JP6288158B2

JP6288158B2 - 品質が向上した経口製剤

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Publication number: JP6288158B2
Application number: JP2016092540A
Authority: JP
Inventors: 健一郎國信; 洋平帆足; 直久片山; 俊哉甲斐
Original assignee: Nipro Corp
Current assignee: Nipro Corp
Priority date: 2009-12-28
Filing date: 2016-05-02
Publication date: 2018-03-07
Anticipated expiration: 2030-12-28
Also published as: US20120294947A1; WO2011081199A1; EP2524689A4; CN102711737A; JP5933268B2; EP2524689B1; JP2016138134A; JPWO2011081199A1; EP2524689A1

Description

本発明は、医薬成分に起因する類縁物質の発生を抑制し、医薬成分に起因する苦味等の不快な味を低減させ、医薬成分の溶出挙動をコントロールし、さらに摩損度を低減した経口製剤、およびその製造法に関する。

経口製剤中に含まれている医薬成分の中には、時間の経過と共に光などの影響により分解反応等によりその医薬成分の一部が失われる問題が存在している。また、経口製剤中に含まれている医薬成分の中には、医薬成分が苦味を有することから服用者が服薬時に苦痛を感じる問題が存在している。さらに、経口製剤とりわけ固形剤の中には成形後に外部からの衝撃等によって固形剤の一部が欠ける等の摩損性の高い経口製剤が存在するという問題が存在している。これにより、調剤現場における自動分包機への適応が困難であり，調剤効率を著しく低下させている等の問題が発生している。

これらの問題を有している医薬成分の一つとしてドネペジルが挙げられる。ドネペジルはアルツハイマー型認知症の治療薬であり、下記の（化１）の構造式を有している。

医薬成分としてドネペジル塩酸塩を含有している錠剤（以下、ドネペジル塩酸塩含有錠剤と称す）はすでに非特許文献１に開示されている。しかしながら、非特許文献１に記載のドネペジル塩酸塩含有錠剤は長期間保存を行った場合、光に不安定な医薬成分であるドネペジル塩酸塩が失われるといった問題を有している。また、非特許文献１に記載のドネペジル塩酸塩含有錠剤は摩損性が高いといった問題を有している。

また、特許文献１には不快な味を有する塩基性薬物およびアニオン性高分子物質を含有する経口薬剤組成物が開示されており、不快な味を有する塩基性薬物の一種類としてドネペジル塩酸塩が記載されている。特許文献１には発明の効果としてドネペジル塩酸塩が有する苦味や痺れといった不快な味を隠蔽できるとの記載がなされている。
しかしながら、特許文献１に開示されているドネペジル塩酸塩経口薬剤組成物は不快な味を隠蔽できる以外の発明の効果を有しているかについて何ら記載はなされていない。

特開平１１−２２８４５０号公報

アリセプト（登録商標）Ｄ錠添付文書

本発明の課題は、従来技術によって製造されたドネペジル塩酸塩含有錠剤と比較して、品質の優れたドネペジル塩酸塩含有経口製剤を提供することにある。

具体的には、例えば非特許文献１に記載のドネペジル塩酸塩含有錠剤は、３０万ルクス・ｈｒの光照射を行った場合、錠剤中のドネペジル類縁物質が約０．７３重量％に増加するが、このドネペジル類縁物質の増加を低コストでかつ簡易な手法によって抑制することを可能とした新たなドネペジル塩酸塩含有経口製剤の製造法を生み出し、これによって、より長期間に渡ってドネペジル塩酸塩の含有量が低減しない患者にとって安全なドネペジル塩酸塩含有経口製剤の提供を可能とすることなどである。

