WO2006129668A1 - 糖衣を施した丸剤 - Google Patents

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WO2006129668A1
WO2006129668A1 PCT/JP2006/310798 JP2006310798W WO2006129668A1 WO 2006129668 A1 WO2006129668 A1 WO 2006129668A1 JP 2006310798 W JP2006310798 W JP 2006310798W WO 2006129668 A1 WO2006129668 A1 WO 2006129668A1
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sugar
coating layer
water
pill
coated
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Toyoaki Ishikura
Toshio Suyama
Yoshifumi Suzuki
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention is difficult to take because it contains a drug exhibiting an unpleasant taste, or because the form itself (size, shape, material, etc. of the preparation) is not suitable for taking down! /, Further, the present invention relates to a solid preparation for internal use which can solve the problems of conventional preparations, can be taken even without water, and can be taken without water.
  • dosage forms using this method include granules and tablets coated with film coating, and sugar-coated tablets and capsules.
  • the diameter of the granule exceeds lmm (the granule particle size in the Japanese Pharmacopoeia General Rules is less than 1.7mm, and the amount remaining on the 4mm sieve is defined as 5% or less of the total amount) It is rare. Since the surface area per unit weight of such small granules is larger than that of tablets and capsules, these granules attach immediately to the tongue and oral mucosal surfaces or immediately enter dentures and denture gaps. If taken without water, it will be difficult to do everything. Such as adhering From the granules remaining in the oral cavity, the drug inside dissolves as the film coat dissolves, and the unpleasant taste is detected.
  • ibuprofen containing ibuprofen is characterized in that it is coated with a water-insoluble polymer and then coated with sugar alcohol.
  • Granules are known (see Patent Document 2). However, there is only a description that the particle size of the granule is preferably in the range of 30 to 42 mesh where there is no specific description. Because of the large surface area of such commonly used granule particle sizes, it is difficult to remove only without water.
  • the film coating material applied to the core drug substance granules is a water-insoluble polymer, there is a problem that rapid and powerful drug elution cannot be expected after taking (after only taking).
  • Patent Document 1 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-155656
  • Patent Document 2 JP-A-7-173057
  • the object of the present invention is to dissolve a drug that is unfavorable when dissolved in the oral cavity (for example, a drug that exhibits an unpleasant taste) while the preparation itself exhibits a good flavor. Therefore, an object is to provide a solid preparation for internal use that can be taken without water by making the shape easy to be lowered only when the amount of the drug is increased or decreased.
  • the present inventors have intensively studied for the purpose of solving the above problems. As a result, the following means were used to solve this problem, and the present invention was completed.
  • the present invention is as follows.
  • the sugar coating layer is further selected from the group consisting of a corrigent, a water-soluble polymer, a fragrance and a pigment.
  • Pills containing one or more ingredients are further selected from the group consisting of a corrigent, a water-soluble polymer, a fragrance and a pigment.
  • Fig. 1 shows the dissolution behavior of sugar-coated pills, core spherical granules and film-coated spherical granules.
  • the pill of the present invention is (ii) in the oral cavity because it has an appropriate size (diameter) for lowering only 0, and can increase the number of particles to be taken at one time (10 or more).
  • the sweetness and sourness of the sugar coating spreads quickly, and (m) the effect of promoting the secretion of saliva, Gv) the drug that exhibits an unpleasant taste in the oral cavity for a certain period of time after taking the drug does not dissolve.
  • there is no sense of resistance to devotion but rather the effect of generating the consciousness of tasting the sugar-coated flavor and taking it in positively is expected.
  • the size of the pill of the present invention is approximately 1.4 as a diameter. ⁇ 4. Omm, preferably in the range of 1.7 ⁇ 2.3mm.
  • the number of grains to be taken at one time of the pill of the present invention is not particularly limited, but it is not necessarily limited by the number of grains that is preferred to be 10 or more so that the flavor of sugar coating spreads quickly in the oral cavity. Taking into account that it is not a dosage formulation, the effect of the presence or absence of one pill on the dose variation is less than 20 pills per dose ( It is more preferable that the dose varies depending on the presence or absence of one capsule (about 5% or less).
  • composition and thickness of the sugar coating layer and the coating layer constituting the pill of the present application are preferably set so that the drug exhibiting an unpleasant taste in the oral cavity does not elute for a certain time after taking.
  • the fixed time after taking means the time required for taking this drug to detect the flavor of its sugar coating and activate the secretion of saliva, generally in about 5 to 10 seconds. is there. After that, taking into account only deduction, it is necessary to define the time until the active ingredient begins to elute.
  • the standard is 15 seconds or more, more preferably 30 seconds or more as the time required for the active ingredient to start to dissolve in a dissolution test using water.
  • the pill of the present invention having the above characteristics is mainly composed of the following three partial parts.
  • any active ingredient having a pharmacological activity is not required, and it is generally preferable to use it for an ingredient exhibiting an unpleasant taste.
  • a component for example, it is possible to use it for a component such as a gastrointestinal drug or an antibiotic.
  • Antipyretic analgesics include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, ibupofen, isopropylantipyrine, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, and lactylnetidine.
  • Antihistamines include istipendil hydrochloride, iproheptin hydrochloride, diphenyl hydrochloride Pyralin, diphenhydramine hydrochloride, dipheterol hydrochloride, triprolidine hydrochloride, triberenamine hydrochloride, tonzylamine hydrochloride, promethazine hydrochloride, phenetazine hydrochloride, methodirazine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, carbinoxamine diphenyldisulfonate, alimemazine tartrate, diphenhydramine tannate diphenhydramine Examples include acid phenetazine, diphenylpyrine teolurate, mebuhydroline napadisylate, clemastine fumarate, methylene dimethalic acid salicylate, carbinoxamine maleate, dl-chlorfelamine maleate, chlorfelamine d-maleate, dipheterol phosphate It is done.
  • Antitussive drugs include aloclamide hydrochloride, cloperastine hydrochloride, pentoxyberine citrate, tipepidine citrate, dibutate sodium, dextromethorphan hydrobromide, dextromethorphan, phenolphthalein salt, nospower pin hydrochloride, hibenz Examples include acid tipepidine, phendizoic acid cloperastine, phosphate codine, and dihydrocodine phosphate. Examples of bronchodilators include trimethquinol hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, and 1-methylephedrine hydrochloride.
  • expectorants examples include 1-menthol, guaifenesin, potassium guaiacol sulfonate, and potassium cresol sulfonate.
  • the antacids include dry aluminum hydroxide gel, magnesium aluminate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium metasilicate aluminate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum.
  • Examples include amino acetate, magnesium hydroxide, magnesium hydroxide alumina, aluminum hydroxide gel, sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, precipitated calcium carbonate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, and amino amino acid.
  • sedatives examples include allyl isopropyl cetyl urea, bromoreryl urea, and the like.
  • Vitamins include vitamin B or its derivatives or their salts (e.g.
  • Rutiamine fursultiamine hydrochloride, prosultiamine, octothiamine, thiamine disulfide, bisbenchamine, bisbutiamine, bisibutiamine, benfotiamine, cetothiamine hydrochloride, etc.
  • vitamin B or a derivative thereof or a salt thereof (for example, riboflavy
  • vitamin c for example, asconolevic acid, canorescium asconoleate, sodium iscolevate, etc.
