지되고 용출성이 개선되지 않는 한계가 있었다. 그리고, 일본 특개평 8/73353은 폴리비닐피롤리돈 또는 베타-시킬로덱스트린을 용해 보조제로 사용하는 점안제, 점비제 또는 주사제 등의 액상 제제에 관한 것이고 국제공개번호 제 1999/04790 호의 경우에도 계면활성제를 함유하는 프란루카스트 수용액 및 수용성 고분자를 함유하는 프란루카스트 현탁액 등의 액상 제제에 관한 것인데, 이들 제제는 프란루카스트의 농도가 너무 낮아서 상용량을 투여하기 위해서는 1 회에 수백 ml를 투여하여야 하는 문제가 있었고 용액의 pH를 조절하여 용해도를 높인 제제는 경구 투여시 위산에 의해 침전될 수 있었다. 또한, 일본 특개평 8/73353과 국제공개번호 제 1999/04790 호의 경우에도 대한민국 등록특허 제 10-389606과 같이 프란루카스트의 결정성이 유지되어 용출성 또는 생체이용률이 높지 않았다.
프란루카스트와 같은 난용성 약물의 경구 흡수율을 향상시키는 효과적인 방 법 중의 하나가 고체분산체를 제조하는 것이다. 고체분산체는 고체 상태의 고분자나 불활성 담체에 하나 이상의 활성 성분이 균등하게 분산되어 있는 혼합물을 의미하는데, 약물의 시험관 내 및 생체 내 용출 특성을 개선함으로써 경구 흡수율을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 고체분산체를 제조하는 방법에는 공침(coprecipitation), 공동증발(coevaporation), 동결건조(freeze drying), 분무건조(spray drying), 공동연마(cogrinding) 등의 방법들이 개시되어 있다[J. PHARM. Sci. 1993, 82, 32-38].
대한민국 등록특허 제 10-0381834 호의 경우, 프란루카스트를 디클로로메탄과 메탄올 혼합용액에 용해시키고 건조하여 프란루카스트 고체분산체를 제조함으로써 그 용출 특성과 경구 흡수율을 개선하려 하였다. 이 기술은 프란루카스트 고체분산체를 최초로 제조하였다는 점과 비교적 높은 용출률을 얻어냈다는 점에서는 획기적이었으나 유기용매를 필수적으로 사용하는 분무건조 방식을 취하였기 때문에 최종 제품에 유기용매가 잔존할 위험성이 존재하였고 유기용매의 사용으로 인한 환경 오염의 염려도 있었다. 또한, 얻어지는 분무 건조물은 부피가 커서 정제로만 개발될 수 있고 캅셀 제형화는 불가능하였다. 정제로 제형화하는 경우에도 프란루카스트의 용해도를 상승시키기 위해 사용된 히드록시프로필메틸셀룰오스는 일반적으로 서방성 정제를 만들 때 매트릭스로 사용되는 것으로서, 약물의 1.5 배 정도를 가할 경우에 약물의 용출이 느려지며 이를 해결하기 위해서는 붕해제가 다량 포함될 수밖에 없게 된다. 따라서, 이렇게 붕해제를 과량 포함시킬 경우, 환자에게 처방시 별도의 방습 코팅 및 방습 포장 등의 추가 공정이 필요하게 되어 제조 원가가 상승되는 단점이 있게 된다. 또한, 약사법에 의한 품목허가시 오리지날 제품은 캅셀이었고 이를 기초로 개발자가 정제로 개발한 것이었는데, 이 경우 허가를 받기 위해서 장기간이 소요되거나 허가를 받더라도 대체 품목으로 인정되기 어려우므로 상업적으로 많은 이익을 기대하기 어려웠다.
이에, 본 발명자는 이러한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 프란루카스트와 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 수용성 고분자를 포함하는 조성물을 열로 용융시켜(핫 멜트) 무정형의 프란루카스트 고체분산체를 제조하면 종래의 분무건조 방식 등에 비해 용출률과 생체이용률이 현저히 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 얻을 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 (a) 프란루카스트 및 (b) 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 수용성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기 