KR20080071286A - 암로디핀 함유 입자 및 그것을 포함하는 구강 내 붕괴정 - Google Patents

Abstract

본 발명은 암로디핀 함유 입자를 2％ 내지 25％(중량/중량) 함유하는 구강 내 붕괴정에 관한 것이며, 해당 암로디핀 함유 입자가 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 및 연속층 형성 담체를 함유하는 구강 내 붕괴정은 실용적인 경도를 가지며, 구강 내 붕괴 시간이 짧고, 구강 내 붕괴정으로 성형하여도 복용시에 쓴맛이나 떫은맛 등의 불쾌감을 느끼지 않을 뿐만 아니라, 생물학적 이용률을 손상시키지 않는 등의 특징을 갖는다.

구강 내 붕괴정, 암로디핀 함유 입자, 연속층 형성 담체

Description

암로디핀 함유 입자 및 그것을 포함하는 구강 내 붕괴정{AMLODIPINE-CONTAINING PARTICLE AND AN ORAL DISINTEGRATING TABLET COMPRISING THE SAME}

도 1은 시험예 4에서의 표준 제제와 시험 제제를 각각 투여한 군의 혈청 중 베실산암로디핀 농도 추이를 나타낸 그래프이다. 그래프 중 ●는 표준 제제를 나타내고, □는 시험 제제를 나타낸다.

본 발명은 암로디핀(amlodipine) 또는 그의 약학상 허용되는 염(이하, 암로디핀량의 측정 등의 특정량이나 암로디핀 베실레이트 등의 특정한 염을 의미하는 경우 이외에는, 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염을 암로디핀으로 총칭함)을 함유하며, 암로디핀의 쓴맛을 억제한 약물 함유 입자에 관한 것이다. 또한, 이 입자를 함유하는 실용적인 경도를 가지며, 구강 내 붕괴 시간이 짧고, 생물학적 이용률(bioavailability)을 손상시키지 않을 뿐만 아니라, 쓴맛, 떫은맛을 느끼지 않는 등의 우수한 특성을 갖는, 복용감이 양호한 암로디핀 구강 내 붕괴정에 관한 것이다.

디히드로피리딘계 Ca 길항제인 암로디핀은, 충분할 뿐만 아니라 항시적인 혈 관 확장 작용과 빈맥(頻脈)을 잘 초래하지 않는 성질로부터, 강압 요법의 중심적인 역할을 행하고 있다. 또한, 암로디핀은 독특한 쓴맛을 갖는다고 공지되어 있다.

최근, 고령화 사회가 진행되면서, 다양한 생리적 기능의 저하 또는 노인성 치매증 등에 의해, 음식물 섭취 기능(저작(咀嚼) 및 연하(嚥下) 등)이 저하되거나, 또는 장해가 있는 고령자가 증가하고 있다. 또한, 고령자 중에는 야뇨증 환자도 다수 존재하며, 이러한 환자에 대하여 정제를 물로 복용시킨 경우, 복용 곤란 또는 야뇨의 염려 등의 문제가 발생하였다. 한편, 바쁜 현대 사회에서 시간 및 장소를 선택하지 않고 복용할 수 있다는 이점으로부터, 복용시에 물을 필요로 하지 않는 경구 제제의 개발이 요구되고 있다.

따라서, 물 없이도 복용 가능한 경구 제제의 개발이 다양하게 이루어지고 있으며, 그 중 하나로서 구강 내 붕괴정이 활발히 개발되고 있다.

그러나, 쓴맛을 갖는 약물을 구강 내 붕괴정으로서 제조하는 경우에는, 정제를 구강내의 타액 수분으로 붕괴 또는 용해시켜 복용한다는 구강 내 붕괴정의 성질상, 약품의 쓴맛이 구강 내에 퍼져 복용에 곤란을 수반한다. 이를 해결하기 위해, 구강 내 붕괴정 등의 물 없이 복용하는 경구 고형 제제에서 약품의 쓴맛을 억제하는 방법이 다양하게 검토되고 있다.

예를 들면, 일본 특허 제3350059호 공보에는, 급속히 방출하여 쓴맛을 은폐하는 의약 제형으로서, 약물, 저치환 히드록시프로필셀룰로스 및 미결정 셀룰로스를 포함하는 중핵에 수용성 중합체를 함유하는 내측 피복층, 및 그 위에 타액에 불용성인 중합체의 외측 피복층을 갖는 제형에 대하여 개시되어 있다.

일본 특허 공개 제2005-23058호 공보에는, 쓴맛을 갖는 약물 입자, 수난 용성 고분자 화합물, 및 가소제를 함유하는 약물 함유 조립 입자를 수난용성 고분자 화합물 및 가소제의 막으로 피복하여 피복 조립 약물 입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다.

한편, 일본 특허 공개 제2000-7556호 공보에는, 평균 입경 100 ㎛ 이하인 불쾌한 맛을 갖는 원약(原藥) 입자를, 수난용성 고분자 물질을 사용하여 조립한 조립물을 타정하여 이루어지는 츄어블(chewable)정을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

일본 특허 공개 제2005-60309호 공보에는, 구강 내 붕괴정에 이용하는 불쾌한 맛을 감소시킨 약물 함유 입자의 제조 방법에 대하여, 부형제와 혼합한 불쾌한 맛을 갖는 약물을 에틸셀룰로스로 조립 또는 피복하여 이루어지는 약물 함유 과립에 대하여 개시되어 있다.

상기 4건의 특허 문헌에는 제제 중의 약물 함유 입자의 함유량은 명시되어 있지 않으며, 실시예로서 기재되어 있는 제제에 대하여 계산하면, 각각 27 내지 86％, 31 내지 50％, 45 내지 61％, 33％로 모두 높은 비율로 약물 함유 입자를 함유하고 있었다. 본 발명자들은 암로디핀 함유 입자를 사용한 경우, 이와 같이 암로디핀 함유 입자의 제제 중 함유량이 많으면, 통상적으로 사용되는 경도의 정제를 제조할 때 구강 내 붕괴 시간이 길어진다는 과제를 발견하였다. 이와 같이 상기 4건의 특허 문헌의 제제는 암로디핀에 응용한 경우, 경도와 구강 내 붕괴성을 양립한 구강 내 붕괴정을 제조하는 것이 곤란하였다.

또한, 약물 함유 입자의 입경에 대하여, 일본 특허 공개 제2005-23058호 공 보에는 실시예에 210 내지 290 ㎛라고 기재되어 있을 뿐이며, 일본 특허 공개 제2000-7556호 공보에 대하여 구체적인 기재는 없고, 본 발명자들이 나중에 실시하여 210 내지 290 ㎛ 전후로 구강 내 붕괴정으로 한 경우, 복용시에 떫은맛을 느껴 복용이 곤란하게 된다는 과제를 본 발명자들은 발견하였다.

또한, 본 발명자들은 일본 특허 공개 제2005-60309호 공보의 방법을 암로디핀에 적용한 바, 피복 조작 중에 에탄올에 암로디핀이 용해됨으로써 입자 표면에 암로디핀이 다수 존재하게 되어, 쓴맛을 은폐할 수 없다는 문제점을 발견하였다.

이와 같이, 쓴맛을 은폐한 암로디핀 함유 구강 내 붕괴정을 제조하는 경우, 종래 기술에서는 이상과 같은 문제점이 있었다.

또한, 이들 문헌에는 암로디핀 함유 입자를 함유하는 구강 내 붕괴정이며, 해당 구강 내 붕괴정 및 약물 함유 입자 5 정분(錠分)을 주사통 정도립법(注射筒正倒立法)으로 시험했을 때, 37℃, 10 ㎖ 물에서의 암로디핀의 용출량이 30초에 800 ㎍/㎖ 이하이고, 해당 암로디핀 함유 입자가 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염을 함유할 뿐만 아니라, 해당 암로디핀 함유 입자의 평균 입경이 50 내지 200 ㎛인 구강 내 붕괴정의 구체적인 기재는 없었다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염을 함유하는 구강 내 붕괴정에서, 실용적인 경도를 가지며, 구강 내 붕괴 시간이 짧고, 복용시에 쓴맛이나 떫은맛 등의 불쾌감을 느끼지 않으며, 생물학적 이용률을 손상시키지 않는 등의 특성을 갖는 암로디핀 구강 내 붕괴정을 제공하는 것을 목적 으로 한다.

본 발명자들은 쓴맛을 갖는 암로디핀을 구강 내 붕괴정에 적용하기 위해 검토한 바, 암로디핀 원약은 쓴맛이 현저하며, 향료 및 감미제 등의 첨가제 등에 의한 관능적인 쓴맛 마스킹 방법으로는 충분한 쓴맛 마스킹 효과가 얻어지지 않았다. 또한, 상기 이외의 방법으로서 연속층 형성 담체에 의해 원약 또는 원약 함유 조성물을 피복하는 방법이 알려져 있지만, 유기 용매계에서의 연속층 형성 담체ㆍ원약의 용해/분산액을 사용하는 것은 작업자나 주변 환경에 대한 영향 등으로 인해 바람직하지않다. 또한, 상기 특허 문헌 4의 실시예와 같이 에탄올 90％ 용액의 분무를 암로디핀에 적용하면, 동 문헌의 실시예에서 사용하는 에탄올에 난용성인 파모티딘(famotidine)과는 달리, 에탄올에 쉽게 용해되는 암로디핀은 분무 중에 에틸셀룰로스 피막 내에 침출되어 쓴맛 억제가 곤란하였다.

이와 같이 암로디핀의 쓴맛 억제는 공지된 제제 기술로는 달성할 수 없었다.