  • Herbal medicines include Asenak, Wikiwe, Tucon, Duc, Bandit Bone, Engosak, Ohi, Ovata, Talent Uren, Tay Ugon, Onji, Karonin, Katsukon, Kanzo, Kikyo, Kiyoon, Kaigai, Keihi, Gentian, Kojin, Kobota , Gosh, colombo, trash, con slango, go, sansho, psycho, saishin, sansho, zion, shajin, shisoshi, stasha, shokiyo, peony, shozuk, jiyako, shajin, shazenshi, shazenso, ziryu, cexan, Senega, Sembli, Souju, Sawakuhi, Soyo, Daio, Chikusenjin, Chiyouji, Chinpi, Spruce, Tokon, Buttonpi, Baimo, Batamondou, Hange, Borei, Nantenji
  • Kampo formulas can be used including the extract.
  • Kakkon-yu Keieda-yu, Shosei-ryu, Koshiba-ko-yu, Mumon-fuyu-yu, Semi-summer Koboku-yu, Mao-yu, and the like.
  • Examples of local anesthetics include salt and cetylpyridinium, salt and decalinum, and chlorhexidine hydrochloride.
  • stomachic medicine examples include crude drugs having a stomachic effect, betaine hydrochloride, glutamic acid hydrochloride, salty carcin, salty betanechol, and dry yeast.
  • Digestive drugs include starch digestive enzymes, protein digestive enzymes, fat digestive enzymes, fiber digestive enzymes and other digestive enzymes and bile components such as ursodeoxycholic acid, oxycorlanic acid salts, cholic acid, bile powder, bile extract ( Powder), dehydrocholic acid, animal gall.
  • Examples of the intestinal adjuster include herbal medicines that have an intestinal action, live intestinal fungi components, and red buds.
  • Antidiarrheal drugs include herbal medicines that have antipruritic effects, atalinol, salt berberine, guaiacol, creosote, salicylate phenol, guaiacol carbonate, berberine tannate, bismuth subsalicylate, secondary Bismuth nitrate, Bismuth subcarbonate, Bismuth subgallate, Tannic acid, Albumin tannate, Methylenethymol tannin, Kaolin, Natural aluminum oxalate, Aluminum hydroxynaphthoate, Pectin, Medicinal charcoal, Precipitated calcium carbonate, Examples thereof include calcium lactate and calcium phosphate.
  • the analgesic and antispasmodic drugs include herbal analgesic and herbal medicines, oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, scopolamine hydrobromide, odor ⁇ methyl attopine, odor ⁇ methyl-sotropine, odor ⁇ Methyl scopolamine, odorous methyl 1-hyostiamine, methylbenactidium bromide, belladonna extract, isopronomide iodide, diphenyl iodide piperidinomethyldioxolan, funnel extract, funnel root total alkaloid phenate, hydrochloric acid
  • Examples include papaverine and amino ethyl benzoate.
  • Mucosal repair drugs include crude drugs with mucosal repair action, sodium azulene sulfonate, aldehyde, glycyrrhizic acid and its salts and licorice extract, L-glutamine, copper chlorophyllin potassium, copper chlorophyllin sodium, histidine hydrochloride, porcine gastric wall pepsin Examples include hydrolysates, porcine gastric wall acid hydrolysates, and methylmethionine sulfomum chloride.
  • proton pump inhibitors such as latidine hydrochloride, cimetidine, famotidine, and other proton pump inhibitors that suppress gastric acid secretion, lansoprazole, and salted carthine that regulates gastrointestinal function, trimebutine maleate, etc. It is.
  • any granule obtained by granulating the above active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier may be used.
  • the granule includes a granulated product obtained by adhering and laminating the active ingredient to a spherical particle as a core substance.
  • the spherical particles herein include purified sucrose spherical particles (trade name: Non-Barrel 103), sucrose 'Denpun spherical particles (trade name: Non-Barrel 101), and lactose' crystalline cellulose spherical particles (Product).
  • non-barrels name: non-parreru 105
  • various self-spheres manufactured by Freund Industries
  • Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. which are spherical particles of crystalline cellulose
  • Granules that are the core of the pills of the present invention are granulated with an active ingredient, an aqueous binder solution, granulated with water or alcohol as a solvent by adding a powdered binder,
  • the binder can be obtained by compression molding and crushing.
  • the active ingredient can be dispersed in an aqueous solution of a binder and granulated.
  • it is blended in the granule which becomes the core part If the active ingredient contains an active ingredient that itself has a binding ability (such as kojin extract), the binder as a pharmaceutical additive may not be used.
  • Such active ingredients can be formulated by laminating as a powder, or dissolved and formulated in an aqueous solution sprayed at the time of laminating the powder (thus, the ingredient need not be a powder). Regardless of the state of powder or non-powder, it can be added to the kneaded product before granulation.
  • the shape of the granule serving as the core of the pill of the present invention is not particularly limited, but it is more desirable to have a spherical shape when a more uniform film coating or sugar coating is desired.
  • the granules are made spherical, there is no particular limitation, but methods such as centrifugal tumbling granulation method, tumbling fluidized granulation method, fluidized granulation method, stirring granulation method, extrusion granulation method, etc. Can be performed.
  • the production equipment is not limited, but for example, a centrifugal rolling granulation coating machine (made by Freund Sangyo Co., Ltd .: Dara-urex, CF Dara-Yureta, etc., made by Paurek: multiplex, etc.) If a complex granulator is used, the operability is good and the production can be efficiently performed including the coating and sugar coating processes described later.
  • a centrifugal rolling granulation coating machine made by Freund Sangyo Co., Ltd .: Dara-urex, CF Dara-Yureta, etc., made by Paurek: multiplex, etc.
  • extrusion granulation method it can also be produced by a spherical granulator (for example, product name: Malmerizer 1, manufactured by Fuji Baudal Co., Ltd.).
  • a spherical granulator for example, product name: Malmerizer 1, manufactured by Fuji Baudal Co., Ltd.
  • the granules here include pills usually referred to as pharmaceuticals.
  • pills When using pills as the core, it is possible to produce spherical granules that are larger than the granules specified in the general rules of preparations of the Japanese Pharmacopoeia using a generally used round machine or rolling granulator. can get.
  • the pharmaceutically acceptable carrier used for granulation of the granule that is the core of the pill of the present invention is not particularly limited, but includes an excipient, a binder, a disintegrant, A dispersant, a fluidizing agent, a lubricant, a colorant, and the like can be used.
  • binder used for granulation examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, purified sucrose, reduced maltose starch, and reduced maltose. These binders are dissolved in water or other solvents and used as solutions. Use.
  • the spraying method by spraying when the binder is granulated with an aqueous solution can be selected appropriately according to the type of granulator, for example, top spray method, bottom spray method, tangential spray method, etc. ,.
  • the coating layer in the pill of the present invention is made of a water-soluble polymer.
  • the water-soluble polymer is not particularly limited as long as it is a general film-coating substrate, and a synthetic polymer such as a methylolenolate derivative such as hydroxypropinoremethinoresenorelose or a metatarylic acid copolymer. Can be used.
  • pigments and dyes such as titanium oxide and iron sesquioxide can be added according to the purpose of color tone adjustment. If necessary, add plasticizer components such as macrogol.