本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記の１〜６の工程によって得られる不快な味を有する薬物を含有する経口製剤
１．不快な味を有する薬物と第一添加剤を含有した混合物を得る工程と、
２．結合剤を造粒液調製用溶媒に溶解または懸濁させて造粒液を得る工程と、
３．前記混合物に前記造粒液を添加し、撹拌造粒装置によって造粒を行い、造粒物を得る工程と、
４．コーティング剤、滑沢剤および／または低粘度の結合剤をスプレー液調製用溶媒に溶解または懸濁させてスプレー液を得る工程と、
５．前記造粒物に前記スプレー液を噴霧し、造粒物を被覆して被覆造粒物を得る工程と、
６．前記被覆造粒物に第二添加剤およびカルボキシメチル基を有する崩壊剤を混合し、打錠する工程。
（２）不快な味を有する薬物が、ドネペジル塩酸塩、ゾルピデム酒石酸塩から選ばれる１種の薬物を含有する（１）記載の経口製剤。
（３）不快な味を有する薬物が、ドネペジル塩酸塩である（１）記載の経口製剤。
（４）第一添加剤が、賦形剤である（１）記載の経口製剤。
（５）コーティング剤がアクリルポリマー系コーティング剤である（１）記載の経口製剤。
（６）コーティング剤がオイドラギットＮＥである（１）記載の経口製剤。
（７）カルボキシメチル基を有する崩壊剤が、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロースである（１）記載の経口製剤。
（８）下記の１〜６の工程によって示される不快な味を有する薬物を含有する経口製剤の製造方法
１．不快な味を有する薬物と第一添加剤を含有した混合物を得る工程と、
２．結合剤を造粒液調製用溶媒に溶解または懸濁させて造粒液を得る工程と、
３．前記混合物に前記造粒液を添加し、撹拌造粒装置によって造粒を行い、造粒物を得る工程と、
４．コーティング剤、滑沢剤および／または低粘度の結合剤をスプレー液調製用溶媒に溶解または懸濁させてスプレー液を得る工程と、
５．前記造粒物に前記スプレー液を噴霧し、造粒物を被覆して被覆造粒物を得る工程と、
６．前記被覆造粒物に第二添加剤およびカルボキシメチル基を有する崩壊剤を混合し、打錠する工程。

本発明により、長時間の光照射を行った場合、錠剤中のドネペジル類縁物質の発生を従来のドネペジル塩酸塩含有錠剤と比較して低減させることを可能とするドネペジル塩酸塩含有錠剤を得ることが可能となった。
また、本発明により、官能試験におけるドネペジル塩酸塩含有錠剤の服用後のドネペジル塩酸塩に起因する苦味等の不快な味の低減が可能となった。
また、本発明により、従来のドネペジル塩酸塩含有錠剤と比較してドネペジル塩酸塩含有錠剤の服用直後のドネペジル塩酸塩の溶出挙動をコントロールすること可能としたドネペジル塩酸塩含有錠剤を得ることが可能となった。
また、本発明により、従来のドネペジル塩酸塩含有錠剤と比較して摩損度の低減したドネペジル塩酸塩含有錠剤を得ることが可能となった。
また、本発明により、錠剤中の空隙率が低減したドネペジル塩酸塩含有錠剤を得ることが可能となった。

図１は、実施例４で得られた造粒物である。図２は、実施例４で得られた被覆造粒物である。図３は、比較例４で得られた造粒物である。図４は、比較例４で得られた被覆造粒物である。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明におけるドネペジルとは、前記（化１）によって表される化合物を指す。ドネペジルはアセチルコリンエステラーゼを阻害することにより脳内のアセチルコリンの分解を抑制する。この効果によって、脳内のコリン作動性神経系の活動低下を防止する薬理効果を示し、アルツハイマー型痴呆症治療薬として用いられている。

本発明の経口製剤に用いることが可能な不快な味を有する薬物とは、服用時に苦味などが強く、服用が困難となる薬物が挙げられる。
具体的には、ドネペジル塩酸塩、ゾルピデム酒石酸塩、リスペリドン、アムロジピンベシル酸塩などが挙げられる。
本発明において最も好ましい不快な味を有する薬物はドネペジル塩酸塩である。

本発明の経口製剤に用いることが可能な第一添加剤とは、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、可塑剤、抗酸化剤、静電防止剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、および着色剤等が挙げられる。

本発明の経口製剤に用いることが可能な第二添加剤とは、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、抗酸化剤、静電防止剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤、および着色剤等が挙げられる。

本発明の経口製剤に用いることが可能な賦形剤とは、糖アルコール類、糖類、デンプンまたはその誘導体などが挙げられる。

本発明の経口製剤に用いることが可能な糖アルコール類としては、具体的にはマンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトールおよびソルビトール等が挙げられる。より好ましくはマンニトール、キシリトールであり、最も好ましくはマンニトールである。

本発明の経口製剤に用いることが可能な糖類としては、具体的には乳糖、ショ糖、白糖、トレハロース、果糖、ブドウ糖等の水和物もしくは無水和物等が挙げられる。より好ましくは乳糖、ショ糖であり、最も好ましくは乳糖である。