본 발명자들은 이를 감안하여 예의 검토를 행한 결과, 하기 [1] 내지 [22]에 기재된 구강 내 붕괴정이 실용적인 경도를 가지며, 구강 내 붕괴 시간이 짧고, 쓴맛ㆍ떫은맛 등의 불쾌감을 느끼지 않을 뿐만 아니라, 생물학적 이용률을 손상시키지 않는 등의 우수한 성질을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 이와 같은 암로디핀 함유 입자는, 바람직하게는 암로디핀에 수계 코팅을 행함으로써 얻어진다는 것을 발견하였다. 수계 코팅에는 통상적으로 연속층 형성 담체를 분산하여 코팅(coating)하기 위해 계면활성제를 사용한다. 따라서 수계 코팅에 의해 얻어지는 암로디핀 함유 입자는 암로디핀, 연속층 형성 담체 및 계면활성제를 함유한다는 특징을 갖는다.

즉, 본 발명은

[1] 암로디핀 함유 입자를 2 내지 25％(중량/중량) 함유하는 구강 내 붕괴정이며, 상기 암로디핀 함유 입자가 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 및 연속층 형성 담체를 함유하는 구강 내 붕괴정;

[2] 상기 [1]에 있어서, 암로디핀 함유 입자가, 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염의 입자가 연속층 형성 담체를 함유하는 조성물로 피복된 입자인 구강 내 붕괴정;

[3] 상기 [1] 또는 [2]에 있어서, 암로디핀 함유 입자가 추가로 계면활성제를 함유하는 구강 내 붕괴정;

[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 연속층 형성 담체가 수불용성 고분자, 장용성 고분자 또는 이들의 혼합물을 함유하는 구강 내 붕괴정;

[5] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 연속층 형성 담체가 장용성 고분자를 함유하는 구강 내 붕괴정;

[6] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 암로디핀 함유 입자 중의 연속층 형성 담체의 함유량이 20 내지 50％(중량/중량)인 구강 내 붕괴정;

[7] 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 암로디핀 함유 입자의 피복층이 단층인 구강 내 붕괴정;

[8] 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 암로디핀 함유 입자의 함유 량이 3 내지 20％(중량/중량)인 구강 내 붕괴정;

[9] 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 암로디핀 함유 입자의 함유량이 5 내지 15％(중량/중량)인 구강 내 붕괴정;

[10] 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 암로디핀 함유 입자의 평균 입경이 50 내지 200 ㎛인 구강 내 붕괴정;

[11] 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, 연속층 형성 담체의 양이 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염의 양의 0.3 내지 1.0 중량배인 구강 내 붕괴정;

[12] 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, 암로디핀 함유 입자의 평균 입경이 175 ㎛ 이하인 구강 내 붕괴정;

[13] 암로디핀 함유 입자를 함유하는 구강 내 붕괴정이며, 상기 구강 내 붕괴정 5정을 주사통 정도립법으로 시험했을 때, 37℃, 10 ㎖ 물에서의 암로디핀의 용출량이 30초에 800 ㎍/㎖ 이하이고, 상기 암로디핀 함유 입자가 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염을 함유하고, 상기 암로디핀 함유 입자의 평균 입경이 50 내지 200 ㎛인 구강 내 붕괴정;

[14] 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 있어서, 일본 약전 퍼들법("일본 약방 해설서 제15개정"(히로가와 서점) 2006 P.B-587 내지 P.B-610)에서 암로디핀 5 ㎎ 상당량분의 제제가 물 900 ㎖, 회전수 75 rpm의 조건하에 30분에 70％ 이상의 용출률을 나타내는 구강 내 붕괴정;

[15] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, 암로디핀 함유 입자, 수용 성 부형제 및 결합제를 함유하는 구강 내 붕괴정;

[16] 상기 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, 암로디핀 함유 입자, 수용성 부형제 및 전분을 함유하며, 실질적으로 전분 이외의 결합제를 함유하지 않는 구강 내 붕괴정;

[17] 상기 [15] 또는 [16]에 있어서, 수용성 부형제가 당알코올류인 구강 내 붕괴정;

[18] 상기 [17]에 있어서, 수용성 부형제가 만니톨 또는 에리트리톨(erythritol)인 구강 내 붕괴정;

[19] 상기 [15] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, 다음의 (1) 내지 (3) 중 어느 하나의 방법으로 얻어지는 구강 내 붕괴정:

(1) 암로디핀 함유 입자, 수용성 부형제 및 전분을 함유하는 조성물을 타정하거나,

(2) 암로디핀 함유 입자, 수용성 부형제 및 전분을 함유하는 혼합물을 알파화 전분 용액을 결합제로서 조립하고, 얻어지는 조립물을 함유하는 조성물을 타정하거나,

(3) 수용성 부형제 및 전분을 함유하는 혼합물을 알파화 전분 용액을 결합제로서 조립하여 얻어지는 조립물, 및 암로디핀 함유 입자를 포함하는 조성물을 타정함;

[20] 상기 [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서, 암로디핀 함유 입자가 다음 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어지는 것인 구강 내 붕괴정:

(1) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 연속층 형성 담체를 함유하는 조성물에 의해 피복하거나,

(2) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 및 연속층 형성 담체를 함유하는 조성물을 분무 건조시킴;

[21] 상기 [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서, 암로디핀 함유 입자가 다음 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어지는 것인 구강 내 붕괴정:

(1) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 연속층 형성 담체 및 계면활성제를 함유하는 조성물에 의해 피복하거나,

(2) 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 연속층 형성 담체 및 계면활성제를 함유하는 조성물을 분무 건조시킴;

[22] 상기 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, 제제 중의 공극률이 5 내지 95％인 구강 내 붕괴정

에 관한 것이다.

본 발명에 의해 쓴맛을 느끼지 않고, 실용적인 경도를 가지며, 구강 내 붕괴 시간이 짧고, 복용시에 떫은맛 등의 이물감이 없을 뿐만 아니라, 생물학적 이용률이 확보되는 등의 우수한 특성을 갖는 암로디핀의 구강 내 붕괴정을 제공하는 것이 가능하다. 이에 따라 소아나 고령자 등의 연하 능력이 떨어지는 환자 및 뇌졸중 후유증 등의 연하 자체가 곤란한 환자에게 있어서 복용이 용이해질 뿐만 아니라, 신장 기능장해 환자 및 투석 환자 등 수분 섭취가 제한되어 있는 환자에게 있어서는 물을 동시에 섭취하지 않아도 복용이 가능하고, 바쁜 사회 생활을 보내는 사람 들이 손쉽게 휴대할 수 있기 때문에 어떠한 곳에서도 암로디핀을 용이하게 복용하는 것이 가능해졌다.

이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세히 설명한다.

"암로디핀"의 화학명은 2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실산 3-에틸 5-메틸[2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸피리딘-3,5-디카르복실산 3-에틸 5-메틸 에스테르]이며, 이 화합물은 광학 활성 중심을 갖기 때문에 (S)-(-)-체 및 (R)-(+)체가 존재하지만, 본 발명에는 이들 중 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는 (S)-(-)-체 및 라세미체가 사용된다.

암로디핀의 약학상 허용되는 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 숙신산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산과의 염이 있다. 벤젠술폰산과의 염, 즉 베실산암로디핀이 바람직하다.

본 발명에서 "구강 내 붕괴정"이란, 구강 내의 타액만으로 90초 이내, 바람직하게는 60초이내, 더욱 바람직하게는 30초 이내에 붕괴되며, 물을 섭취하지 않고 구강 내에서 붕괴시켜 복용이 가능한 정제를 의미한다. 또한, 이 "구강 내 붕괴정"은, 정제의 PTP(Press Through Package, Blister Package) 추출시에서, 균열ㆍ결함을 발생시키지 않을 정도의 정제 경도를 갖는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 7 ㎜ 직경의 정제에서 경도가 25 N 이상, 바람직하게는 30 N 이상, 더욱 바람직하게는 35 N 이상, 가장 바람직하게는 40 N 이상인 구강 내 붕괴정을 들 수 있 다. 더욱 바람직하게는, 25℃, 상대 습도 75％ 하에 1주일간의 조건으로 보존한 후 경도가 25 N 이상, 바람직하게는 30 N 이상, 더욱 바람직하게는 35 N 이상, 가장 바람직하게는 40 N 이상인 구강 내 붕괴정을 들 수 있다.

구강 내 붕괴정을 제조하는 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않으며, 임의의 방법일 수 있다. 예를 들면, WO00/047233(약물, 전분 및 수용성 부형제를 전분 결합액으로 조립하고, 타정), 일본 특허 공개 (평)11-263723호(수용성이 높은 당과 수용성 결합제의 혼합액으로 약물을 조립, 건조시킨 후 타정하여 숙성), WO99/47124(약물, 당류 및 비정질 당류를 타정한 후 가습 건조), 일본 특허 공개 (평)08-291051호(약물, 수용성 결합제 및 수용성 부형제의 혼합물을 저압 성형한 후, 가습 건조), 일본 특허 공개 (평)05-271054호(약물과 당류의 혼합물로, 당류의 입자 표면에 습기가 발생하는 조건으로 타정), 일본 특허 공개 (평)9-71523호(붕괴제에 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 부형제에 결정 셀룰로스 및 활택제를 혼합, 타정)에 개시된 제조 방법 등을 들 수 있으며, 이들 문헌에 기재되어 있는 약물 대신에 암로디핀 함유 입자를 본 발명의 비율로 사용함으로써 제조할 수 있다.