  • the composition and thickness of the coating layer and the composition and thickness of the sugar coating layer described later it is possible to appropriately adjust the lag time until the drug elution starts depending on the purpose. It is. By doing so, various film-coated granules having a coating layer can be produced.
  • a commonly used coating pan or coating machine or a rolling granulator having a coating function may be used. it can.
  • complex granulators such as the centrifugal rolling granulation coating machine (Freund Sangyo Co., Ltd., Darrex, CF Duller-Yureta, etc.) provides good operability and efficient production. .
  • composition of the C. sugar-coated layer a general composition used for sugar-coated tablets and the like can be used. More preferably, it is a non-touching sweetener that does not cause caries, particularly reduced maltose starch.
  • Sugar alcohol such as reduced maltose, xylitol, mannitol, erythritol, trehalose and the like can be used. If necessary, it can be combined with artificial sweeteners with high sweetness (aspartame, acesulfame potassium, sucralose, stevia, etc.).
  • sour agents such as citrate and caustic powder, skim milk powder, caramel, sodium glutamate, kombu powder and other flavoring agents or flavors or pigments are added to promote saliva secretion so that the drug can be taken without water. You can also The purpose of facilitating the removal
  • a water-soluble polymer that increases the viscosity of saliva can be added as appropriate when the sugar coating is dissolved.
  • any polymer can be used as long as it is used as a film coating or a binder. For example, there are methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose and the like.
  • an ingredient that is an active ingredient of a pharmaceutical and does not exhibit an unpleasant taste or odor can be added to the sugar coating layer.
  • an ingredient that is an active ingredient of a pharmaceutical and does not exhibit an unpleasant taste or odor can be added to the sugar coating layer.
  • vitamin C kayke, copper chlorophyllin sodium, etc. which are generally likable in taste and flavor, and tasteless and odorless antacid components blended in gastrointestinal drugs are the core of pills. It is possible not only to be included as a component of the sugar coating but also as a component of the sugar coating layer.
  • sugar coating can be performed by spraying an aqueous solution of sugar alcohol or trehalose on the coating layer and laminating it, or by spraying water or an aqueous solution of sugar alcohol or trehalose while spraying. And a method of laminating a mixed powder of these sugars and flavoring agents, flavorings, pigments and sugar alcohols.
  • a compound granulator such as the above-mentioned centrifugal rolling granulation coating machine (Freund Sangyo Co., Ltd .: Dara-urex, CF Dara-Yureta, etc., Paulek: Multipletus, etc.) is used as a manufacturing apparatus. It has good operability and can be manufactured efficiently.
  • This sugar-coated pill 843 mg contained acetaminophen 300 mg, caffeine 67 mg, and Keihi powder 10 mg, and the average number of grains was 84. This dose is equivalent to the single dose of acetaminophen taken by adults as an antipyretic analgesic.
  • Spherical granules of refined white sugar (same as Example 1) Centrifugal rolling granulator (Product name: CF Dara-Yureta, Model: CF-360, Rotation speed: 300rpm) , Su Using a lit air temperature of about 80 ° C), spraying a 10% methylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., SM-4) aqueous solution while spraying a mixed cold powder 2283g (acetoaminophen 1500g, hydrobromic acid While mixing dextromethorphan 80g, chlorfe-lamin maleate 12.5g, anhydrous caffeine 1 25g, riboflavin sodium phosphate 20g, talc 45g), the mixed cold powder is layered on the surface of the core substance and dried By sieving, granules serving as the core were obtained.
  • Centrifugal rolling granulator Product name: CF Dara-Yureta, Model: CF-360, Rotation speed
  • 1500 g of a part of the resulting granule, which is the core is tumbled and fluidized coating device (product of Baureku, product name: multiplex, model: MP-01, rotation speed: 300 rpm, supply air temperature: approx. 80 (C °), and a suspension obtained by dispersing 150 g of methylcellulose and 197 g of magnesium oxide in 1700 g of water was sprayed and dried to obtain film-coated spherical granules.
  • a suspension obtained by dispersing 150 g of methylcellulose and 197 g of magnesium oxide in 1700 g of water was sprayed and dried to obtain film-coated spherical granules.
  • Part of the obtained film-coated spherical granule (500 g) is also put into a tumbling fluidized coating apparatus, and 300 g of erythritol, 4 g of citrate, 0.7 g of sucralose, 0. 1 g of yellow aluminum lake and 0.8 g of lemon flavor are added to purified water.
  • 300 g of erythritol, 4 g of citrate, 0.7 g of sucralose, 0. 1 g of yellow aluminum lake and 0.8 g of lemon flavor are added to purified water.
  • aqueous solution dissolved in 700 g a lemon-flavored sugar-coated pill containing a general cold medicine with a diameter of 1.70 to 2.36 mm was obtained.
  • This sugar-coated pill contains 408 mg of active ingredients of general cold medicine (acetoaminophen 300 mg, dextromethorphan hydrobromide 16 mg, chlorfe-lamin maleate 2.5 mg, anhydrous caffeine 25 mg, riboflavin sodium phosphate 4 mg) Including.
  • active ingredients of general cold medicine acetoaminophen 300 mg, dextromethorphan hydrobromide 16 mg, chlorfe-lamin maleate 2.5 mg, anhydrous caffeine 25 mg, riboflavin sodium phosphate 4 mg
  • sucrose spherical granules 500g as the core material, using a rolling fluid coating device (same model as in Example 2, rotation speed: 300rpm, supply air temperature: approx. 70 ° C) 1800 g of mouth fen was dispersed in 5.4 L of 5% methylcellulose aqueous solution and sprayed to laminate ibuprofen on the surface of the core material, followed by drying and sieving to obtain granules serving as the core.
  • Rolling fluid coating device product of Baurek, product name: multiplex, model: MP-01, equipped with Worster device, rotating speed: 300rpm, supply air temperature: 1500g of a part of the granule that is the core part obtained
  • the film was granulated by spraying and drying an aqueous solution in which 150 g of methylcellulose and 150 g of mannitol were dissolved in 1700 g of water.
  • a 500 g portion of the resulting film-coated granule was also put into a tumbling fluidized coating apparatus, and an aqueous solution in which 300 g of erythritol, 4 g of citrate, 0.7 g of sucralose, 0.8 g of edible red and orange flavor were dissolved in 700 g of purified water
  • an orange-flavored sugar-coated pill containing ibuprofen having a diameter of 1.40 to 2.00 mm was obtained.
  • This sugar-coated pill contains 150 mg of ibuprofen.
  • Spherical granules of refined white sugar (same as Example 1) Centrifugal rolling granulator (Product name: CF Dara-Yureta, Model: CF-360, Rotation speed: 300rpm) Slit air temperature: approx.
  • This sugar-coated pill 1.65g contains gastrointestinal active ingredient 746mg (Koujin extract powder 133mg (active ingredient equivalent 800mg), Souju extract powder 30mg (active ingredient equivalent 300mg), Yengosaku powder 25Omg, Borei powder 333mg).
  • Spherical granules in the core having a bitter taste and odor before film coating obtained during the production process of the examples were used as comparative controls in the following dissolution test.
  • test solution collected was filtered through a membrane filter with a pore size of 0.45 m.
  • the filtered test solution was accurately weighed to 0.1 mL, and 4 mL of purified water was added to it and mixed to prepare a sample solution.