프란루카스트 고체분산체 조성물을 핫 멜트 방식으로 용융시키는 것을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체의 제조방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 프란루카스트와 유리 전이 온도가 100 ∼ 200 ℃인 고분자를 포함하는 프란루카스트 고체분산체 조성물을 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 (a) 프란루카스트와 (b) 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 수용성 고분자를 포함하는 조성물을 핫 멜트 방식으로 용융시켜 고체분산체를 제조함으로써 종래의 방식에 비해 용출률과 생체이용률이 현저히 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 나타내는 장점이 있으며, 이를 제형화하기 용이하여 제조 공정이 단순화될 수 있을 뿐만 아니라 약품 제조 단계에서 유기용매를 사용하지 않아서 최종 제품에 유기용매가 잔존할 염려가 없고 유기용매에 의한 환경 오염의 가능성이 없도록 개선된, 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그 고체분산체의 제조방법에 관한 것이다.
프란루카스트와 같은 난용성 약물의 고체분산체를 제조하여 약물의 용출성을 개선하고 생체이용률을 높이기 위해서는 약물의 흡수부위에서 용출률을 높게 유지할 수 있는 담체의 종류와 함량비를 결정하는 것이 중요하다. 본 발명은 프란루카스트가 그 흡수 부위인 장관에서 다량 용출되도록 프란루카스트와 유리 전이 온도가 100 ∼ 200 ℃인 제약용 고분자를 열로 용융시켜 고체분산체를 설계한다.
본 발명에 따른 효과를 나타내기 위해서는 제약용 고분자 중에서 특히 수용 성 고분자가 바람직하게 사용될 수 있다. 수용성 고분자 중에서는 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체(플라스돈), 폴리비닐피롤리돈(포비돈) 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 고분자를 열로 용융시켜서 고체분산체를 제조하는 것이 보다 바람직하다.
프란루카스트는 분해 온도와 용융 온도가 근접해 있어서 핫 멜트 방식으로 고체분산체를 제조할 때 약물의 분해가 되지 않으면서 안정하게 용융시키기 어려운 점이 있다. 그러나, 본 발명의 수용성 고분자와 혼합하여 용융시키면 녹는점이 내려가면서 공융하게 되어 약물의 녹는점인 230 ℃ 부근까지 온도를 높일 필요가 없다. 본 발명에서 사용되는 제약용 고분자는 200 ℃ 이하에서 충분한 플라스틱성이 있고, 가해지는 열에 의해 탄화되지 않을 수 있다. 종래에 사용하던 고분자인 히드록시플로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 등과 같은 셀룰로오스 계열의 고분자들을 프란루카스트에 적용시킬 경우에는 용융 온도에서 유효 성분의 분해가 일어나게 되어 제품의 약효를 살리면서 용융 공정을 수행하기가 어렵다. 즉, 플라스틱성(가소성)이 부족하고 약물의 융점에서 탄화되어 본 발명의 고체분산체를 제조하기 곤란하다.
고분자의 플라스틱성은 유리 전이 온도(glass transition temperature, Tg)와 밀접한 상관관계를 갖는다. 본 발명의 핫 멜트 방식의 고체분산체에 적합한 제약용 고분자는 200 ℃에서 탄화되지 않아야 하고 제형화 및 공정 단순화 등의 작업성 향상을 위해서는 Tg 값이 50 ℃ 이상이어야 작업 온도인 100 ∼ 200 ℃에서 필요한 가소성을 보일 수 있다. 또한, 작업성뿐만 아니라 용해도 개선을 보이 기 위해서는 Tg 값이 100 ℃ 이상인 것이 바람직하며 이러한 요건을 충족시키는 수용성 고분자에는 다음의 것들이 포함된다.