또한, 사용하는 첨가제로는 의약적으로 허용되는 것이면 상관없고, 예를 들면, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 감미제, 교미제, 향료, 유동화제, 착색제 및 안정화제 등이 있다. 부형제로는, 예를 들면 젖당, 백당, 수크로스, 과당, 플락토올리고당, 포도당, 말토스, 환원 맥아당, 분당(紛糖), 분말엿 및 환원 젖당 등의 당류, D-만니톨, 에리트리톨, D-소르비톨, 말티톨(maltitol) 및 크실리톨 등의 당알코올류, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 부분 알파화 전분 등의 전분류 등 이 있다. 붕괴제로는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 부분 알파화 전분 등의 전분류, 카르멜로스칼슘, 크로스카르멜로스나트륨, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로스 등이 있다. 결합제로는, 예를 들면 전분류, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 젤라틴 및 풀루란(pullulan) 등이 있다. 감미제로는, 예를 들면 아스파탐(aspartame), 수크랄로스(sucralose), 사카린나트륨염, 글리시리진산이칼륨염, 스테비아(stevia), 아세술팜-K(acesulfame-K) 및 말티톨 등이 있다. 활택제로는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 및 수크로스 지방산 에스테르 등이 있다. 유동화제로는, 예를 들면 경질 규산 무수물, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 탈크 등이 있다. 이들의 첨가제는, 1종 또는 2종 이상을 조합하여 적절하게 적량 첨가된다.

바람직하게는, 예를 들면 WO00/047233에 기재된 방법에 준하여, 즉 다음의 (1) 내지 (5) 중 어느 하나의 방법으로 얻을 수 있다.

(1) 암로디핀 함유 입자, 수용성 부형제 및 결합제를 함유하는 조성물을 타정한다.

(2) 암로디핀 함유 입자, 수용성 부형제 및 전분을 함유하는 조성물을 타정한다.

(3) 암로디핀 함유 입자, 수용성 부형제 및 전분을 함유하는 혼합물을 결합제로 조립하고, 얻어지는 조립물을 함유하는 조성물을 타정한다.

(4) 암로디핀 함유 입자, 수용성 부형제 및 전분을 함유하는 혼합물을 알파화 전분 용액을 결합제로서 조립하고, 얻어지는 조립물을 함유하는 조성물을 타정한다.

(5) 수용성 부형제 및 전분을 함유하는 혼합물을 알파화 전분 용액을 결합제로서 조립하여 얻어지는 조립물, 및 암로디핀 함유 입자를 포함하는 조성물을 타정한다.

수용성 부형제의 양은 본 발명의 구강 내 붕괴정 중 통상적으로 10 내지 90 중량％, 바람직하게는 30 내지 87 중량％, 더욱 바람직하게는 40 내지 85 중량％, 더욱 바람직하게는 50 내지 83 중량％, 특히 바람직하게는 55 내지 80 중량％이다. 또한, 결합제의 양은 본 발명의 구강 내 붕괴정 중, 통상적으로 0.2 내지 40 중량％, 바람직하게는 0.3 내지 30 중량％, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 20 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 15 중량％, 특히 바람직하게는 0.5 내지 12 중량％이다.

여기서 "수용성 부형제"는, 바람직하게는 용해도가 30 ㎎/㎖ 이상이며, 단독으로 불쾌한 맛을 갖지 않는 의약적으로 허용되는 것일 수 있고, 예를 들면 당류나 당알코올류, 단맛을 갖는 아미노산 등을 들 수 있다. 바람직하게는 당류로는 젖당, 수크로스, 플락토올리고당, 포도당, 팔라티노스(palatinose), 말토스, 환원 맥아당, 분당, 분말엿, 과당, 이성화젖당 및 벌꿀당 등이 있고, 당알코올로는 D-소르비톨, D-만니톨, 말티톨, 에리트리톨 및 크실리톨 등이 있고, 단맛을 갖는 아미노산으로는 글리신, 알라닌 및 트레오닌 등이 있다. 이 중에서도 젖당, 에리트리톨 및 D-만니톨이 바람직하며, 특히 D-만니톨이 바람직하다.

"전분"으로는 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 밀가루 전분 등의 천연물 또는 이들로부터 얻어지는 것, 또는 이들을 물과 함께 상압하에 또는 가압하에 가온하고 부분적으로 알파화시켜 건조시킨 부분 알파화 전분 등이 바람직하다.

여기서 본 발명에서의 "결합제"란, 의약적으로 허용되는 용매에 용해한 용액이 용매만 사용했을 때보다 점착성을 가지며, 용매를 증발시켰을 때 다른 고체간에 가교를 형성시킬 수 있는 물질이고, 입자를 복합화하거나 입자에 다른 입자를 부착시킬 수 있는 의약적으로 허용되는 것일 수 있다. 상기 "결합제"로는 예를 들면, 전분, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 결정 셀룰로스, 젤라틴, 풀루란, 아라비아고무 분말 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로스 등이 있고, 이 중에서도 특히 전분이 바람직하다. 결합제로서 사용되는 "전분"은 상기에 예로 든 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 밀가루 전분 등의 천연물 또는 이들로부터 얻어지는 것, 또는 이들을 물과 같이 상압하에 또는 감압하에 가온하여 부분적으로 알파화한 부분 알파화 전분 등이 있다. 결합제로서 "전분"을 사용하는 경우, 결합액 중의 전분의 일부 또는 전부를 알파화한 알파화 전분 용액이 바람직하며, 상기 알파화 전분 용액은 상기 "전분"을 상온 상태로 물에 분산시킨 후, 온도 관리하에 교반하면서 승온시켜 전분의 일부 또는 전부를 알파화함으로써 조액된다. 이때, 결합액의 전분 농도는 0.05％ 내지 20％가 바람직하고, 0.05％ 내지 15％가 더욱 바람직하고, 0.1％ 내지 15％가 더욱 바람직하고, 0.1％ 내지 10％가 가장 바람직하다. 또한, 결합액 중의 전분의 알파화도에 대해서는 20％ 내지 100％, 바람직하게는 40％ 내지 100％, 더 욱 바람직하게는 50％ 내지 100％인 것을 사용한다. 알파화 전분은 그대로 방치하면 본래의 전분으로 돌아가기 때문에 결합액은 사용시 제조하는 것이 바람직하다.

본 발명에서, "연속층 형성 담체"란 가열 용융 후 냉각하거나, 용매 등에 용해/분산 후 가온 건조시키고, 필요에 따라 성막 공정을 행함으로써 이 물질 단독으로 필름상의 연속층의 형성이 가능한 고체이다. 예를 들면, 수용성 고분자, 수불용성 고분자, 위용성 고분자, 장용성 고분자 및 열가소성 물질(왁스상 물질) 등이 있다. 또한, 필름상의 연속층 형성을 용이하게 하여 연속층의 유연성을 얻기 위해, 적절하게 가소제를 첨가할 수 있다.

연속층 형성 담체를 함유하는 조성물이란 상기 연속층을 형성하는 조성물이며, 연속층 형성 담체와 첨가물(예를 들면, 붕괴제, 가소제 및 부형제 등이 있음)을 포함한다.

"수용성 고분자"로는 특별히 한정되지 않지만, 예로서 아라비아고무 분말, 젤라틴, 풀루란, 덱스트린, 카르복시메틸스타치나트륨 및 알긴산나트륨 등의 천연 고분자류, 다당류 및 이들의 유도체, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 카르멜로스칼슘, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올 등의 수용성 비닐 유도체 등이 있다.

"수불용성 고분자"로는 특별히 한정되지 않지만, 에틸셀룰로스(예를 들면, 그의 분산액, 상품명: 아쿠아 코트, FMC사 제조), 에틸메틸셀룰로스, 에틸프로필셀룰로스, 이소프로필셀룰로스, 부틸셀룰로스, 벤질셀룰로스 및 시아노에틸셀룰로스 등의 수불용성 셀룰로스에테르류, 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸ㆍ메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸 공중합체(예를 들면, 상품명: 유드라지트 RS, 유드라지트 RS30D, 유드라지트 RL 및 유드라지트 RL30D, 렘사 제조), 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸 공중합체 분산액(상품명: 유드라지트 NE30D, 렘사 제조) 등의 수불용성 아크릴산계 공중합체 등이 있다.

"위용성 고분자"로는 특별히 한정되지 않지만, 폴리비닐아세탈ㆍ디에틸아미노아세테이트(예를 들면, 상품명: AEA "산꾜", 산꾜 라이프텍사 제조) 등의 아미노아세탈류 화합물, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E(예를 들면, 상품명: 유드라지트 E, 렘사 제조) 및 이들의 혼합물 등이 있다.

"장용성 고분자"로는 특별히 한정되지 않지만, 셀룰로스아세테이트프로피오네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스 및 셀룰로스아세테이트프탈레이트 등의 장용성 셀룰로스에스테르류, 메타크릴산 공중합체 LD(예를 들면, 상품명: 유드라지트 L30D-55, 렘사 제조, 상품명: 폴리지트 PA30, 산요 가세이사 제조, 상품명: 콜리코트 MAE30DP, 다께다 BASF사 제조) 메타크릴산 공중합체 L(예를 들면, 상품명: 유드라지트 L, 렘사 제조), 메타크릴산 공중합체 S(예를 들면, 상품명: 유드라지트 S, 유드라지트 S100 및 유드라지트 FS30D, 렘사 제조) 등의 장용성 아크릴산계 공중합체 등이 있다.

"열가소성 물질"로는 왁스상 물질이 있으며, 구체적으로 예를 들면 경화 피마자유, 경화 야자유, 경화 유채유 및 우지(牛脂) 등의 경화유ㆍ고형 유지류, 파라 핀, 카나우바 왁스(carnauba wax), 밀랍, 표백 밀랍 및 파라핀 등의 납상(蠟狀) 물질류, 스테아르산, 라우르산, 미리스트산 및 팔미트산 등의 고급 지방산류, 아세틸글리세린 지방산 에스테르, 글리세린산 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르 및 모노스테아르산글리세린 등의 지방산 에스테르류, 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올 등의 고급 알코올류가 있다.