  • the absorbance (wavelength 242 nm) of each sample solution was measured with a spectrophotometer, and the elution rate of the drug in each sample solution was determined with the absorbance of the test solution 30 minutes after the start of the test as 100%.
  • Figure 1 shows the results of the elution behavior.
  • the core spherical granules of Comparative Example 1 started drug elution quickly and force after the start of the dissolution test, and most of the drug eluted approximately 5 minutes later.
  • the film-coated spherical granules of Comparative Example 2 and the sugar-coated pills of Examples did not show drug elution for 15 and 30 seconds, respectively, and then the drug eluted. Both showed similar dissolution behavior, and most of the drug eluted after about 10 minutes.
  • Comparative Example 1 all volunteers who answered that taking the whole amount was painful because it was difficult to withstand the bitter taste of the granules replied that they needed water.
  • the answer “Need Water” was strong. This is because of the strong response that “taste is bitter”, both Comparative Example 2 and Example masked the unpleasant taste of the drug substance, and the size (diameter) of the spherical granules It is presumed that this was due to the fact that the size was suitable for lowering only.
  • the present invention promotes salivation by rapidly spreading the flavor of the components constituting the sugar coating in the oral cavity by simply masking the drug substance exhibiting an unpleasant taste, It is now possible to easily swallow a formulation that is of an appropriate size (diameter) for removal without water.
  • the pill of the present invention has a diameter of 1.4 to 4. Omm, and the granules containing the active ingredient are covered in this order by a coating layer and a sugar coating layer that also have a water-soluble polymer force.
  • the formulation itself has a good flavor, while the active ingredient does not elute in the oral cavity and has the effect that it can be taken only without water.
  • sugar-coated pills of the present invention can be taken as if they were granules, they are very unlikely to be accidentally inhaled into the respiratory tract like granules. This indicates that the ingestion is improved compared to granules, especially for children and the elderly, as well as improving the flavor.
  • this drug can be taken without water, so it can be taken when the water is not readily available, such as on the go.
  • the patient's pain at the time of taking can be further reduced (improvement of taking ability), and medication performance (compliance) can be improved.

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Abstract

有効成分を含有する顆粒、該顆粒の表面を覆う、水溶性高分子からなるコーティング層、および該コーティング層を覆う糖衣層を含み、直径が１．４～４．０ｍｍである丸剤およびその製造法を提供する。

Description

明 細 書
糖衣を施した丸剤
技術分野
[0001] 本発明は、不快な味を呈する薬物を含有するため、または、その形態自体 (製剤の 大きさや形状 ·素材など）がのみ下すのに適切ではな 、ために服用しづら!/、と 、う従 来の製剤の問題点を解決しうる、服用性が高められ、かつ、水がなくても服用が可能 な内服固形製剤に関する。
背景技術
[0002] 近年、不快な味を呈する薬物を含有する製剤を服用することを嫌う人、または、不 快な味を呈する薬物を含んでいなくとも錠剤やカプセル剤、顆粒剤など一般的な固 形製剤をのみ下すことが困難な人を対象として種々の製剤工夫が試みられ、そのう ちのいくつかは実用化されている。例えば、口の中で速やかにその形状が崩れる口 腔内速崩壊錠や、半固形または液状を呈するゼリー状製剤、形態は従来の錠剤や 顆粒剤でありながら服用時に温湯あるいは水に溶解させて液剤とする用時溶解型の 製剤などが挙げられる。このように内服固形製剤の服用性を改善することにより服薬 履行性 (コンプライアンス)を高めようとする試みは近年の薬物療法や製剤学のひと つの潮流であり、また、特に一般用医薬品の「セルフメディケーシヨン」を進め浸透さ せていくうえで極めて重要な課題 (厚生労働省医薬食品局、一般用医薬品承認審査 合理化等検討会の中間報告 (平成 14年 11月 8日）参照） t ヽえる。
[0003] 上記の製剤工夫では、（0製剤そのものが液状である力、または、口腔内の唾液によ り速やかに崩壊するという形状変化により、服用しやすい物理的な環境を提供するこ とや GO添加物として甘味剤 ·酸味剤'香料などで矯味することにより薬物由来の味を マスクすることで不快な味を呈する製剤をのみ込むことに対する抵抗感を和らげる心 理的な環境を提供すること、の 2点を主として服用性の改善が図られている。具体的 な剤型の例としては、（0ではドリンク剤やゼリー剤など力 GOでは一般の顆粒剤や口 腔内速崩壊錠、チユアブル錠などがそれぞれ挙げられる。