상기 수용성 고분자에는 폴리비닐 피롤리돈류(포비돈, ISP사 및 BASF사, Tg=155 ℃), 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체류(플라스돈, ISP사, 콜리돈VA64, BASF사, Tg=105 ℃), 폴리비닐알코올류(Tg=180 ∼ 190 ℃), 폴리아크릴산 중합체류(카르보폴, GoodRich사, Tg=100 ∼ 105 ℃) 등이 있다.
프란루카스트와 제약용 고분자의 함량은 프란루카스트에 대한 제약용 고분자의 중량비로서 0.1 : 1 내지 10 : 1이 바람직하고 0.5 : 1 내지 5 : 1이 보다 바람직하다. 고분자의 중량비가 0.1 미만이면 생체이용율 개선 효과가 없으며 10 을 초과하면 1 회 복용량이 커져서 제형화에 문제가 있다.
본 발명의 프란루카스트 고체분산체는 상기 필수 구성요소 이외에 통상적으로 사용되는 계면활성제, 보존제, 착제, 전해질 및 기타 활성 성분을 포함할 수 있다. 프란루카스트와 함께 사용할 수 있는 활성 성분으로는 스테로이드제, 기관지 확장제, 진해거담제 등이 있다.
프란루카스트 고체분산체를 핫 멜트 방식으로 제조하는 방법은 특정한 방법에 한정되지 않으나 대표적인 예는 다음과 같다.
프란루카스트 일정량(10 g)과 플라스돈 S-630 일정량(15 g)을 각각 정확히 칭량하여, PE 백에 넣고 혼합한다. 멜트-플로우-인덱서(Melt-Flow-Indexer, 모델명 CSI127C, CSI사 제조)의 온도를 미리 150 ∼ 200 ℃ 정도로 올려놓고 투입구에 깔때기를 통하여 프란루카스트와 고분자의 혼합물을 5 g 투입한다. 3 분이 경과한 후, 1 kg 추를 사용하여 용융물을 강제로 토출시킨다. 얻어진 용융물을 방냉한 후 유발과 유봉을 사용하여 분쇄하여 약물-고분자의 핫 멜트 고체분산체를 얻는다.
고체분산체 조성물을 핫 멜트 방식으로 제조하면 분무건조 방식에 비하여 다음과 같은 장점이 있다. 분무건조 방식은 고압을 이용하고 유기용매를 필수적으로 사용하여야 하므로 작업자 등의 인체에 유해할 수 있고 환경 오염의 가능성이 있으며 최종 제품에 유기용매가 잔존할 가능성도 있다. 또한 분무건조 방식으로 제조된 분무건조체는 부피가 너무 커서 제형화하는데 어려움이 많으며 부피의 감소를 위하여 강타하는 과정이 필수적으로 요구된다. 그러나, 본 발명의 핫 멜트 방식의 고체분산체는 유기용매의 사용이 없어서 상기의 유기용매에 의해 발생되는 문제점이 해소되며 분체의 부피가 작아서 다루기 편리하며 멜트된 조성물을 바로 캅셀에 충진하여 타정 공정 및 방습 코팅 공정 없이 바로 제품을 만들 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 프란루카스트 고체분산체 조성물은 치료학적으로 유용한 양의 약물을 함유하는 약제학적 복용형으로 제형화할 수 있다. 예컨대, 정제, 캅셀제, 과립제 및 건조시럽제와 같은 경구 투여용 제형, 점안용, 비강 분무용 또는 흡입용 약제학적 복용형으로 제조될 수 있다. 인·허가 상의 용이성과 상품성을 판단할 때, 캅셀 제형이 가장 바람직하며 이 경우 통상적인 캅셀 제형에 대한 부형제와 제조기술로 제조할 수 있다. 정제로 성형된 경구 투여용 제제의 경우 통상적인 성분 또는 부형제를 포함하여 통상적인 정제 제조기술로 제조할 수 있는데, 희석 제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활주제, 감미제, 향미제 또는 착색제가 포함될 수 있다. 또한, 정제는 안정성, 향미, 복용의 편리성, 외관 등을 개선할 목적으로 필름-코팅을 할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 3 : 고분자 종류별 고체분산체의 제조
프란루카스트 6 g을 다음 표 1의 각 고분자 9 g과 혼합한 후, 멜트-플로우 인덱서(Melt-Flow Indexer)를 이용하여 200 ℃에서 고체분산체를 제조하였다.
실시예 프란루카스트(g) 고분자(g)
폴리비닐알콜
비닐아세테이트 공중합체		 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐알콜
1 6 9 - -
2 6 - 9 -
3 6 - - 9