이 중에서도 피복하는 경우에는 수불용성 고분자, 위용성 고분자, 장용성 고분자 및 열가소성 물질 등 모든 pH에서 용해되지 않거나, 또는 특정한 pH 범위 이외에서는 용해되지 않는 고분자가 바람직하다. 그 중에서도 수불용성 고분자, 위용성 고분자 및 장용성 고분자가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 수불용성 고분자 및 장용성 고분자이며, 가장 바람직하게는 장용성 고분자이다. 또한, 암로디핀 함유 입자의 입자 제어를 용이하게 하기 위해 피복에 사용하는 액체는 점도가 커지지 않는 수분산계에서 피복 조작을 행할 수 있는 고분자가 바람직하다. 바람직한 수불용성 고분자로는 에틸셀룰로스(특히, 에틸셀룰로스 수분산액(아쿠아 코트(상품명), 고형분량: 에틸셀룰로스 26.1％, 세탄올 2.7％, 라우릴황산나트륨 1.2％, FMC사)), 아세트산비닐 중합체(예를 들면, 상품명: 콜리코트 SR30D, BASF 재팬사 제조)가 있다. 또한, 바람직한 위용성 고분자로는 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E(예를 들면, 상품명: 유드라지트 E, 렘사 제조)가 있다. 또한, 바람직한 장용성 고분자로는 메타크릴산 공중합체 LD(예를 들면, 상품명: 유드라지트 L30D-55, 렘사 제조, 상품명: 폴리지트 PA30, 폴리지트 PA30S, 산요 가세이사 제조, 상품명: 콜리코트 MAE30DP, 다께다 BASF사 제조) 메타크릴산 공중합체 L(예를 들면, 상품 명: 유드라지트 L, 렘사 제조)이 있다.

또한, 장용성 고분자를 사용하는 경우에는 용출 개선을 위해 붕괴제를 넣는 것이 바람직하다. 붕괴제로는 의약적으로 허용되는 첨가제일 수 있으며, 상기 붕괴제가 바람직하고, 이 중에서도 옥수수 전분, 카르멜로스나트륨, 크로스카르멜로스나트륨 및 카르복시메틸스타치나트륨 등이 선택된다. 또한, 미립자 원약에 코팅하기 때문에, 상기 붕괴제를 미분쇄한 것을 사용할 수 있다.

이 경우, 용출이 개선되어 쓴맛 은폐 효과를 충분히 유지하는 붕괴제의 함유량은 연속층 형성 담체에 대하여 중량/중량으로 10％ 내지 50％, 바람직하게는 15％ 내지 45％, 더욱 바람직하게는 15％ 내지 40％, 가장 바람직하게는 20％ 내지 35％이다.

본 발명에 사용되는 수불용성 고분자, 위용성 고분자 및 장용성 고분자에는 적절한 가소제를 첨가하는 것이 바람직하며, 가소제로는 예를 들면 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 세박산디부틸, 아세틸화모노글리세리드, 프로필렌글리콜 및 폴리소르베이트 80 등의 일본 약국방 및 의약 첨가물 규격 등의 공정서에 기재된 것이 있다.

분무 건조시키는 경우에도 이러한 연속층 형성 담체를 사용할 수 있으며, 그 중에서도 수불용성 고분자, 위용성 고분자 및 장용성 고분자가 바람직하고, 탈유기 용매계에서 제조할 수 있기 때문에 이들의 라텍스 수분산액이 더욱 바람직하다. 또한, 라텍스 수산액 중에서는 암로디핀을 첨가한 경우 라텍스에 응집이 발생하기 어렵기 때문에 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸 공중합체 분산액(상품명: 유드라지트 NE30D, 렘사 제조), 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸ㆍ메타크릴산 염화트리메틸암모늄에틸 공중합체(예를 들면, 상품명: 유드라지트 RS 및 유드라지트 RS30D, 렘사 제조)가 바람직하다.

또한, 용출 제어를 바람직하게 행하는 것을 목적으로 이들 연속층 형성 담체를 1종 단독으로, 또는 여러 종을 혼합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 수불용성 고분자 및 장용성 고분자의 혼합, 수불용성 고분자끼리, 장용성 고분자끼리의 혼합 등이 바람직하다. 수불용성 고분자, 장용성 고분자 또는 이들의 혼합물이 연속층 형성 담체에 차지하는 비율은 중량/중량으로 50％ 이상, 바람직하게는 60％ 이상, 더욱 바람직하게는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 80％ 이상, 가장 바람직하게는 90％ 이상이다.

본 명세서에서 "평균 입경"이란 분체 입자의 부피 기준 측정에서의 누적 50％ 평균 입경 D 50(부피 기준 평균 입경)을 의미한다. 이러한 평균 입경은 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치(시마즈 세이사꾸쇼 제조, SALD3000)로 부피 기준에 의해 측정한다. 또한, 입도 분포도 동일하게 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치에 의해 측정된다.

본 발명에서, 피복 개시시에서의 암로디핀 원약의 평균 입경의 상한은 평균 입경 150 ㎛ 이하, 바람직하게는 100 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 50 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 30 ㎛ 이하이다. 입경이 이 이상으로 크면 피복 후의 입경이 조대해져 입에 넣었을 때 떫은맛을 느낀다. 한편, 암로디핀 원약이 0.3 ㎛보다 작은 입자가 많으면 쓴맛 억제를 위해 필요한 연속층 형성 담체의 양이 증가되며, 이에 따라 생물학적 이용률이 저하된다. 따라서 입경 0.3 ㎛ 이하의 입자가 10％ 이하, 바람직하게는 입경 0.3 ㎛ 이하의 입자가 5％ 이하인 것이 바람직하다. 분무 건조에서는 연속층 형성 담체와 암로디핀의 용해/분산액 중에서 암로디핀이 분산 상태로 존재하는 경우, 암로디핀 원약의 평균 입경이 120 ㎛ 이하, 바람직하게는 90 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 40 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 30 ㎛ 이하이다.

본 발명의 암로디핀 함유 입자는 암로디핀 원약 단독 또는 암로디핀 원약과 첨가제를 함유하는 암로디핀 함유 조성물을 연속층 형성 담체에 의해 피복하거나, 암로디핀 원약 단독 또는 암로디핀 원약과 첨가제를 함유하는 연속층 형성 담체의 용액 또는 분산액을 분무 건조시켜 얻을 수 있다. 이러한 첨가제로는 의약적으로 허용되는 것이면 상관없으며, 예를 들면 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 유동화제, 감미제, 향료, 안정화제, 가소제, 착색제 및 교미제 등이 있다. 이들 첨가제는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 적절하게 적량 첨가된다. 특히 피복하는 경우에는 유동화제를 함유하는 것이 바람직하다. 유동화제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산, 탈크, 수크로스 지방산 에스테르, 경질 규산 무수물 및 함수 이산화규소 등이 있다. 이들 유동화제는 피복하는 경우에 과잉 조립 방지나 유동성 개선과 같은 입자 제어를 위해 첨가되며, 암로디핀 원약 100 중량부에 대하여 0.01 중량부 이상, 바람직하게는 0.05 중량부 이상, 더욱 바람직하게는 0.1 중량부 이상이 적절하게 배합된다. 그 중에서도 특히 경질 규산 무수물 및 함수 이산화규소가 바람직하며, 이 경우 암로디핀 원약 100 중량부에 대하여 0.1 중량부 이상, 바람직하게는 0.15 중량부 이상, 더욱 바람직하 게는 0.2 중량부 이상이 적절하게 배합된다. 또한, 이들 유동화제는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 배합할 수 있다. 암로디핀 함유 조성물은 공지된 제제 공정에 의해 얻어지지만, 피복하는 경우에는 암로디핀 함유 조성물을 얻는 공정으로부터 피복까지 연속하여 실시할 수 있기 때문에, 혼합 및 조립 등의 공정에 의해 얻는 것이 바람직하다. 특히 조립하는 경우에는 피복에 사용하는 액체를 사용하여 조립하는 것이 바람직하다.

본 발명에서의 "계면활성제"란 물과 친화되기 어려운 물질의 계면에 작용하여 수중에서의 균일 상태를 보조하거나 수중에 용해되는 것을 보조하는 것이고, 유화제나 분산제 등도 포함하며, 예를 들면 라우릴황산나트륨, 카르복시비닐 중합체, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 디옥틸나트륨술포숙시네이트, 세탄올, 세스퀴올레산 소르비탄, 소르비탄 지방산 에스테르, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 트리올레산소르비탄, 히드록시프로필셀룰로스, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜산에스테르, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 매크로골 300, 매크로골 400, 모노올레산소르비탄, 모노스테아르산글리세린, 모노라우르산소르비탄 및 경구 투여가 허용되는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜(예를 들면, 폴리옥시에틸렌(105)폴리옥시프로필렌(5)글리콜 및 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜 등) 등이 있다.

본 발명에서 "피복"이란 원약 또는 원약 함유 조성물의 표면에 연속층 형성 담체 또는 연속층 형성 담체, 및 계면활성제를 함유하는 용액, 분산액 또는 용융액 을 부착시켜 표면의 전부 또는 일부를 덮는 것이다. 피복층이 단층이라는 것은 상이한 종류의 조성을 갖는 피복층이 복수 적층되어 피복되어 있는 것이 아니라, 실질적으로 동종의 조성을 갖는 피복층 1층만으로 덮여있는 것을 의미한다. 피복하기 위한 장치로는 일반적인 유동층 조립기(전동 유동층 조립기, 와스터형 유동층 조립기 등이 포함됨)가 있지만, 공정 중의 입자의 조대화를 억제하기 위해 측면으로부터의 강제 순환 장치를 구비하는 와스터법을 개량한 유동층 조립기(예를 들면, 파우렉스사 제조 SPC 등)나 정립 해쇄 기구(스크린ㆍ임펠러 방식이나 블레이드ㆍ스테이터 방식, 크로스 스크류 및 램프 브레이커 등) 부착 복합형 유동층 조립기(예를 들면, 파우렉스사 제조 미립자 코팅ㆍ조립 장치 SFP-01 등), 회전 유동층 조립기(예를 들면, 나라 기까이 세이사꾸쇼 제조 옴니텍스 등)가 바람직하다. 분무 건조시키기 위한 장치로는 일반적인 분무 드라이어(오까와라 세이사꾸쇼 제조, 오까와라 가꼬끼 제조, 야마또사 제조 및 니로사 제조 등)를 사용할 수 있다.