[0004] 一般に、医薬品の服用性が改善される、さらにはおいしくなることは、例えば小児が 菓子と間違えて食べてしまう、または、小児に限らずおいしいがゆえに必要以上の量 を服用してしまうといった、誤用 '濫用につながりかねない。したがって、医薬品である がゆえに上記ドリンク剤ゃチユアブル錠をおいしく仕上げることが必ずしも適切である とは限らない。その原因のひとつとして、おいしく仕上げるとそれが医薬品なのか菓 子-食品なのか味や風味の点で区別がつきにくいという製剤構造を本質的に有して いることが挙げられる。
し力しながら、上記製剤の中にはその薬物が呈する不快な味の程度により実質的 にその味を隠し切れず、服用しやすい製剤とは呼びにくいものが少な力 ず存在す るのが現状である。
不快な味を呈する薬物の味を遮断する最も優れた方法のひとつとして、その薬物を 口腔内で溶出させない方法がある。この方法を用いた剤型としては、フィルムコーテ イングを施した顆粒や錠剤、また、糖衣錠やカプセル剤などがある。
このうち、糖衣錠を含む錠剤やカプセル剤では配合する薬物の配合量が多くなると 、製剤そのものが大きくなり、のみ下しづらくなるのが一般的である。一方、そのような 製剤を適度な大きさに抑えるためには 1回に服用する製剤の個数を多くする必要が あるため、服用する製剤の個数を数え、取り出し、確認することなどがわずらわしいと いう意味で服用性が低下することになる。従来の糖衣錠と比較すれば小型化する糖 衣錠の製造に関する試みもなされているが（特許文献 1参照）、いずれにしてもその 素錠よりも小型化することは不可能である。また、そのような比較的大きな糖衣錠ゃフ イルムコート錠あるいはカプセル剤を水なしで服用すること自体、適切な服薬方法で あるとはいいがたい。
また、顆粒にフィルムコーティングを施すことで薬物由来の不快な味をマスクするこ とが可能になる場合もある。一般に顆粒の径が lmmを超えること（日本薬局方の製 剤総則における顆粒剤の粒度は 1. 7mm未満で、 1. 4mmふるいに残留するものは 全量の 5%以下と規定されている）は稀である。このような小さな顆粒の単位重量あた りの表面積は錠剤やカプセル剤とそれと比べて大きいため、これらの顆粒は舌や口 腔粘膜表面に付着しやすぐあるいは入れ歯や義歯の隙間に入り込みやすぐ水な しで服用した場合にすべてをのみ下すことは困難となる。このように付着するなどして 口腔内に残留した顆粒からは、フィルムコートの溶解にともない内部の薬物が溶出し てその不快な味が感知されることとなる。
[0006] 刺激性のある苦味を抑制するものとして、イブプロフェンを含有する粒状物に水不 溶性高分子でコ一ティングした上、さらに糖アルコール等でコ一ティングすることを特 徴とするイブプロフェン含有粒剤が知られている（特許文献 2参照)。しかし、当該粒 剤の粒子径については具体的な記載がなぐ 30〜42メッシュの範囲が好ましいとの 記載があるだけである。このような、通常用いられる顆粒剤の粒子サイズでは表面積 が大きいため、水なしでのみ下すことが難しい。さらに、核部原薬顆粒に施すフィル ムコーティング素材が水不溶性高分子であることから、服用後（のみ下した後）の速や 力な薬物溶出は期待できない、などの問題点がある。
特許文献 1 :特開 2004— 155656号公報
特許文献 2 :特開平 7— 173057号公報
発明の開示
[0007] 上記の技術的な背景のもと、本発明の目的は、製剤自体が良好な風味を呈する一 方、口腔内で溶出すると不都合な薬物 (例えば、不快な味を呈する薬物)を溶出させ ず、薬物の配合量が増減してものみ下しやすい形状にすることで水がなくても服用で きる内服固形製剤を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決する目的で鋭意検討を行った。その結果、下記の 手段を用いることにより同課題を解決し、本発明を完成するに至った。
[0008] すなわち、本発明は、以下のとおりである。
(1)有効成分を含有する顆粒、該顆粒の表面を覆う、水溶性高分子カゝらなるコーティ ング層、および該コーティング層を覆う糖衣層を含み、直径が 1. 4〜4. Ommである 丸剤。
(2)水に溶解したときに、前記有効成分が溶出し始めるまでに 15秒以上要する（1) の丸剤。
(3)糖衣層力 糖アルコールおよびトレハロース力 選ばれる 1種類以上の糖を含む (1)の丸剤。
(4)糖衣層が、さらに矯味剤、水溶性高分子、香料および色素からなる群より選ばれ る 1種類以上の成分を含む（3)の丸剤。
(5)糖衣層が、水または糖アルコールもしくはトレハロースの水溶液を噴霧しつつ、 粉末状の糖アルコールもしくはトレハロースを前記コーティング層上に積層させること により得られる（3)の丸剤。
(6)糖衣層が、糖アルコールまたはトレハロースの水溶液を前記コーティング層上に 噴霧して積層させることにより得られる (3)の丸剤。
(7)有効成分を含有する球形顆粒の表面に水溶性高分子力 なるコーティング層を 施し、さらに該コーティング層上に糖衣層を施して直径 1. 4〜4. Ommの球状の丸剤 を得ることを特徴とする、丸剤の製造方法。
(8)糖衣層が、水または糖アルコールもしくはトレハロースの水溶液を噴霧しつつ、 粉末状の糖アルコールもしくはトレハロースを前記コーティング層上に積層させること により施される（7)の方法。
(9)糖衣層が、糖アルコールまたはトレハロースの水溶液を前記コーティング層上に 噴霧して積層させることにより施される (7)の方法。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]糖衣丸剤及び核部球形顆粒並びにフィルムコート球形顆粒の溶出挙動を示す 図。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明の丸剤は、（0のみ下すにあたり適度な大きさ（直径)であって 1回に服用する 粒数を多く（10粒以上)することができることから、（ii)口腔内で糖衣の甘味や酸味'香 料などが速やかに広がり、（m)唾液の分泌を促進するという効果、 Gv)服用後の一定 時間口腔内で不快な味を呈する薬物が溶出しないことから製剤をのみ下すことに対 する抵抗感がないばかりか、むしろ糖衣の風味を味わい積極的にそれをのみ込もうと いう意識が生じるなどの効果が期待される。特に、上記 (m)唾液の分泌を促進すること と糖衣溶解後に現れるフィルムコートが唾液により滑ら力となることから、何らかの都 合により服用時に水が用意できない場合でも唾液分泌に加えて表面の滑らかさ、お よび Gv)記載の心理的な効果も相まって、良好な服用性が得られる。
[0011] 上記のような効果を達成するために、本発明の丸剤の大きさは直径として概ね 1. 4 〜4. Ommであり、好ましくは 1. 7〜2. 3mmの範囲がよい。
本発明の丸剤の 1回に服用する粒数としては特に制限されないが、口腔内で速や かに糖衣の風味が広がるよう 10粒以上とすることが好ましぐ本剤が必ずしも粒数で 用量を規定する製剤ではないことを考慮に入れると、丸剤 1粒の有無が及ぼす用量 の変動に対する影響を少なくするうえで、 1回あたりに服用する丸剤の粒数は 20粒以 上（1粒の有無による用量の変動が約 5%以下）がより好ましい。
本願の丸剤を構成する糖衣層およびコーティング層の組成と厚みは、服用後一定 時間口腔内で不快な味を呈する薬物が溶出しないような組成と厚みにすることが好 ましい。ここで、服用後の一定時間とは、本剤を服用して力 その糖衣の風味を感知 し唾液の分泌が活発になるまでに要する時間を意味し、一般的には 5〜10秒程度で ある。その後、のみ下すことを勘案すると、有効成分が溶出し始めるまでの時間を規 定する必要がある。その目安は、水を試験液とする溶出試験で有効成分が溶出し始 めるまでに要する時間として 15秒以上、さらに好ましくは 30秒以上である。
[0012] 上記の特性を有する本願発明の丸剤は、主として下記の 3つの部分カゝら構成される 。すなわち、 A.有効成分を含有する核部となる顆粒、 B.顆粒を覆う、水溶性高分子 からなるコーティング層、 C.コーティング層を覆う糖衣層である。これらの 3つの部分 にっき、それぞれ以下に説明する。
[0013] A.有効成分を含有する核部の製法は後述する。本発明では有効成分を特に限定 する必要はなぐ薬理活性を有する有効成分であればよいが、その目的から一般的 には不快な味を呈する成分に使用することがより好ましい。そのような成分として、例 えば、力ぜ薬ゃ胃腸薬または抗生物質などの成分に使用することができる。