비교예 1 ∼ 6 : 고분자의 종류별 고체분산체의 제조
실시예 1 ∼ 3과 마찬가지의 함량과 방법으로 다음의 고분자를 이용하여 고체분산체를 제조하였다.
비교예 약 물 고 분 자
1 프란루카스트 6 g 히드록시프로필셀룰로오스 9g
2 폴리에틸렌글리콜 20000 9g
3 폴록사머 9g
4 유드라짓 E 9g
5 유드라짓 L 9g
6 유드라짓 S 9g

실시예 4 ∼ 15 : 고분자의 함량별 고체분산체의 제조
프란루카스트 1 g과 다음 표 3의 고분자를 혼합한 후 실시예 1 ∼ 3과 같은 방법을 이용하여 고체분산체를 제조하였다.
실시예 약물 고분자 (g)
폴리비닐피롤리돈
비닐아세테이트 공중합체		 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐알콜
4 1 g 0.1 - -
5 2.0 - -
6 5.0 - -
7 2.0 2.0 -
8 - 1.0 -
9 - 2.5 -
10 - 4.0 -
11 - 8.0 -
12 - 0.5 0.5
13 - - 3.0
14 - - 5.0
15 - - 7.0

실험예 1 : 고분자의 종류별 고체분산체의 용해도 측정
실시예 1 ∼ 3과 비교예 1 ∼ 6에서 제조된 고체분산체를 50 mg씩 취하여 물 30 ㎖에 넣어, 초음파로 30 분간 용해시킨 후, 원심분리 및 0.45 ㎛ 필터로 여과한 다음, HPLC를 사용하여 용액 내 프란루카스트 양을 측정하였고 그 결과는 다음의 표 4와 같다.
구 분 용해도 (㎍/㎖)
실시예 1 114.8
2 106.1
3 105.8
비교예 1 12.5
2 0.9
3 1.0
4 0.2
5 0.8
6 0.4