본 발명의 암로디핀 함유 입자는 평균 입경이 200 ㎛를 초과하면, 첨가량 또는 분무 고형 분량이 적게 억제되어 구강 내에서 떫은맛이나 이물감을 느끼는 경우가 있다. 그 때문에 평균 입경이 200 ㎛ 이하인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 175 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 150 ㎛ 이하이고, 가장 바람직하게는 120 ㎛ 이하이다. 한편, 입경이 작은 입자가 많으면 암로디핀 함유 입자의 표면적비가 크기 때문에 쓴맛의 억제가 충분하지 않은 경우가 있다. 이 때문에 평균 입경은 50 ㎛ 이상인 것이 바람직하다. 입도 분포로 표현하면, 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치(시마즈 세이사꾸쇼 제조, SALD3000)로 측정했을 때의 입도의 분포가 275 ㎛ 이상이 20％ 이하, 바람직하게는 15％ 이하, 더욱 바람직하게는 10％ 이하이며, 275 ㎛ 내지 50 ㎛가 50％ 내지 100％, 바람직하게는 65％ 내지 100％, 더욱 바람직하게는 80％ 내지 100％, 50 ㎛ 이하의 입자가 60％ 이하, 바람직하게는 55％ 이하, 더욱 바람직하게는 50％ 이하이다.

본 발명에 사용하는 연속층 형성 담체의 첨가량ㆍ분무량은 본 발명의 암로디핀 함유 입자를 구강 내 붕괴정으로 했을 때, 구체적으로는 상기 평균 입경을 갖는 입자 제조시, 피복하는 경우에는 코팅액을 분무하기 전의 분말 조성물(암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 및 첨가물(부형제 및 활택제 등) 등을 포함함)에 대하여 0.1 내지 3.0 중량배, 바람직하게는 0.1 내지 1.5 중량배, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1.0 중량배, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 1.0 중량배, 0.2 내지 0.8 중량배이거나, 0.3 내지 0.7 중량배, 또는 0.35 내지 1.1 중량배이며, 가장 바람직하게는 0.4 중량배 내지 0.9 중량배, 또는 0.5 내지 0.9 중량배이다.

분무 건조로 제조하는 경우에는 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염의 양에 대하여 0.1 내지 3.0 중량배, 바람직하게는 0.1 내지 2.0 중량배, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1.5 중량배, 가장 바람직하게는 0.3 내지 1.0 중량배 또는, 0.5 내지 1.0 중량배이다.

또한, 특히 수불용성 고분자에서는 0.3 내지 1.2 중량배, 바람직하게는 0.35 내지 1.1 중량배, 더욱 바람직하게는 0.375 내지 1.0 중량배이며, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 1.0 중량배이고, 가장 바람직하게는 0.4 내지 0.9 중량배이다. 또한, 특히 장용성 고분자를 사용한 경우에는 0.3 내지 1.2 중량배, 바람직하게는 0.35 내지 1.1 중량배, 더욱 바람직하게는 0.375 내지 1.0 중량배, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 1.0 중량배이며, 가장 바람직하게는 0.4 내지 0.9 중량배이다. 위용성 고분자를 사용한 경우에는 0.3 내지 1.2 중량배, 바람직하게는 0.35 내지 1.1 중량배, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 1.1 중량배, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 1.0 중량배이며, 가장 바람직하게는 0.5 내지 0.9 중량배이다.

또한, 본 발명에 사용하는 연속층 형성 담체의 양은 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염의 양의 0.1 내지 3.0 중량배, 바람직하게는 0.3 내지 1.2 중량배, 더욱 바람직하게는 0.32 내지 1.1 중량배, 가장 바람직하게는 0.34 내지 1.0 중량배이다.

또한, 해당 발명의 연속층 형성 담체의 양은 암로디핀 함유 입자 전체량에 대한 양으로 나타내면, 연속층 형성 담체가 중량/중량으로 20％ 내지 50％, 바람직하게는 22％ 내지 45％, 더욱 바람직하게는 23％ 내지 40％, 가장 바람직하게는 25％ 내지 35％이다.

구강 내 붕괴정 중에 생물학적 이용률을 손상시키지 않는 제제로는, 예를 들면 암로디핀 5 ㎎ 상당량분의 제제의 용출 시험을 일본 약전 퍼들법으로 물 900 ㎖, 회전수 75 rpm의 조건하에 행한 경우, 30분에 70％ 이상, 바람직하게는 75％ 이상, 더욱 바람직하게는 80％ 이상의 용출률을 나타내는 것이 있다.

구강 내 붕괴정에서의 해당 발명에 의한 암로디핀 함유 입자의 함유량은 중량/중량으로 2％ 내지 35％, 바람직하게는 2％ 내지 25％, 바람직하게는 3％ 내지 20％, 더욱 바람직하게는 4％ 내지 18％이며, 더욱 바람직하게는 5％ 내지 18％, 가장 바람직하게는 5％ 내지 15％이다. 특히, 장용성 고분자를 사용하는 경우에는 2％ 내지 35％, 바람직하게는 3％ 내지 20％, 더욱 바람직하게는 4％ 내지 18％이며, 더욱 바람직하게는 5％ 내지 18％, 가장 바람직하게는 5％ 내지 15％이다. 또한, 위용성 고분자를 사용하는 경우에는 2％ 내지 25％, 바람직하게는 2％ 내지 20％, 더욱 바람직하게는 4％ 내지 18％이며, 더욱 바람직하게는 5％ 내지 18％, 가장 바람직하게는 5％ 내지 15％이다. 암로디핀 함유 입자의 함유량이 지나치게 많아지면 구강 내 붕괴정으로서의 물성, 특히 구강 내 붕괴 시간에 영향을 미치며, 타정시에 암로디핀 함유 입자의 피막층이 파손됨으로써 쓴맛의 억제가 불충분해진다.

또한, 연속층 형성 담체의 함유량을 구강 내 붕괴정 전체에 대한 양으로 나타내면 중량/중량으로 1％ 내지 20％, 바람직하게는 2％ 내지 15％, 더욱 바람직하게는 2％ 내지 10％, 가장 바람직하게는 2％ 내지 8％이다.

본 발명에서의 구강 내 붕괴정은 구강 내에서의 붕괴성 및 제조 과정ㆍ유통 과정ㆍ의료 현장 등에서 취급할 때 제제로서의 형상을 충분히 유지할 수 있는 경도를 구비해야만 한다. 공극률이 지나치게 작으면 정제 성형시에 암로디핀 함유 입자의 연속층 형성 담체가 파손되어 쓴맛을 억제할 수 없게 될 가능성이 있으며, 한편 공극률이 지나치게 크면 정제로서의 강도가 충분히 얻어지지 않기 때문에, 의약품으로서의 품질을 유지할 수 없다. 그 때문에, 정제의 공극률은 5％ 내지 95％, 바람직하게는 5％ 내지 80％, 매우 바람직하게는 5％ 내지 70％, 더욱 바람직하게는 5％ 내지 60％, 더욱 바람직하게는 5％ 내지 50％, 특히 바람직하게는 5％ 내지 40％, 가장 바람직하게는 5％ 내지 20％이다. 이러한 정제의 공극률은 이하의 수학식 1에 의해 계산하여 구할 수 있다.

정제의 공극률(％)=(1-Wt/ρ×V)×100

ρ: 정제의 진밀도(㎎/㎣), V:정제의 부피(㎣), Wt: 정제 중량(㎎)

본 명세서에서의 "주사통 정도립법"이란 나까무라 외의 구강 내를 모방한 간이적인 용출 시험법(주사통 정도립법)을 이용하는 것이다(나까무라 야스히꼬 외 "입자 설계와 제제 기술", 야꾸교 지호사 1993). 이 방법에 의해 약물의 용출량을 측정할 수 있으며, 이것을 약물의 쓴맛을 느끼는 역치와 비교하여 쓴맛의 마스킹 평가를 행할 수 있다(참고 문헌: 나까무라 야스히꼬 외 "입자 설계와 제제 기술", 121-128(1993)). 본 명세서의 주사통 정도립법은 이하와 같이 하여 실시된다.

(암로디핀 함유 입자에 대한 시험)

선단에 개공 직경 0.22 ㎛ 내지 0.45 ㎛의 크기 33 ㎜의 필터(밀렉스(등록 상표) GV)를 장착하고, 액체 누설 방지를 위해 필터 선단의 액체 출구를 파라 필름(파라 필름(등록 상표) M)으로 권취하여 막은 유리제의 10 ㎖ 주사통을 준비한다. 이 유리 10 ㎖ 주사통에 베실산암로디핀 34.7 ㎎ 상당량(피복 또는 분무 건조에 의한 증량분은 적절하게 계산됨)의 암로디핀 함유 입자를 주사통 선단의 액체 출구에 들어가지 않도록 넣고, 37±1℃로 유지한 물 또는 일본 약전 붕괴 시험 제2액("일본 약국방 해설서 제15개정"(히로가와 서점) 2006 P.B-1012) 10 ㎖를 넣는다. 이와 동시에 피스톤을 장착하고, 3초에 1회의 비율로 30초간 합계 10회 주사통을 정 도립(正倒立)시켜 파라 필름을 박리하며, 필터에 의해 여과 초기의 여과액을 5 ㎖ 버린 후, 남은 여과액을 회수하여 암로디핀량을 측정한다.