カゝぜ薬には解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、去痰薬、制酸薬 、鎮静薬、ビタミン類、漢方薬や局所麻酔薬などが含まれる。また、胃腸薬には、制 酸薬、健胃薬、消化薬、整腸薬、止瀉薬、鎮痛鎮痙薬、粘膜修復薬などが含まれる。 解熱鎮痛薬としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、ァセトァミノフェン、イブプ 口フェン、イソプロピルアンチピリン、ェテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチ ルフ ネチジンなどが挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、塩酸イソチペンジル、塩酸ィプロヘプチン、塩酸ジフエ-ル ピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフエテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリべ レナミン、塩酸トンジルァミン、塩酸プロメタジン、塩酸フエネタジン、塩酸メトジラジン 、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフエ-ルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸ァリ メマジン、タン-ン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フエネタジン、テオクル酸ジフエ- ルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、フマル酸クレマスチン、プロメタジンメチレン 二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、 dl-マレイン酸クロルフエ-ラミン、 d-マ レイン酸クロルフエ-ラミン、リン酸ジフエテロールなどが挙げられる。
鎮咳薬としては、塩酸ァロクラミド、塩酸クロペラスチン、クェン酸ペントキシベリン、 クェン酸チぺピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキス トロメトルファン.フエノールフタリン塩、塩酸ノス力ピン、ヒベンズ酸チぺピジン、フェン ジゾ酸クロペラスチン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディンなどが挙げられる。 気管支拡張薬としては、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフエナミン、 dl—塩酸メチ ルエフェドリン、 1—塩酸メチルエフヱドリンなどが挙げられる。
去痰薬としては、 1—メントール、グァイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム 、クレゾ一ルスルホン酸カリウムなどが挙げられる。
制酸薬としては、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ 酸マグネシウム、合成ケィ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸 マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノ アセテート、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム ゲル、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素 カルシウム、リン酸水素カルシウム、ァミノ酢酸などが挙げられる。
鎮静薬としては、ァリルイソプロピルァセチル尿素、ブロムヮレリル尿素などが挙げら れる。
ビタミン類としては、ビタミン B若しくはその誘導体又はそれらの塩 (例えば、フルス
1
ルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、ォクトチアミン、チアミンジスル フイド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン、ビスイブチアミン、ベンフォチアミン、塩酸 セトチアミンなど）、ビタミン B若しくはその誘導体又はそれらの塩 (例えば、リボフラビ
2
ン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデ-ンジヌクレオチドナトリウム、酪酸リボ フラビン等）、ビタミン c 列えば、、ァスコノレビン酸、ァスコノレビン酸カノレシゥム、ァスコ ルビン酸ナトリウム等)等が挙げられる。
生薬としては、ァセンャク、ウイキヨウ、ゥコン、ゥャク、烏賊骨、ェンゴサク、ォゥヒ、 ォゥバタ、才ゥレン、才ゥゴン、オンジ、カロニン、カツコン、カンゾゥ、キキヨウ、キヨウ- ン、ケィガイ、ケィヒ、ゲンチアナ、コゥジン、コゥボタ、ゴシュュ、コロンボ、ゴミシ、コン ズランゴ、ゴォゥ、サンショウ、サイコ、サイシン、サンショウ、シオン、シャジン、シソシ、 シュタシャ、ショウキヨウ、シャクャク、ショウズク、ジヤコゥ、シャジン、シャゼンシ、シャ ゼンソゥ、ジリュウ、セキサン、セネガ、センブリ、ソウジュッ、ソゥハクヒ、ソヨウ、ダイォ ゥ、チクセッ-ンジン、チヨウジ、チンピ、トウヒ、トコン、ボタンピ、バイモ、バタモンドウ 、ハンゲ、ボレイ、ナンテンジッ、 -ガキ、ニンジン、マオゥ、レンギヨウなどの生薬末及 びそのエキス等が挙げられる。
また、既に配合されている漢方処方もそのエキスを含めて使用できる。例えば、葛 根湯、桂枝湯、小青竜湯、小柴胡湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯などが挙げら れる。
局所麻酔薬としては、塩ィ匕セチルピリジニゥム、塩ィ匕デカリニゥム、塩酸クロルへキ シジンなどが挙げられる。
健胃薬としては、健胃作用のある生薬、塩酸べタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩ィ匕カ ル-チン、塩ィ匕べタネコール、乾燥酵母などが挙げられる。
消化薬としては、でんぷん消化酵素、蛋白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維消化酵 素などの消化酵素や胆汁成分であるウルソデスォキシコール酸、ォキシコーラン酸 塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス (末)、デヒドロコール酸、動物胆などが挙げら れる。
整腸薬としては、整腸作用のある生薬、整腸生菌成分、赤芽柏などが挙げられる。 止瀉薬としては、止瀉作用のある生薬、アタリノール、塩ィ匕ベルべリン、グァヤコ一 ル、クレオソート、サリチル酸フエ-ル、炭酸グアヤコール、タン-ン酸ベルべリン、次 サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タン- ン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、天然ケィ酸アルミ ユウム、ヒドロキシナフトェ酸アルミニウム、ぺクチン、薬用炭、沈降炭酸カルシウム、 乳酸カルシウム、リン酸カルシウムなどが挙げられる。
鎮痛鎮痙薬としては、鎮痛鎮痙作用のある生薬、塩酸ォキシフェンサイクリミン、塩 酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭ィ匕メチルアト口ピン、 臭ィ匕メチルァ-ソトロピン、臭ィ匕メチルスコポラミン、臭ィ匕メチル— 1ーヒヨスチアミン、 臭化メチルべナクチジゥム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロノミド、ヨウ化ジフエ-ル ピペリジノメチルジォキソラン、ロートエキス、ロート根総アルカロイドクェン酸塩、塩酸 パパべリン、ァミノ安息香酸ェチルなどが挙げられる。
粘膜修復薬としては、粘膜修復作用のある生薬、ァズレンスルホン酸ナトリウム、ァ ルジォキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、 L—グルタミン、銅ク ロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分 解物、ブタ胃壁酸加水分解物、メチルメチォニンスルホ -ゥムクロライドなどが挙げら れる。