실험예 2 : 고분자의 함량별 고체분산체의 용해도 측정
실험예 1과 같은 방법으로 실시예 4 ∼ 15에 대하여 용액 내 프란루카스트 양을 측정하였고 그 결과는 다음의 표 5와 같다.
구 분 용해도 (㎍/㎖)
실시예 4 103.5
5 95.3
6 92.8
7 111.4
8 94.7
9 109.6
10 113.6
11 114.9
12 95.7
13 113.7
14 95.2
15 107.4
표 5에서 볼 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 함량 범위 내에서는 대체로 일정하게 우수한 용해도를 나타냄을 알 수 있다.
실험예 3 : 분무건조 방식으로 제조된 고체분산체와의 용해도 비교
등록특허 제 10-0381834호(분무건조체)에서 개시된 바와 같이 분무건조 방식을 이용하여 고체분산체를 제조하였다. 메틸렌클로라이드와 메탄올이 4 : 1로 혼합된 혼합용매 10 L에 프란루카스트 100 g과 히드록시프로필셀룰로오즈 150 g을 넣고 교반하면서 40 ℃로 가온하여 용해시켰다. 분무건조기는 분당 70 ml의 속도로 분무 건조하였고 송입 공기의 온도는 100 ℃, 송출 공기의 온도는 45 ℃로 하였으며 분사 압력은 5 기압이었다.
구 분 용해도(㎍/㎖)
프란루카스트 원말 0.4
실시예 1 114.8
분무건조체 12.5
표 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 고체분산체(실시예 1)는 프란루카스트 원말에 비하여 250 배 이상, 분무건조체에 비하여 10 배 이상의 용해도 증가가 있음을 알 수 있다.
실험예 4 : 본 발명, 분무건조체 및 오논 분말의 비교
본 발명의 고체분산체, 등록특허 제 10-0381834호에 개시된 분무건조 방식의 고체분산체(이하 분무건조체) 및 시판되고 있는 오논 분말을 비교하였다.
(1) 랫트에서 생체이용률 비교
핫 멜트 고체분산체의 생체 내 이용율을 알아보기 위해, 프란루카스트 원말과 분무건조체에 대해 군 당 4 마리의 랫트를 사용하여 흡수 실험을 실시하였다.
표 7과 같이, 각각의 분말을 0.5 % 카르복시메칠셀룰로오스 및 트윈 80을 가해 물에 현탁시킨 후, 프란루카스트를 20 mg/㎏이 되도록 각각의 랫트에 경구 투여하였다. 투여 후, 각각 15 분, 30 분, 60 분, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 에서 혈액을 채취하여 원심분리하고 혈장을 취한 다음, HPLC-MASS를 사용하여 혈중 프란루카스트 양을 분석하였다.
표 8에서 볼 수 있듯이, 동일용량 투여시 원 개발사 제품인 오논 대비 2.9 배, 분무건조체에 대비하여 1.7 배로 생체 내 이용율이 현저히 증가하였다. 원 개발사 투여용량의 약 1/3로 동등한 약효를 나타낼 수 있으므로, 본 발명에 따른 고체분산체를 이용할 경우 제품 원가의 절감을 기대할 수 있다.
구 분 용량 (mg/㎏) 용해도(㎍/㎖)
오논 분말 20 0.4
분무 건조체 20 12.5
핫 멜트 고체분산체 20 114.8
구 분 AUC (ng h/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUC 비
오논 분말 515.8±200.0 196.4±92.6 0.63±0.25 -
분무 건조체 872.2±400.1 363.7±162.2 0.40±0.14 1.7
핫 멜트 고체분산체 1494.2±385.1 884.1±349.9 0.56±0.31 2.9
(2) 제형화 가능성 비교
표 9에서 볼 수 있는 바와 같이 본 발명의 경우는 벌크 밀도(bulk density)가 높아 오논 분말로 제조한 제품과 동일한 제형(제 3 호 캅셀)으로 제조할 수 있었다. 그러나, 종래의 기술인 분무건조체의 경우에는 충진분말 부피가 약 6 배에 달하므로 부피가 270 ㎖인 제 3 호 캅셀로 제조할 수 없었다. 분무건조체의 경우에는 붕해가 잘 되지 않아서 붕해제가 다량으로 포함되어 부피가 커질 수밖에 없었다.
구 분 분체밀도
(g/cm3)		 충진분말량
(mg)		 충진분말부피
(㎖)		 프란루카스트 함량
(mg)
플라스돈 고체분산체 0.56 100 0.179 40
포비돈 고체분산체 0.54 100 0.179 40
폴리비닐알콜 고체분산체 0.53 100 0.179 40
분무건조체 0.11 150 1.364 60
오논 분말 0.66 177 0.268 112.5
(3) 제품의 용출률 비교
pH 6.8인 인공 장액, 37 ℃, 100 rpm의 조건으로 각 제품의 용출률을 비교하여 다음의 표 10과 도 2에 나타내었다.
구분 용출시간 (분)
0 15 30 45 60 90 120
용출률
(%)		 오논 캅셀 0.0 1.5 3.5 4.2 4.1 4.6 4.4
분무건조체 정제 0.0 19.1 32.2 37.6 38.7 38.0 37.6
핫 멜트 캅셀 0.0 7.9 96.6 96.4 96.4 96.2 95.6

실험예 5 : XRD(X-선 회절) 측정 결과
프란루카스트 원말과 프란루카스트 핫 멜트 고체분산체의 X선 회절패턴을 측정하였다(모델명: M18XHF22, 제조사-제조국: Mac Science-일본).
도 3a 및 도 3b에서 볼 수 있듯이, 결정형의 프란루카스트 원말이 플라스돈과 무정형의 고체분산체를 생성하였음을 알 수 있다.
제형예 : 캅셀의 제조
본 발명의 조성물은 정제, 산제, 캅셀제 및 시럽제 등의 일반적인 제형에 널리 사용될 수 있다. 특히, 캅셀의 경우 다음 표 11의 성분으로 통상의 제조방 법에 따라 시판되는 오논과 동일하게 제조할 수 있다.
성분명 1 cap (mg) 100 cap (g)
프란루카스트-폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체
(프란루카스트 함량)		 250
(100)		 25
(10)
유당 40 4
크로스포비돈 4 0.4
탈크 1 0.1
합계 295 29.5
상술한 바와 같이, 본 발명의 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그 고체분산체의 제조방법은 (a) 프란루카스트와 (b) 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 이루어진 그룹에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 수용성 고분자를 포함하는 조성물을 핫 멜트 방식으로 용융시켜 고체분산체를 제조함으로써 종래의 방식에 비해 용출률과 생체이용률이 현저히 개선되어 적은 양의 약물을 투여하더라도 동등한 약효를 나타내는 장점이 있으며, 이를 제형화하기 용이하여 제조 공정이 단순화될 수 있을 뿐만 아니라 약품 제조 단계에서 유기용매를 사용하지 않아서 최종 제품에 유기용매가 잔존할 염려가 없고 유기용매에 의한 환경 오염의 가능성이 없는 효과가 있다.