암로디핀량의 측정은 예를 들면 다음과 같이 하여 행할 수 있다.

회수한 여과액 1 ㎖를 정확하게 칭량하고, 메탄올/물(4:1) 혼액을 사용하여 정확하게 50 ㎖로 하여 시험 용액으로 한다. 별도로, 102℃에서 2시간 동안 감압 건조시킨 표준 베실산암로디핀을 정밀하게 약 13.9 ㎎ 칭량하고, 본 시험의 용출에 사용한 물 또는 일본 약전 붕괴 시험 제2액 8 ㎖를 첨가하고, 초음파 조사하여 용해시키고, 추가로 메탄올/물(4:1) 혼액을 첨가하여 정확하게 200 ㎖로 하여 이를 표준 용액으로 한다. 이 표준 용액 및 시험 용액을 이하의 조건으로 HPLC법에 의해 해석하고, 암로디핀의 누적 면적 As 및 At를 사용하여 이하에 나타낸 수학식 2에 의해 간이 용출 시험(주사통 정도립법)에 의한 용출량을 구한다.

주사통 정도립법에 의한 용출량(㎍/㎖)=Ws×At/As×250

Ws: 표준 베실산암로디핀의 양(㎎)

HPLC 조건

검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 237 ㎚)

칼럼: 내경 4.6 ㎜, 길이 15 ㎝의 스테인레스관에 5 ㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한다.

칼럼 온도: 25℃ 부근의 일정 온도

이동상 A: 인산이수소칼륨 4.1 g을 물 1000 ㎖에 용해한 액체에, 인산수소이 나트륨 12 수화물 5.4 g을 물 500 ㎖에 용해한 액체를 첨가하여 pH 6.0으로 조정한다. 이 액체 1000 ㎖에 메탄올 1000 ㎖를 첨가한다.

이동상 B: 인산이수소칼륨 4.1 g을 물 1000 ㎖에 용해한 액체에, 인산수소이나트륨 12 수화물 5.4 g을 물 500 ㎖에 용해한 액체를 첨가하여 pH 6.0으로 조정한다. 이 액체 50 ㎖에 메탄올 950 ㎖를 첨가한다.

이동상의 구배: 이동상 A: 80％(주입 후 0 내지 10분), 80％→64％(주입 후 10 내지 15분), 이동상 B: 20％(주입 후 0 내지 10분), 20％→36％(주입 후 10 내지 15분)

유량: 매분 1.0 ㎖

(구강 내 붕괴정에 대한 시험)

선단에 개공 직경 0.22 ㎛ 내지 0.45 ㎛의 크기 33 ㎜의 필터(밀렉스(등록 상표) GV)를 장착하고, 액체 누설 방지를 위해 필터 선단의 액체 출구를 파라 필름(파라 필름(등록 상표) M)으로 권취하여 막은 유리제의 10 ㎖ 주사통을 준비한다. 이 유리 10 ㎖ 주사통에 암로디핀의 구강 내 붕괴정 5정을 넣고, 37 ±1℃로 유지한 물 또는 일본 약전 붕괴 시험 제2액 10 ㎖를 넣는다. 이와 동시에 피스톤을 장착하고, 3초에 1회의 비율로 30초간 합계 10회 주사통을 정도립시켜 파라 필름을 박리하고, 필터에 의해 여과 초기의 여과액을 5 ㎖ 버린 후, 남은 여과액을 회수하여 암로디핀량을 측정한다.

암로디핀량의 측정은, 예를 들면 다음과 같이 하여 행할 수 있다.

회수한 여과액 1 ㎖를 정확하게 칭량하고, 용출에 사용한 물 또는 일본 약전 붕괴 시험 제2액을 사용하여 정확하게 50 ㎖로 하여 시험 용액으로 한다. 별도로, 102℃에서 2시간 동안 감압 건조시킨 표준 베실산암로디핀을 정밀하게 약 13.9 ㎎ 칭량하고, 본 시험의 용출에 사용한 물 또는 일본 약전 붕괴 시험 제2액 8 ㎖를 첨가하여, 초음파 조사하여 용해하고, 추가로 메탄올/물(4:1) 혼액을 첨가하여 정확하게 200 ㎖로 하여 표준 용액으로 한다. 이 표준 용액 및 시험 용액을 암로디핀 함유 입자에 대하여 행한 시험과 마찬가지로 HPLC법에 의해 해석하고, 암로디핀의 누적 면적 As 및 At를 사용하여 상기 수학식 2에 의해 간이 용출 시험(주사통 정도립법)에 의한 용출량을 구한다.

여기서 1회의 정도립이란 액체가 들어간 부분의 중심을 통과하는 수평축을 중심으로서 180도씩 교대로 시계 회전과 반시계 방향으로 회전시키는 것을 말하며, 이것을 1초에 1회 왕복하여 행한다.

본 발명의 암로디핀 함유 입자, 또는 본 발명의 암로디핀 함유 입자를 사용한 구강 내 붕괴정은 상기 "주사통 정도립법"에서 암로디핀의 용출량이 30초에 800 ㎍/㎖ 이하이면 쓴맛이 억제된다. 한편, 이 이상의 용출량이 되는 제제에서는 초기의 약물 방출량이 많기 때문에 복용시에 충분한 쓴맛 억제가 달성되지 않는다는 것을 알 수 있었다. 더욱 바람직하게는, 상기 "주사통 정도립법"에 의한 약물 용출량이 30초에 700 ㎍/㎖ 이하, 더욱 바람직하게는 650 ㎍/㎖ 이하, 더욱 바람직하게는 600 ㎍/㎖ 이하인 제제가 있다.

<실시예>

이하에서는 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지 만, 본 발명은 이것으로 한정되지는 않는다.

[실시예 1]

(1-1) 평균 입경 21.2 ㎛의 입도를 갖는 약물 원료 베실산암로디핀 600 g을 복합형 유동층 조립기(미립자 코팅ㆍ조립 장치 SFP-01, (주)파우레크 제조)에 넣고, 표 1의 조성의 에틸셀룰로스 함유 분산액을 분무하였다. 분무시는 급기를 약 55℃, 배기를 약 25 내지 35℃로 유지하고, 접선 분무로 분무액 유량 3 내지 5 g/분, 풍량 0.6 내지 0.7 ㎥/분, 로터 회전 속도 1000 rpm으로 제조를 행하였다. 분무한 에틸셀룰로스 함유 분산액 중의 아쿠아 코트 고형분 총량(트리아세틴을 포함하지 않음)이 베실산암로디핀에 대하여 10％이면 평균 입경 21.3 ㎛, 20％이면 평균 입경 53.8 ㎛, 30％이면 평균 입경 112.2 ㎛, 40％이면 평균 입경 132.3 ㎛였다. 분무시의 상태는 분무한 베실산암로디핀에 대한 고형분 총량이 30％ 전후부터 입자가 커지고, 용기 부착이 없어져 비교적 유동성이 양호해졌다. 그 후, 피막의 성숙을 위해 40℃에서 30분간 건조시킨 후, 60℃에서 1일 동안 선반 건조(棚乾燥)시켰다.

※ 아쿠아 코트((상품명)에틸셀룰로스 수분산액 고형분량: 에틸셀룰로스 26.1％, 세탄올 2.7％, 라우릴황산나트륨 1.2％ FMC사 제조)

(1-2) 이와 같이 하여 얻어진 암로디핀 함유 입자를 구강 내 붕괴정으로서 성형하기 위해, 암로디핀 함유 입자 이외의 조성물을 이하의 조건으로 조립하였다.

D-만니톨 1080 g과 옥수수 전분 113 g의 혼합물을 복합형 유동층 조립기(멀티플렉스 MP-01, (주)파우레크 제조)로 미리 일부 또는 완전히 알파화한 1％ 옥수수 전분 수용액을 결합액으로 하고, 풍량 30 ㎥/h, 분무 공기 압력 1.2 ㎏/㎠, 분무 속도 10 내지 13 g/분, 배기 온도 28 내지 35℃로 유지하면서 액체 분무량 800 g으로 조립하였다. 그 후, 동일한 장치 내에서 급기 온도 60℃, 풍량 30 ㎥/시간으로 6분간 건조시켜 D-만니톨:옥수수 전분 9:1 조립물을 얻었다.

(1-3) 상기 (1-1)에서 얻어진 분무 고형분량 40％의 베실산암로디핀 함유 입자를 표 2의 조성비가 되도록 상기 D-만니톨:옥수수 전분 9:1 조립물과 혼합하고, 타정 압력 20 ㎏f/㎠, 정제 직경 7 ㎜(평형), 120 ㎎/정으로 구강 내 붕괴정을 얻었다.

[비교예 1]

비교예로서, 베실산암로디핀 원약을 표 2의 조성비가 되도록 상기 (1-2)에서 얻어진 D-만니톨:옥수수 전분 9:1 조립물과 혼합하고, 상기 (1-3)과 동일한 조건으로 타정하여 구강 내 붕괴정을 얻었다.

[시험예 1]

상기에서 얻어진 실시예 1, 비교예 1의 구강 내 붕괴정에 대하여 피험자 3명으로 미각 시험을 하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다. 쓴맛의 평가는 입안에 정제를 넣고 나서 쓴맛을 느끼기 시작할 때까지의 시간 및 각 구강 내 붕괴정의 구강 내에서의 붕괴 시간으로 행하였다. 즉, 정제를 넣고 나서 쓴맛을 느끼기 시작할 때까지의 시간이 정제의 구강 내 붕괴 시간 +5초 이상이면, 구강 내 붕괴정을 쓴맛을 느끼지 않고 복용할 수 있으며, 그 이하이면 복용시에 쓴맛을 느끼지 않고 복용할 수 없다고 간주된다. 시험 결과, 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명품인 실시예 1의 구강 내 붕괴정은 쓴맛을 느끼지 않고 복용할 수 있으며, 암로디핀의 쓴맛을 충분히 감소시킨 구강 내 붕괴정이라는 것이 확인되었다.