また、胃腸薬として胃酸分泌を抑える塩酸ラ-チジン、シメチジン、ファモチジンな どの H2ブロッカーやランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、あるいは胃腸機 能を調整する塩ィ匕カル-チン、マレイン酸トリメブチンなどが含まれる。
また、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェインなども含まれる。 本発明の丸剤の核部となる顆粒としては、上記有効成分と薬学的に許容される担 体とを造粒して得られるものであればよい。また、当該顆粒には、上記有効成分を芯 物質としての球状粒子に付着'積層させて得られる造粒物も含まれる。ここでいう球 状粒子としては、例えば、精製白糖球状粒子（商品名：ノンバレル— 103)、白糖 'デ ンプン球状粒子（商品名：ノンバレル— 101)ある 、は乳糖'結晶セルロース球状粒 子（商品名：ノンパレルー 105)などの各種のノンバレル (前記ともに製造元はフロイン ト産業)や結晶セルロースの球形粒子である各種のセルフィァ (製造元：旭化成ケミカ ルズ株式会社)などが用いられる。
本発明の丸剤の核部となる顆粒は、有効成分を、結合剤の水溶液で造粒したり、 粉末状態の結合剤を添加して水やアルコール等を溶媒として造粒したり、粉末状態 の結合剤を添加して圧縮成形後、破砕して得ることができる。また、結合剤の水溶液 に有効成分を分散させて造粒して得ることもできる。なお、核部となる顆粒に配合す る有効成分中に、それ自身が結合能力を有する有効成分 (例えばコゥジンエキスな ど）を含む場合には、医薬品添加物としての結合剤を使用しない場合もある。このよう な有効成分は、粉末として積層させることにより配合することも、粉末積層時に噴霧す る水溶液中に溶解して配合 (したがって、その成分は粉末である必要はな ヽ)するこ とも、さらには粉末や非粉末の状態を問わず造粒前の練合物中に配合することも可 能である。
[0015] 本発明の丸剤の核部となる顆粒の形状は、特に限定されないが、より均一なフィル ムコーティングや糖衣を施したい場合には、球状であることがより望ましい。顆粒を球 状にする場合には、特に限定されるものではないが、遠心転動造粒法、転動流動造 粒法、流動造粒法、攪拌造粒法、押出し造粒法などの方法により行うことができる。ま た、製造装置も限定されるものではないが、例えば、遠心転動造粒コーティング機 (フ ロイント産業製：ダラ-ュレックス、 CFダラ-ユレ一ター等ゃパゥレック製：マルチプレ ックス等)のような複合造粒機を用いれば、後述するコーティングや糖衣工程も含め て操作性が良好で効率よく製造できる。
また、いわゆる押出し造粒法に引き続き、球形整粒機 (例えば、製品名：マルメライ ザ一、不二バウダル株式会社製)などにより製造することもできる。
また、ここでいう顆粒には通常医薬品でいう丸剤も含まれる。核部として丸剤を用い る場合は、一般に用いられる製丸機や転動造粒機を用いて、日本薬局方の製剤総 則で規定される顆粒よりも大きめの球形顆粒を製することで得られる。
顆粒の表面にフィルムコーティングや糖衣を施すことを考慮すれば、流動層造粒機 で得られやすい密度の低い軽質な顆粒よりも、高速攪拌造粒機や押出造粒機、転動 造粒機などにより得られやす 、密度の高 、重質な顆粒のほうがより好ま 、。
[0016] 本発明の丸剤の核部となる顆粒の造粒に用いられる薬学的に許容される担体とし ては、特に限定されるものではないが、賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、流動化剤 、滑沢剤、着色剤等を使用することができる。
顆粒の造粒に用いる結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、メチルセルロース、精製白糖、還元麦芽糖水ァメ、還元麦芽 糖などが挙げられる。これらの結合剤は水やその他の溶媒に溶解して溶液として使 用する。
結合剤を水溶液で造粒するときのスプレーによる噴霧方法は造粒装置の種類に応 じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジュンシ ャルスプレー方式など 、ずれであってもよ 、。
[0017] B.本発明の丸剤におけるコーティング層は、水溶性高分子カゝらなる。水溶性高分 子としては、一般的なフィルムコーティングの基材であれば特に限定されず、メチル セノレロースゃヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースなどのセノレロース誘導体やメタタリ ル酸系コポリマーなどの合成高分子などを用いることができる。これらのコーティング 層には色調調節などの目的に応じて、酸化チタンや三二酸化鉄などの顔料や色素 を加えることができる。また、さらに必要に応じてマクロゴールなどの可塑剤成分を添 カロすることちでさる。
本発明の丸剤においては、コーティング層の組成と厚み、並びに、後述する糖衣層 の組成と厚みを調節することによって、薬物溶出開始までのラグタイムをその目的に 応じて適宜調節することが可能である。そうすることでコーティング層を施したフィルム コート顆粒を各種製造することができる。
本発明において、コーティング層や後述する糖衣層を施すときに使用する製造装 置としては、通常用いられるコーティングパンやコーティング機、あるいは、コーティン グ機能を併せ持つ転動造粒機を用いたりすることができる。その中でも、前述の遠心 転動造粒コーティング機 (フロイント産業製、ダラ-ュレックス、 CFダラ-ユレ一ターな ど)のような複合造粒機を用いれば、操作性が良好で効率よく製造できる。
[0018] C.糖衣層の組成としては、糖衣錠などに用いられる一般的な組成を用いることが できるが、より好ましくは虫歯の原因とならない非う触性の甘味剤、特に還元麦芽糖 水ァメ、還元麦芽糖やキシリトール、マン-トール、エリスリトールなどの糖アルコール やトレハロースなどを用いることができる。必要に応じて高甘味度の人工甘味料 (ァス パルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビアなど）と組み合わせること もできる。また、本剤を水なしで服用できるよう唾液の分泌を促す目的でクェン酸など の酸味剤やカカオ末、脱脂粉乳、カラメル、グルタミン酸ナトリウム、コンブ末などの矯 味剤や香料または色素を配合することもできる。さら〖こ、のみ下しを容易にする目的 で当該糖衣の溶解とともに唾液の粘度を高める水溶性高分子を適宜加えることもで きる。ここでいう水溶性高分子としては、フィルムコーティングや結合剤として用いられ るものであれば、一般的に使用できる。たとえば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがある。
なお、必要に応じて医薬品の有効成分であって不快な味や臭いを呈することのな い成分を糖衣層に配合することも可能である。例えば、味覚や風味のうえで一般的に 好感力 sもたれるビタミン Cゃケィヒ、銅クロロフィリンナトリウムなどや、力ぜ薬ゃ胃腸薬 に配合される無味無臭の制酸成分などは、丸剤の核部の成分としてのみではなく糖 衣層の成分として配合することも可能である。
本発明にお 、て糖衣を施す方法としては、糖アルコールやトレハロースの水溶液を コ一ティング層上に噴霧して積層させる方法や、水または糖アルコールもしくはトレハ ロースの水溶液を噴霧しつつ、粉末状の糖アルコールもしくはトレハロース、またはこ れらの糖と矯味剤、香料、色素および糖アルコールの混合粉末を積層させる方法な どが挙げられる。例えば、製造装置として、前述の遠心転動造粒コーティング機 (フロ イント産業製：ダラ-ュレックス、 CFダラ-ユレ一ター等ゃパゥレック製：マルチプレツ タス等)のような複合造粒機を用いれば、操作性が良好で効率よく製造できる。
以上は単に例示したに過ぎず、造粒 '製丸'コーティング '糖衣がけの各工程の製 造方法として必ずしもこれらの手法に限定されるものではない。
[0019] 以下に実施例を記載して本発明をより具体的に説明するが、これらはあくまでも例 示であって、これらによって本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例
[0020] (実施例 1) ァセトァミノフェン配合の糖衣丸剤