本発明の経口製剤に用いることが可能なデンプンまたはその誘導体としては、具体的にはトウモロコシデンプンやバレイショデンプン等が挙げられる。

本発明の経口製剤に用いることが可能な結合剤としては、具体的にはアルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、寒天、コポリビドン、精製セラック、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ヒプロメロース、部分アルファー化デンプン、プルラン、ペクチン、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳおよびメチルセルロース等が挙げられる。
本発明の造粒液調製時に好ましく用いられる結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロースおよびポリビニルアルコールが挙げられる。

本発明に用いられる滑沢剤としては、例えばタルク、酸化チタン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、コムギデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸およびその塩、セタノール、ゼラチン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリソルベート類、マクロゴール類、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
本発明のスプレー液調製時に好ましく用いられる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび酸化チタンが挙げられる。

本発明に用いられる崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、デンプン、結晶セルロース、ステアリン酸およびその塩、タルク、クロスポビドンおよびセルロースまたはその誘導体などが挙げられる。
本発明において好ましく用いられる崩壊剤としては、結晶セルロースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。

本発明に用いられる可塑剤としては、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチル、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリソルベート８０、セバシン酸ジエチル，セバシン酸ジブチル，ステアリン酸などが挙げられる。

本発明に用いられる抗酸化剤としては、例えばトコフェロール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、塩酸システイン、乾燥亜硫酸ナトリウム、クエン酸水和物、ジブチルヒドロキシトルエン、大豆レシチン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。

本発明に用いられる帯電防止剤としては、例えば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ素、タルクなどが挙げられる。

本発明に用いられるｐＨ調製剤としては、例えばクエン酸およびその塩、リン酸およびその塩、炭酸およびその塩、酒石酸およびその塩、フマル酸およびその塩、酢酸およびその塩、アミノ酸およびその塩、コハク酸およびその塩および乳酸およびその塩などが挙げられる。

本発明に用いられる流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、酸化チタン、タルク、ステアリン酸およびその塩、および重質無水ケイ酸などが挙げられる。
本発明において好ましく用いられる流動化剤としては、軽質無水ケイ酸，酸化チタン，タルクが挙げられる。

本発明に用いられる界面活性剤としては、例えばリン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート類、リン酸水素ナトリウム類およびリン酸水素カリウム類などが挙げられる。

本発明に用いられる着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、タール系色素、アルミニウムキレート、酸化チタンおよびタルクなどが挙げられる。
本発明において好ましく用いられる着色剤としては、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、タール系色素が挙げられる。

本発明の経口製剤に用いることが可能な造粒液調製用溶媒としては、水、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙げられる。

本発明の経口製剤に用いることが可能なコーティング剤としては、具体的にはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーおよびジメチルアミノエチルメタクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー等が挙げられる。
本発明において好ましく用いられるコーティング剤としては、オイドラギットＮＥ３０Ｄ、オイドラギットＬ等のアクリルポリマー系コーティング剤である。

本発明の経口製剤に用いることが可能な低粘度の結合剤としては、具体的にはアルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カラギーナン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、寒天、コポリビドン、精製セラック、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ヒプロメロース、部分アルファー化デンプン、プルラン、ペクチン、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳおよびメチルセルロース等が挙げられる。
本発明において好ましく用いられる低粘度の結合剤としては、メチルセルロース、ヒプロメロースなどが挙げられる。

本発明の経口製剤に用いることが可能なカルボキシメチル基を有する崩壊剤としては、具体的にはカルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロースが挙げられる。
本発明において好ましく用いられるカルボキシメチル基を有する崩壊剤としてはカルメロース、クロスカルメロースナトリウム，カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムである。

本発明の経口製剤に用いることが可能なスプレー液調製用溶媒としては、水、エタノールなどが挙げられる。

本発明における経口製剤としては、具体的には錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられる。本発明において最も好ましく用いられる経口製剤は錠剤である。

本発明における撹拌造粒は一般知られた撹拌造粒装置によって行うことが可能である。一般知られた撹拌造粒装置としては、例えばバーチカルグラニュレータ，ハイスピードミキサーなどが挙げられる。

本発明により提供される錠剤の打錠方法は、その発明の効果を奏する限り特に限定されることはない。本発明における打錠方法としては、例えば乾式間接圧縮法、湿式間接圧縮法、乾式直接圧縮法等が挙げられる。

本発明により提供される錠剤は、例えば単発錠剤機やロータリー式打錠機などが用いて成型される。打錠の際の圧力は、通常４〜２０ｋＮ／ｃｍ^２である。本発明の固形製剤の形状は特に制限されないが、具体的には丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等の形状および積層錠、有核錠などが挙げられる。また、必要に応じて識別性を有する文字、記号、マーク、さらには分割用の割線等を付すこともある。