[비교예 2]

평균 입경 21.2 ㎛의 입도를 갖는 약물 원료 베실산암로디핀 500 g을 복합형 유동층 조립기(미립자 코팅ㆍ조립 장치 SFP-01, (주)파우레크 제조)에 넣고, 표 1의 조성의 에틸셀룰로스 함유 분산액을 분무하였다. 분무시에는 급기를 약 60 내지 70℃, 배기를 약 40℃로 유지하고, 접선 분무로 분무 액체 유량 약 3.5 g/분, 풍량 0.7 ㎥/분, 로터 회전 속도 1000 rpm으로 제조를 행하였다. 분무한 에틸셀룰로스 함유 분산액 중의 아쿠아 코트 고형분 총량이 베실산암로디핀에 대하여 10％이면 평균 입경 16.9 ㎛, 20％이면 평균 입경 26.6 ㎛, 30％이면 평균 입경 41.2 ㎛, 40％이면 평균 입경 47.3 ㎛였다. 그 후, 피막의 성숙을 위해 40℃에서 30분 동안 건조시킨 후, 60℃에서 1일 동안 선반 건조시켰다.

[시험예 2](간이 용출 시험)

상기에서 얻어진 베실산암로디핀에 대한 분무 고형분 총량 40％인 실시예 1, 비교예 2의 각 피복 베실산암로디핀 함유 입자 및 베실산암로디핀 원약에 대하여, 주사통 정도립법을 행하여 용출량을 비교하였다(표 4).

그 결과, 비교예 2에서는 암로디핀 원약에 비해 쓴맛을 마스킹하지만, 실시예 1은 비교예 2에 비해 현저하게 쓴맛 마스킹 효과가 높다는 것을 알 수 있었다. 이것은 실시예 1과 비교예 2에서는 분무한 고형분 총량이 동일하게 40％이지만, 비교예 2에서는 평균 입경이 47.3 ㎛이고, 한편 실시예 1에서는 평균 입경이 132.3 ㎛이기 때문이라고 생각된다. 따라서 입경이 작아지는 조건으로 피복을 행하는 경우, 쓴맛을 충분히 억제하기 위해서는 다량의 코팅량이 필요하게 된다.

[시험예 3](용출 시험)

실시예 1 및 비교예 1에서 얻어진 구강 내 붕괴 정제의 용출 시험을 행하여, 본 발명의 수불용성 물질에서의 피복에 의한 용출 거동에 대한 영향을 조사하였다. 시험 조건은 퍼들법 75 rpm에 의해 행하고, 시험액으로는 37℃ 정제수 900 ㎖를 사용했다.

시험의 결과를 표 5에 나타내었다. 정제수에 의한 용출은 0.5분에서는 비교예 1에서의 구강 내 붕괴정이 16.9％인 데 비해, 본 발명을 이용한 실시예 1의 구강 내 붕괴정은 0.9％가 되었다. 이로부터 본 발명을 이용함으로써 초기의 암로디핀 용출을 억제할 수 있다는 것을 알 수 있었다. 한편, 15분에서의 용출률은 비교예 1에서도 실시예 1에서도 90％ 이상의 용출 거동을 나타내며, 본 발명을 이용함으로써 생물학적 이용률을 저하시키지 않기 때문에 용출 지연은 관찰되지 않았다.

따라서, 본 발명에 의해 제조되는 암로디핀 함유 입자 및 구강 내 붕괴정은 쓴맛을 느끼는 초기 용출을 충분히 억제하여, 생물학적 이용률에 영향을 주지 않는 용출 프로파일을 나타낸다는 것이 확인되었다.

[실시예 2]

정제수 1831.6 g에 라우릴황산나트륨 43.2 g을 충분히 용해시키고, 이 용액에 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E 미분쇄물(유드라지트 EPO(렘사 제조)) 432.1 g을 공기 교반기로 분산시킨 것에 스테아르산(식물성)을 64.8 g 첨가하여 유드라지트 EPO 분산액으로 하였다. 별도로 정제수 800 g에 탈크 151.2 g을 분산시키고, 상술한 유드라지트 EPO 분산액에 이 전체량을 첨가하고 혼합하여 유드라지트 E 코팅액으로 하였다.

약물 원료 베실산암로디핀 400 g과 경질 규산 무수물(에어로질 200) 1.6 g을 폴리에틸렌 주머니 내에서 충분히 혼합하고, 강제 순환 장치 부착 와스터형 유동층 조립기(개량 와스터형 유동층 조립기, MP-01 SPC, (주)파우레크 제조)에 넣고, 표 6의 조성의 유드라지트 E 코팅액을 분무하였다. 분무시에는 급기를 약 65 내지 75℃, 배기를 약 28 내지 32℃로 유지하고, 하부 분무(bottom spray)로 분무 액체 유량 10 내지 12 g/분, 분무 공기 유량 80 ℓ/분, 분무 공기 압력 0.2 MPa, 급기 풍량 0.45 내지 O.60 ㎥/분으로 제조를 행하였다. 분무한 유드라지트 EPO 고형분량이 베실산암로디핀에 대하여 60％(분무량 약 1800 g), 70％(분무량 약 2100 g)일 때 유동층 내에서 건조/성막 공정을 행하여 샘플링하였다. 암로디핀 함유 입자의 평균 입경은 각각 60％에서는 61.9 ㎛, 70％에서는 평균 입경 62.9 ㎛였다.

[실시예 3]

정제수 371.0 g에 시트르산트리에틸(시트로프렉스 No.2(SC-60)) 63.0 g을 충분히 분산시키고, 이 용액에 메타크릴산 공중합체 LD(고형분: 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸 공중합체 29.1％, 폴리소르베이트 80 0.7％, 라우릴황산나트륨 0.2％; 폴리지트 PA30S(상품명)) 1400.0 g을 혼합하여 메타크릴산 공중합체 LD 코팅액으로 하였다.

약물 원료 베실산암로디핀 400 g과 경질 규산 무수물(에어로질 200) 1.6 g을 폴리에틸렌 주머니 내에서 충분히 혼합하여, 강제 순환 장치 부착 와스터형 유동층 조립기(개량 와스터형 유동층 조립기, MP-01 SPC, (주)파우레크 제조)에 넣고, 표 7의 조성의 메타크릴산 공중합체 LD 코팅액을 분무하였다. 분무시에는 급기를 약 75℃, 배기를 약 28 내지 32℃로 유지하고, 하부 분무로 분무 액체 유량 11 내지 12 g/분, 분무 공기 유량 70 내지 80 ℓ/분, 분무 공기 압력 0.2 MPa, 급기 풍량 0.55 내지 0.60 ㎥/분으로 제조를 행하였다. 분무한 메타크릴산 공중합체 LD 고형분량이 베실산암로디핀에 대하여 40％(분무량 약 700 g)일 때, 코팅한 암로디핀 함유 입자를 유동층 내에서 건조/성막 공정을 거쳐서 샘플링하였다. 이 암로디핀 함유 입자의 평균 입경은 66.8 ㎛였다.

[실시예 4]

정제수 280.0 g에 트리아세틴 67.2 g을 충분히 분산시키고, 이 용액에 에틸셀룰로스 수분산액(아쿠아 코트(상품명), 고형분량: 에틸셀룰로스 26.1％, 세탄올 2.7％, 라우릴황산나트륨 1.2％, FMC사) 1120.0 g을 혼합하여 에틸셀룰로스 코팅액으로 하였다.

약물 원료 베실산암로디핀 400 g과 경질 규산 무수물(에어로질 200) 1.6 g을 폴리에틸렌 주머니 내에서 충분히 혼합하여, 강제 순환 장치 부착 와스터형 유동층 조립기(개량 와스터형 유동층 조립기, MP-01 SPC, (주)파우레크 제조)에 넣고, 표 8의 조성의 에틸셀룰로스 코팅액을 분무하였다. 분무시에는 급기를 약 75℃, 배기를 약 28 내지 35℃로 유지하고, 하부 분무로 분무 액체 유량 13 g/분, 분무 공기 유량 80 ℓ/분, 분무 공기 압력 0.2 MPa, 급기 풍량 0.50 내지 0.60 ㎥/분으로 제조를 행하였다. 분무한 에틸셀룰로스 고형분량이 베실산암로디핀에 대하여 100％(분무량 약 1280 g)일 때, 코팅한 암로디핀 함유 입자를 유동층 조립기 내에서 건조/성막 공정을 거쳐서 샘플링하였다. 이 암로디핀 함유 입자의 평균 입경은 86.6 ㎛였다.

[실시예 5]

정제수 667.9 g에 폴리소르베이트 80(일본 약전 폴리소르베이트 80(HX)) 37.8 g을 충분히 분산시키고, 이어서 탈크(탈칸하야시) 88.2 g, 크로스카르멜로스나트륨(Ac-Di-Sol) 63.0 g을 혼합하고, 미리 메타크릴산 공중합체 LD(고형분: 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸 공중합체 29.1％, 폴리소르베이트 80 0.7％, 라우릴황산나트륨 0.2％; 폴리지트 PA30S(상품명)) 840.0 g에 1 N 수산화나트륨 84.1 g을 첨가하여 제조한 혼액을 혼화하였다. 이것을 충분히 교반한 후, 250 ㎛ 개구경의 메쉬망으로 걸러 표 9에 나타낸 처방의 코팅액으로 하였다.