Claims (9)

  1. 프란루카스트에 대한 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체가 중량비 0.2 : 1 ~ 10 : 1 로 열에 의해 용융되어 이루어진 것을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체.
  2. 프란루카스트와 유리 전이 온도가 100 ∼ 200 ℃인 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 프란루카스트에 대한 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 공중합체를 중량비 0.2 : 1 ~ 10 : 1 로 혼합하는 단계, 이를 용융 온도 100 ∼ 200 ℃에서 용융시키는 단계 및 용융된 혼합물을 냉각 및 분쇄하여 고체 분산체를 얻는 단계를 특징으로 하는 프란루카스트 고체분산체의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
KR1020040089455A 2004-11-04 2004-11-04 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법 KR101086254B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040089455A KR101086254B1 (ko) 2004-11-04 2004-11-04 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법
ARP050104618A AR051758A1 (es) 2004-11-04 2005-11-03 Composicion de dispersion solida de pranlukast con biodisponibilidad mejorada y metodo para preparar la dispersion solida
PCT/KR2005/003686 WO2006049433A1 (en) 2004-11-04 2005-11-03 Solid dispersion composition of pranlukast with improved bioavailibility and the method of preparing the solid dispersion
MX2007005427A MX2007005427A (es) 2004-11-04 2005-11-03 Composicion de dispersion solida de pranlukast con biodisponibilidad mejorada y metodo para preparar la dispersion solida.
JP2007540251A JP5232472B2 (ja) 2004-11-04 2005-11-03 向上された生体利用効率を備えるプランルカスト固体分散体組成物およびその固体分散体の製造方法
TW094138786A TWI380829B (zh) 2004-11-04 2005-11-04 具有改良的生物可利用率之普侖斯特（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）固態分散物組成物及製備該固態分散物之方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040089455A KR101086254B1 (ko) 2004-11-04 2004-11-04 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060040211A KR20060040211A (ko) 2006-05-10
KR101086254B1 true KR101086254B1 (ko) 2011-11-24

Family

ID=36319405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020040089455A KR101086254B1 (ko) 2004-11-04 2004-11-04 생체이용률이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및그 고체분산체의 제조방법

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JP5232472B2 (ko)
KR (1) KR101086254B1 (ko)
AR (1) AR051758A1 (ko)
MX (1) MX2007005427A (ko)
TW (1) TWI380829B (ko)
WO (1) WO2006049433A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101446129B1 (ko) * 2012-10-10 2014-10-06 조선대학교산학협력단 프란루카스트-함유 고형 제제의 제조방법
KR20160141620A (ko) 2015-06-01 2016-12-09 삼아제약 주식회사 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101233235B1 (ko) * 2005-08-26 2013-02-15 에스케이케미칼주식회사 초기 용출율이 개선된 프란루카스트 고체분산체의 약제학적조성물 및 그의 제조방법
CN101835492B (zh) 2007-08-21 2012-11-21 德克萨斯州立大学董事会 用于制药应用的热动力学混合
EP4008314A3 (en) * 2007-08-21 2022-11-09 Board of Regents, The University of Texas System Thermo-kinetic mixing for pharmaceutical applications
EP2140861A1 (en) 2008-06-30 2010-01-06 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutical dosage form comprising polymeric carrier composition
GB201103837D0 (en) * 2011-03-07 2011-04-20 Oxagen Ltd Amorphous (5-Fluoro-2-Methyl-3-Quinolin-2-Ylmethyl-Indol-1-Yl)-acetic acid
KR101381881B1 (ko) * 2012-03-12 2014-04-04 충남대학교산학협력단 용해도 및 용출율이 개선된 프란루카스트 나노 고체 분산체의 제조방법
KR102191562B1 (ko) * 2012-11-07 2020-12-15 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 약물의 고체분산체 및 이의 제조방법
US20210308116A1 (en) 2018-07-13 2021-10-07 Council Of Scientific And Industrial Research Solid dispersion comprising an anticancer compound for improved solubility and efficacy