本発明によって低減することが可能になったドネペジル類縁物質とは、以下のように評価することが出来る。

ＨＰＬＣ法により得られたクロマトグラムより、主ピークと添加物由来ピークを除いたピークの面積値の和を算出し、その値を主ピークの値で除すことにより得られた値を類縁物質量とし、比較・評価を行った。より具体的には（００５５）段落に記載した試験法を用いることにより、比較・評価を行える。

実施例１：
ドネペジル塩酸塩６５重量部とＤ−マンニトール１１０重量部を混合して混合物を得た後、該混合物を撹拌造粒装置（ＶＧ−０５、（株）パウレック製）に投入し、さらにヒプロメロース２重量部と精製水２０重量部からなる造粒液を添加して造粒物を得た。該造粒物を流動層乾燥機（マルチプレックスＭＰ−０１、（株）パウレック製）にて乾燥させ、パワーミルにて粉砕・整粒した。前記乾燥後の造粒物に、オイドラギットＮＥ３０D １５０重量部、タルク２５重量部、酸化チタン２５重量部、メチルセルロース１０重量部および精製水２００重量部からなるスプレー液を噴霧し、被覆造粒物を得た。調製した該被覆造粒物２０重量部に軽質無水ケイ酸２重量部、カルメロース１０重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、トウモロコシデンプン１０重量部、結晶セルロース５重量部およびＤ−マンニトール１０１重量部を添加・混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）にて打錠を行った。

実施例２：
実施例１で調製した被覆造粒物２０重量部に、軽質無水ケイ酸２重量部、カルメロースカルシウム１０重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、トウモロコシデンプン１０重量部、結晶セルロース５重量部およびＤ−マンニトール１０１重量部を添加・混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）にて打錠を行った。

実施例３：
実施例１で調製した被覆造粒物２０重量部に、カルボキシメチルスターチナトリウム１０重量部、軽質無水ケイ酸２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、トウモロコシデンプン１０重量部、結晶セルロース５重量部およびＤ−マンニトール１０１重量部を添加・混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）にて打錠を行った。

実施例４：
ドネペジル塩酸塩６５重量部とＤ−マンニトール１１０重量部を混合して混合物を得た後、該混合物を撹拌造粒装置（ハイスピードミキサーＦＳ−０２、（株）深江製作所製）に投入し、さらにヒドロキシプロピルセルロース２重量部と精製水２０重量部からなる造粒液を添加して造粒物を得た。該造粒物を流動層乾燥機（マルチプレックスＭＰ−０１、（株）パウレック製）にて乾燥させ、パワーミルにて粉砕・整粒した。前記乾燥後の造粒物に、オイドラギットＮＥ３０D １５０重量部、酸化チタン５０重量部、ヒプロメロース１０重量部および精製水２００重量部からなるスプレー液を噴霧し、被覆造粒物を得た。調製した該被覆造粒物２０重量部に軽質無水ケイ酸２重量部、カルメロース１０重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、トウモロコシデンプン１０重量部、結晶セルロース５重量部およびＤ−マンニトール１０１重量部を添加・混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）にて打錠を行った。

実施例５：
ゾルピデム酒石酸塩５０重量部と乳糖水和物５０重量部を混合して混合物を得た後、該混合物を撹拌造粒装置（ＶＧ−０５、（株）パウレック製）に投入し、さらにメチルセルロース２重量部と精製水２０重量部からなる造粒液を添加して造粒物を得た。該造粒物を流動層乾燥機（マルチプレックスＭＰ−０１、（株）パウレック製）にて乾燥させ、パワーミルにて粉砕・整粒した。前記乾燥後の造粒物に、オイドラギットＬ３０D５５１５０重量部、酸化チタン５０重量部、クエン酸トリエチル５重量部および精製水２００重量部からなるスプレー液を噴霧し、被覆造粒物を得た。調製した該被覆造粒物３０重量部にクロスカルメロースナトリウム３０重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部およびＤ−マンニトール９０重量部を添加・混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）にて打錠を行った。

比較例１：
実施例１で調製した被覆造粒物２０重量部に、クロスポビドン１０重量部、軽質無水ケイ酸２重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、トウモロコシデンプン１０重量部、結晶セルロース５重量部およびＤ−マンニトール１０１重量部を添加・混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）にて打錠を行った。