약물 원료 베실산암로디핀 400 g과 경질 규산 무수물(에어로질 200) 1.6 g을 폴리에틸렌 주머니 내에서 충분히 혼합하여, 강제 순환 장치 부착 와스터형 유동층 조립기(개량 와스터형 유동층 조립기, MP-01 SPC, (주)파우레크 제조)에 넣고, 상기한 코팅액을 분무하였다. 분무시에는 급기를 약 75℃, 배기를 약 30℃로 유지하고, 하부 분무로 분무 액체 유량 12 g/분, 분무 공기 유량 80 ℓ/분, 분무 공기 압력 0.2 MPa, 급기 풍량 약 0.50 내지 0.57 ㎥/분으로 제조를 행하였다. 분무한 메타크릴산 공중합체 LD 고형분량이 베실산암로디핀에 대하여 50％(분무량 약 1410 g)일 때 유동층 내에서 건조/성막 공정을 행하여 샘플링하였다. 이 암로디핀 함유 입자의 평균 입경은 80.4 ㎛였다.

실시예 2, 3, 4, 5에서 얻어진 각 암로디핀 함유 입자의 암로디핀 함량을 측정하여, 1정당 베실산암로디핀 6.9 ㎎ 상당량이 함유되도록 실시예 1의 (1-3)과 동일한 제조 방법으로 각 구강 내 붕괴정을 얻었다.

이와 같이 하여 실시예 2, 3, 4, 5에서 얻어진 각 암로디핀 함유 입자로 제조한 구강 내 붕괴정에 대하여, 시험예 1((쓴맛을 느끼기 시작하는 시간)-(구강 내 붕괴 시간)), 시험예 2(간이 용출 시험), 시험예 3(용출 시험)을 행하였다. 각 시험 결과 및 암로디핀 함유 입자의 평균 입경을 표 10에 나타내었다. 또한, 시험예 3에 대해서는 시험액에 II액을 사용하였지만, 실시예 5에서 얻어진 암로디핀 함유 입자로 제조한 구강 내 붕괴정에 대해서는 II액으로는 필터 폐색에 의해 여과할 수 없기 때문에 시험액에 물을 사용하여 데이터를 나타내었다.

[시험예 4](생물학적 이용률 시험)

제제 투여 후의 혈중 약품 농도를, 수컷 비글개(체중: 12 내지 15 ㎏) 6 마리를 절식(絶食)시키고 2군×2군의 크로스오버로 평가하였다. 표준 제제(하기 참조) 및 시험 제제를 암로디핀 5 ㎎/head(1정/1마리)로 하고, 하기의 투여 및 측정을 행하였다.

표준 제제:

표 11 중 (1)에 나타낸 비율로 베실산암로디핀, D-만니톨, 옥수수 전분(옥수수 전분(XX16) W), 저치환도 히드록시프로필셀룰로스(L-HPC(LH-21)), 아스파탐, 경질 규산 무수물(에어로질 200)을 예비 혼합한 후에 유동층 조립기 내에서 혼합하고, 옥수수 전분 및 정제수로 제조한 전분풀을 (2)에 나타낸 비율로 분무ㆍ조립하였다. 조립물을 500 ㎛ 체로 거른 후, (3)에 나타낸 비율로 향료 및 푸마르산스테아릴나트륨(PRUV)을 혼합하여 타정용 과립을 제조하였다.

이 타정용 과립을 120 ㎎/1정, 7 ㎜ 직경(할선 있음)으로 타정하여, 표준 제제로 하였다.

(1) 비글개는 군마다 평균 체중이 거의 동일해지도록 3 마리씩 2군으로 나누고, 크로스오버로 투여하였다. 세정은 10일 이상으로 하였다.

(2) 투여 18 내지 24시간 전부터 비글개를 절식시키고, 1군의 1마리에 대하여 표준 제제 1정, 2군의 1마리에 대하여 시험 제제 1정을 경구 투여하였다.

(3) 제제 투여 0.5, 1 ,2 ,4, 6, 8, 12, 24, 48, 72시간 후에 전완 요측 피정맥으로부터 4 ㎖씩 채혈하였다.

(4) 혈액을 30분 이상 실온에서 방치한 후, 원심 분리에 의해 혈청을 얻었다.

혈청 중의 약품 농도는 추출 처리를 행한 후, 미변화체에 대하여 HPLC(형광 검출)에 의해 정량하였다.

실시예 3의 구강 내 붕괴정을 시험 제제로 하여 표준 제제 및 시험 제제에 대하여 상기 시험을 실시하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.

또한, 각 제제의 약물 동태 파라미터의 평균, 및 표준 제제와의 생물학적 동등성 판정에 대하여 표 12에 통합하였다. 각 파라미터의 대수치(對數値)의 평균치의 차 90％ 신뢰 구간을 파라미터의 신뢰 구간으로 하고, 이것이 log(0.8) 내지 log(1.25)이면 생물학적으로 동등하다고 판정하였다.

이에 따라, 쓴맛을 마스킹한 실시예 3의 구강 내 붕괴정은 표준 제제와 동등한 생물학적 이용률을 갖고 있다는 것을 알 수 있었다.

이상으로부터, 본 발명에 의해 얻어지는 구강 내 붕괴정은 실용적인 경도를 가지며, 구강 내 붕괴 시간이 짧고, 떫은맛 및 쓴맛을 느끼지 않고 복용할 수 있을 뿐만 아니라, 생물학적 이용률을 손상시키지 않는 등의 특징을 갖는 암로디핀 구강 내 붕괴정이라는 것을 알 수 있었다.

[시험예 5] 암로디핀 함유 입자량의 정제 경도 및 구강 내 붕괴 시간에 주는 영향

실시예 2 및 실시예 3에 의해 제조된 암로디핀 함유 입자에 대하여 1정당 암로디핀 함유 입자의 배합량을 변화시키고, 타정 압력을 0.5 tf, 1.0 tf로 타정한 것 이외에는, 실시예 1의 (1-3)의 방법으로 구강 내 붕괴정을 제조하였다.

얻어진 각 샘플에 대하여 정제 경도(n=2) 및 구강 내 붕괴성(n=3)을 평가하였다. 그 결과를 표 13에 나타내었다.

실시예 2(유드라지트 EPO 고형분량 60％(베실산암로디핀에 대하여))

실시예 3(메타크릴산 공중합체 LD 고형분량 40％(베실산암로디핀에 대하여))

n.d.는 측정하지 않은 것을 나타내었다.

표 13의 결과로부터, 구강 내 붕괴정 중의 암로디핀 함유 입자의 배합량은 실시예 2의 암로디핀 함유 입자를 사용한 제제에서는 적어도 25％ 이하, 실시예 3의 암로디핀 함유 입자를 사용한 제제에서는 35％ 이하이고, 30 N 이상의 경도 및 30초 이하의 구강 내 붕괴 시간을 갖는 구강 내 붕괴정을 제조할 수 있다는 것을 알 수 있었다.

본 발명에 의해 구강 내에서 급속히 붕괴되며, 실용적인 경도를 갖고, 구강 내 붕괴 시간이 짧으며, 떫은맛과 쓴맛을 느끼지 않고 복용할 수 있을 뿐만 아니라, 생물학적 이용률을 손상시키지 않는 등의 우수한 특성을 갖는 암로디핀 구강 내 붕괴정을 제공하는 것이 가능해진다. 이에 따라, 고령자에게 있어서 복용이 용이해질 뿐만 아니라, 바쁜 현대 사회인이 어디서라도 손쉽게 휴대할 수 있으며, 물을 섭취하지 않을 뿐만 아니라, 고통을 수반하지 않고 모든 곳에서 용이하게 암로디핀을 복용하는 것이 가능해진다.

Claims (14)

1. 암로디핀 함유 입자를 2 내지 25％(중량/중량) 함유하며, 상기 암로디핀 함유 입자가 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염, 및 연속층 형성 담체를 함유하는 구강 내 붕괴정.
2. 제1항에 있어서, 암로디핀 함유 입자가, 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염의 입자가 연속층 형성 담체를 함유하는 조성물로 피복된 입자인 구강 내 붕괴정.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암로디핀 함유 입자가 추가로 계면활성제를 함유하는 것인 구강 내 붕괴정.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 연속층 형성 담체가 수불용성 고분자, 장용성 고분자 또는 이들의 혼합물을 함유하는 것인 구강 내 붕괴정.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 연속층 형성 담체가 장용성 고분자를 함유하는 것인 구강 내 붕괴정.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암로디핀 함유 입자 중의 연속층 형성 담체의 함유량이 20 내지 50％(중량/중량)인 것인 구강 내 붕괴정.
7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 암로디핀 함유 입자의 피복층이 단층인 것인 구강 내 붕괴정.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암로디핀 함유 입자의 함유량이 3 내지 20％(중량/중량)인 것인 구강 내 붕괴정.
9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암로디핀 함유 입자의 함유량이 5 내지 15％(중량/중량)인 것인 구강 내 붕괴정.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암로디핀 함유 입자의 평균 입경이 50 내지 200 ㎛인 것인 구강 내 붕괴정.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 연속층 형성 담체의 양이 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염의 양의 0.3 내지 1.0 중량배인 것인 구강 내 붕괴정.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암로디핀 함유 입자의 평균 입경이 175 ㎛ 이하인 것인 구강 내 붕괴정.
13. 암로디핀 함유 입자를 함유하는 구강 내 붕괴정이며, 상기 구강 내 붕괴정 5정을 주사통 정도립법으로 시험했을 때 37℃에서 물 10 ㎖에서의 암로디핀의 용출량이 30초에 800 ㎍/㎖ 이하이고, 상기 암로디핀 함유 입자가 암로디핀 또는 그의 약학상 허용되는 염을 함유하고, 상기 암로디핀 함유 입자의 평균 입경이 50 내지 200 ㎛인 것인 구강 내 붕괴정.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 일본 약전 퍼들법에서 암로디핀 5 ㎎ 상당량분의 제제가 물 900 ㎖, 회전수 75 rpm의 조건하에 30분에 70％ 이상의 용출률을 나타내는 것인 구강 내 붕괴정.

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