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001089574A1 (en) * 2000-05-20 2001-11-29 Sang Deuk Lee Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution, and the preparing method thereof
US20030215496A1 (en) 1999-11-23 2003-11-20 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20040058896A1 (en) 2000-12-07 2004-03-25 Rango Dietrich Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19509807A1 (de) * 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
US5876760A (en) * 1995-06-12 1999-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Granules containing pranlukast, process for producing the granules, and method of improving adhesiveness of pranlukast
US5858509A (en) * 1996-11-15 1999-01-12 Digital Equipment Corporation Attenuating vibrations in a mounting shelf for multiple disk drives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030215496A1 (en) 1999-11-23 2003-11-20 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2001089574A1 (en) * 2000-05-20 2001-11-29 Sang Deuk Lee Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution, and the preparing method thereof
US20040058896A1 (en) 2000-12-07 2004-03-25 Rango Dietrich Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101446129B1 (ko) * 2012-10-10 2014-10-06 조선대학교산학협력단 프란루카스트-함유 고형 제제의 제조방법
KR20160141620A (ko) 2015-06-01 2016-12-09 삼아제약 주식회사 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
TW200621307A (en) 2006-07-01
AR051758A1 (es) 2007-02-07
WO2006049433A1 (en) 2006-05-11
KR20060040211A (ko) 2006-05-10
MX2007005427A (es) 2012-10-02
TWI380829B (zh) 2013-01-01
JP5232472B2 (ja) 2013-07-10
JP2008519067A (ja) 2008-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5232472B2 (ja) 向上された生体利用効率を備えるプランルカスト固体分散体組成物およびその固体分散体の製造方法
KR101159617B1 (ko) 구강내 속붕해성 정제
KR100479521B1 (ko) Ｎ-피페리디노-3-피라졸카르복사미드 유도체, 그것의 염 및 그것들의 용매화물의 경구 투여용 약제학적 조성물
US6455053B1 (en) Quickly soluble solid preparations
AU2002222567B2 (en) Composition improved in solubility or oral absorbability
JPS62292720A (ja) 制御放出型ジヒドロコデイン組成物
KR20090042961A (ko) 고도 결정질 치료용 화합물의 고체 분산체 제조 방법
KR100381834B1 (ko) 용출성이 개선된 프란루카스트 고체분산체 조성물 및 그제조 방법
EP2886109B1 (en) Medicament-containing hollow particle
CA1146545A (en) Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin
KR100908418B1 (ko) 퀴놀리논 유도체 의약 조성물 및 그의 제조 방법
KR0172134B1 (ko) 고형 제제
EP1466914A1 (en) Amorphous substance of tricyclic triazolobenzazepine derivative
WO2013032310A1 (ko) 메게스트롤 속붕해정 및 이의 제조 방법
JPH11116464A (ja) 迅速溶解性固形製剤およびその製造法
KR100671714B1 (ko) 미분화된 펠로디핀 함유 지속 방출성 제제
JP2813792B2 (ja) マレイン酸イルソグラジン経口投与用製剤およびその製造法
KR20210047319A (ko) 징코 테르펜 락톤을 유효성분으로 포함하는 드롭필 및 이의 제조 방법
JP5241681B2 (ja) アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠
CN101658543A (zh) 千层塔片及其制造方法
CN101658544A (zh) 千层塔控释片及其制造方法
CN101623317A (zh) 千层塔口崩片及其制造方法
CN101785762A (zh) 石杉碱甲口崩片及其制造方法
KR20080071286A (ko) 암로디핀 함유 입자 및 그것을 포함하는 구강 내 붕괴정

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141020

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151020

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161020

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171020

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181101

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191104

Year of fee payment: 9