比較例２：
実施例１で調製した被覆造粒物２０重量部に、結晶セルロース１０重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部およびＤ−マンニトール１１８重量部を添加・混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）にて打錠を行った。

比較例３：
実施例１で調製した被覆造粒物２０重量部に、ステアリン酸マグネシウム２重量部およびエフメルトｔｙｐｅＣ１２８重量部を添加・混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）にて打錠を行った。

比較例４：
ドネペジル塩酸塩６５重量部とＤ−マンニトール１１０重量部を混合して混合物を得た後、該混合物を流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ−０１、（株）パウレック製）に投入し、さらにヒドロキシプロピルセルロース３重量部と精製水５０重量部からなる造粒液を添加して造粒物を得た。次に該造粒物をパワーミルにて粉砕・整粒した。粉砕・整粒後の造粒物に、オイドラギットＮＥ３０D １５０重量部、タルク５０重量部および精製水２００重量部からなるスプレー液を噴霧し、被覆造粒物を得た。調製した該被覆造粒物２０重量部に軽質無水ケイ酸２重量部、カルメロース１０重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部、トウモロコシデンプン１０重量部、結晶セルロース５重量部およびＤ−マンニトール１０１重量部を添加・混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）にて打錠を行った。

比較例５：
実施例５で調製した乾燥後の造粒物２０重量部に、カルメロースナトリウム３０重量部、ステアリン酸マグネシウム２重量部およびＤ−マンニトール９８重量部を添加・混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）にて打錠を行った。

比較例６：
実施例４で調製した乾燥後の造粒物３０重量部に、カルメロース３０重量部、ステアリン酸マグネシウム５重量部およびＤ−マンニトール１５５重量部を添加・混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）にて打錠を行った。

比較例７：
アリセプト（登録商標）１０ｍｇD錠（製造販売：エーザイ株式会社）を用いた。

試験例１：光照射条件下での長期保存による類縁物質含有率測定試験
実施例１〜４および比較例７で得られたドネペジル塩酸塩含有経口製剤をそれぞれ光安定性試験室（ＬＴＢ−１８０Ｃ型，ナガノサイエンス製）に入れ、Ｄ６５ランプ下、１０００ルクス／ｈｒの照度で累積３０万ルクス・ｈｒを照射した後、各検体についてドネペジル塩酸塩の濃度が１ｍｇ／ｍＬになるように移動層に用いる溶液に溶解した。移動相には１−デカンスルホン酸水溶液：アセトニトリル：過塩素酸が１３００：７００：１の割合で混合し調製された溶液を用いた。試験機器（高速液体クロマトグラフ：ＬＣ−２０Ａ、（株）島津製作所製）を用い、検出器としてＵＶ検出器を用い、試料を入れるカラム（ＭｉｇｈｔｓｉｌＯＤＳＲＰ−１８ＧＰ１５０−４．６）の温度を４０℃に保ち、カラムへの試料注入量１０μＬ、流速１．３ｍＬ／ｍｉｎの条件で測定波長２７１ｎｍにてドネペジル塩酸塩のピークに対する類縁物質のピーク面積比を求め、類縁物質の定量を行った。試験結果を表１に示す。

この結果より、本発明のドネペジル塩酸塩含有錠剤は、従来のドネペジル塩酸塩含有錠剤と比較して、類縁物質の含有率を低下させられることは明らかである。

試験例２：経口製剤の官能試験
健康な成人男子（年齢２７歳、身長１７５ｃｍ、体重６５ｋｇ）の口腔内のだ液で錠剤が完全に溶解するまでの味を評価した。試験は２回行われ、結果は２回の総合評価を表２に表す。
−：不快な味または苦味を全く感じない
±：不快な味または苦味を僅かに感じる
＋：不快な味または苦味を感じる
＋＋：不快な味または苦味をかなり感じる

この結果より、本発明の経口製剤において、医薬成分であるドネペジル塩酸塩若しくはゾルピデム酒石酸塩に起因する苦味などの不快な味が低減されてことは明らかである。

試験例３：経口製剤の溶出試験
実施例１〜３および比較例１〜３にて調製した錠剤３個を、注射筒正倒立法にて医薬成分の溶出率（％）を比較した。なお、溶出率は試験開始３０秒後の測定値とし、結果を表３に示した。

本明細書における『注射筒正倒立法』とは、中村らの、口腔内を模倣した簡易的な溶出試験法（注射筒正倒立法）を用いるものである。この方法により、薬物の溶出量を測定することができ、それを薬物の苦味を感じる閾値と比較して苦味のマスキング評価をすることができる（参考文献：中村康彦他粒子設計と製剤技術、１２１−１２８（１９９３））。本明細書の注射筒正倒立法は以下のようにして実施される。（ドネペジル塩酸塩含有粒子についての試験）

先端に開孔径０.２２μｍ〜０.４５μｍのサイズ２５ｍｍのフィルター（ポール社製エキクロディスク）を装着し、液漏れ防止のためにフィルター先端の液出口を熱可塑性フィルム（ＰＡＲＡＦＩＬＭ（登録商標）Ｍ）で巻いて塞いだプラスチック製の１０ｍＬ注射筒（ニプロ社製）を用意する。このガラス１０ｍＬ注射筒にドネペジル塩酸塩１５ｍｇ相当量の錠剤を入れ、３７±１℃に保った水１０ｍＬを入れる。それと同時にピストンを装着し、３秒に一回の割合で３０秒間、計１０回注射筒を正倒立させてパラフィルムを外し、フィルターによりろ過、そのはじめのろ液を５ｍＬ捨てた後、残りのろ液を回収し、ドネペジル塩酸塩量を測定する。

ドネペジル塩酸塩量の測定は、次の様にして行うことができる。
回収したろ液を試験用液とする。別途、１０５℃２時間減圧乾燥させたドネペジル塩酸塩標準品を精密に約１５０ｍｇ量りとり、本試験の溶出に用いた水を加え、超音波照射して溶かし、更に水を加え正確に１００ｍＬとして標準溶液とする。この標準溶液および試験溶液を検出器として紫外可視吸光光度計（Ｕ-３３００、日立製作所（株））を用い、試料を１０ｍｍ×１０ｍｍの石英セルに４ｍＬ入れ、測定波長２７１ｎｍにより吸光度測定を行った。検出したドネペジル塩酸塩の数値を用いて以下に示す（１）式により簡易溶出試験（注射筒正倒立法）による溶出量を求める。得られた試験結果を表３に示す。
注射筒正倒立法による溶出率（％）＝Ｗｓ×Ａｔ／Ａｓ×２／３・・・（１）
Ｗｓ：ドネペジル塩酸塩標準品の量（ｍｇ）
Ａｔ：試験溶液の吸光度
Ａｓ：標準溶液の吸光度

この結果より、本発明のドネペジル塩酸塩含有錠剤は、服用直後のドネペジル塩酸塩の溶出挙動をコントロールすること可能としたことは明らかである。

試験例４：経口製剤の摩損度の測定試験
実施例１，４，５および比較例７で得られたドネペジル塩酸塩含有経口製剤について、錠剤の摩損度試験法（日本薬局方１５改正）に準拠して試験を実施し、摩損度（％）を比較し、結果を表４に示した。

この結果より、本発明の経口製剤が、従来の経口製剤と比較して摩損度の低減した経口製剤であることを明らかにした。

試験例５：経口製剤の空隙率の確認試験
実施例４および比較例４にてそれぞれ得られた造粒物および被覆造粒物の拡大図を図１〜図４に示す。

この結果により、本発明のドネペジル塩酸塩含有錠剤剤の空隙率が低減することを明らかにした。

本発明により、種々の観点から従来の不快な味を含有する経口製剤と比較して品質の向上した新たな経口製剤を提供することが可能となった。これにより、投与される患者にとってより安全性の高い不快な味を含有する経口製剤を提供することが可能となった。

Claims

不快な味を有する薬物を含有する被覆造粒物と、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、抗酸化剤、制電防止剤、ｐＨ調整剤、流動化剤、界面活性剤および着色剤からなる群から選ばれる１または複数の添加剤と、カルボキシメチル基を有する崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠であって、
該被覆造粒物が、
１）不快な味を有する薬物、第一添加剤、および結合剤を撹拌造粒することにより得られた造粒物であり、
２）アクリルポリマー系コーティング剤、滑沢剤および／または低粘度の結合剤で被覆した造粒物である、
口腔内崩壊錠。
不快な味を有する薬物が、ゾルピデム酒石酸塩、リスペリドン、アムロジピンベシル酸塩から選ばれる１種の薬物を含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
第一添加剤が、賦形剤である請求項１記載の口腔内崩壊錠。
カルボキシメチル基を有する崩壊剤が、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロースである請求項１記載の口腔内崩壊錠。