粒子径 0. 71〜0. 85mmの球形顆粒である精製白糖 4. Okg (フロイント産業製、 商品名：ノンバレル— 103)を芯物質とし、遠心転動造粒コーティング装置 (フロイント 産業製、製品名：ダラ-ュレックス GX40、回転数： 200rpm、スリットエア温度： 25°C) を用いて、ァセトァミノフェン（79. 5重量0 /0)、カフェイン（17. 8重量0 /0)、ケィヒ末（2 . 7重量％)および軽質無水ケィ酸 (0. 5重量％)の比率力もなる混合粉末 6kgを添 加（添加速度： lOOgZ分）し、結合液として 10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶 液を噴霧 (噴霧速度: 20gZ分)しながら、混合粉末を積層させて、転動造粒を行つ た。得られた造粒物を一旦取り出し、篩過（12〜20メッシュ）を行い、粒径を整えた。 その篩過した造粒物 3kgを改めて、上記の遠心転動造粒コーティング装置に投入し 、上記と同様に 10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧（噴霧速度： 20gZ 分)しながら混合粉末 6. Okgを投入 (添加速度：100gZ分)し、積層的に付着させた 。同様に、得られた造粒物を再度取り出し、そのうちの 2. 5kgの造粒物を上記の遠 心転動造粒コーティング装置に再び投入し、混合粉末 2. 5kgを添加（添加速度： 10 OgZ分)しながら、同様の操作を繰り返し、最終的に直径 1. 7〜2. 4mmとなる核部 となる球形顆粒 (下記の比較例 1とした)を得た。
次に、得られた核部となる球形顆粒 4. 0kgを上記の遠心転動造粒コーティング装 置（回転数： 200rpm、スリットエア温度： 80°C)に投入し、 0. 5%酸化チタンを含む 5 o/oヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 8Lを噴霧コーティングし、核部の重量 に対して 10%に相当するフィルムコーティングが施されたフィルムコート球形顆粒（下 記の比較例 2とした) 4. 4kgを得た。
更に、このフィルムコート球形顆粒 2. 5kgを上記の遠心転動造粒コーティング装置 回転数： 200rpm、スリットエア温度： 35°C)に投入し、粉末の還元麦芽糖 (98. 1重 量部）（商品名：粉末マビット、発売元：（株)林原商事)、クェン酸 (1. 5重量部)、軽 質無水ケィ酸 (0. 2重量部）および香料として粉末のいちごフレーバー（0. 2重量部） からなる混合粉末 2. 5kgを投入し、還元麦芽糖の水溶液（固形分重量 18%) (商品 名：マビット、発売元：（株)林原商事)を噴霧しながら、積層的に転動造粒し、フィルム コート球形顆粒の重量と同じ重量の粉末カゝらなる糖衣を施した直径 2. 2〜3. 2mm の糖衣丸剤 5. 1kgを得た。
本糖衣丸剤 843mgは、ァセトァミノフェン 300mg、カフェイン 67mg、ケィヒ末 10m gを含み、その粒数は平均で 84粒であった。この薬物量は、成人が解熱鎮痛薬とし て服用するァセトァミノフェンの 1回量に相当する。
(実施例 2) 力ぜ薬配合の糖衣丸剤
精製白糖の球形顆粒 (実施例 1と同一） 500gを芯物質とし、遠心転動造粒器 (フロ イント産業製、製品名： CFダラ-ユレ一ター、機種： CF— 360、回転数： 300rpm、ス リットエア温度:約 80°C)を用いて、 10%メチルセルロース (信越ィ匕学製、 SM—4)水 溶液を噴霧しつつ総合感冒薬の混合末 2283g (ァセトァミノフェン 1500g、臭化水素 酸デキストロメトルファン 80g、マレイン酸クロルフエ-ラミン 12. 5g、無水カフェイン 1 25g、リン酸リボフラビンナトリウム 20g、タルク 45g)を散布しながら芯物質の表面に 総合感冒薬の混合末を積層させ、乾燥 ·篩過することで核部となる顆粒を得た。 次に、得られた核部となる顆粒の一部 1500gを転動流動コーティング装置 (バウレツ ク製、製品名：マルチプレックス、機種： MP— 01、回転数： 300rpm、給気温度：約 8 0°C)中に投入し、メチルセルロース 150gおよび酸化マグネシウム 197gを水 1700g に分散させた懸濁液を噴霧 ·乾燥することで、フィルムコート球形顆粒を得た。
得られたフィルムコート球形顆粒の一部 500gを同じく転動流動コーティング装置に 投入し、エリスリトール 300g、クェン酸 4g、スクラロース 0. 7g、黄色アルミニウムレー キ 0. lg、レモン香料 0. 8gを精製水 700gに溶解させた水溶液を噴霧乾燥すること で、直径 1. 70〜2. 36mmの、総合感冒薬を含有するレモン風味の糖衣丸剤を得 た。
本糖衣丸剤は、総合感冒薬の有効成分 408mg (ァセトァミノフェン 300mg、臭化 水素酸デキストロメトルファン 16mg、マレイン酸クロルフエ-ラミン 2. 5mg、無水カフ ェイン 25mg、リン酸リボフラビンナトリウム 4mg)を含む。
(実施例 3) イブプロフェン配合の糖衣丸剤
精製白糖の球形顆粒 (実施例 1と同一） 500gを芯物質とし、転動流動コーティング 装置 (実施例 2と同一機種、回転数： 300rpm、給気温度:約 70°C)を用いて、イブプ 口フェン 1800gを 5%メチルセルロース水溶液 5. 4Lに分散させ、噴霧することで芯 物質の表面にイブプロフェンを積層させ、乾燥'篩過することで核部となる顆粒を得 た。
得られた核部となる顆粒の一部 1500gを転動流動コーティング装置 (バウレック製、 製品名：マルチプレックス、機種: MP— 01、ワースタ一装置を装着、回転数： 300rp m、給気温度：約 70°C)中に投入し、メチルセルロース 150gおよびマン-トール 150 gを水 1700gに溶解させた水溶液を噴霧 ·乾燥することで、フィルムコ一ト顆粒を得た 得られたフィルムコート顆粒の一部 500gを同じく転動流動コーティング装置に投入 し、エリスリトール 300g、クェン酸 4g、スクラロース 0. 7g、食用赤色、オレンジ香料 0 . 8gを精製水 700gに溶解させた水溶液を噴霧乾燥することで、直径 1. 40〜2. 00 mmの、イブプロフェンを含有するオレンジ風味の糖衣丸剤を得た。
本糖衣丸剤は、イブプロフェン 150mgを含む。
(実施例 4) 胃腸薬配合の糖衣丸剤
精製白糖の球形顆粒 (実施例 1と同一） 1200gを芯物質とし、遠心転動造粒器 (フ ロイント産業製、製品名： CFダラ-ユレ一ター、機種： CF— 360、回転数： 300rpm、 スリットエア温度：約 80°C)を用いて、 42%コゥジンエキス水溶液 (コゥジンエキス末 1 66g含有、全量 395g)を噴霧しつつ胃腸薬混合末 1860g (コゥジンエキス末 167g、 ソウジュツエキス末 75g、ェンゴサク末 625g、ボレイ末 833g、粉末還元麦芽糖水ァメ 160g)を散布することで芯物質表面に胃腸薬混合末を積層 (混合末の散布終了前 にコゥジンエキス水溶液噴霧が終了するようにそれぞれ調整し、コゥジンエキス水溶 液噴霧終了後は 10%メチルセルロース水溶液を噴霧する）させ、乾燥'篩過すること で造粒物を得た。得られた造粒物の一部 1600gを再度遠心転動造粒器に投入し、 4 2%コゥジンエキス水溶液 (コゥジンエキス末 199g含有、全量 473g)を噴霧しつつ胃 腸薬混合末 2242g (コゥジンエキス末 200g、ソウジュツエキス末 90g、ェンゴサク末 7 50g、ボレイ末 999g、粉末還元麦芽糖水ァメ 204g)を散布することで芯物質表面に 胃腸薬混合末を積層 (混合末の散布終了前にコゥジンエキス水溶液噴霧が終了す るようにそれぞれ調整し、コゥジンエキス水溶液噴霧終了後は 10%メチルセルロース 水溶液を噴霧する)させ、乾燥'篩過することで核部となる顆粒を得た。
得られた核部となる顆粒 4000gを同じく遠心転動造粒器中に投入し、メチルセル口 ース 560gおよび酸ィ匕チタン 56gを水 4984gに分散させた懸濁液を噴霧乾燥するこ とで、フィルムコート顆粒を得た。
得られたフィルムコート顆粒 1000gを同じく遠心転動造粒器中に投入し、 0. 25% 銅クロロフィリンナトリウムを含む 10%メチルセルロース水溶液 130gを噴霧しつつ糖 衣成分の混合末 612g (エリスリトーノレ 600g、ペパーミントフレーバー 8g、スクラロー ス 1. 5g)を散布することでフィルムコート顆粒の表面に糖衣成分の混合末を積層さ せ、乾燥'篩過して、直径 1. 70〜2. 36mmの、胃腸薬を含有するミント風味の糖衣 丸剤を得た。
本糖衣丸剤 1. 65gは、胃腸薬の有効成分 746mg (コゥジンエキス末 133mg (原生 薬換算 800mg)、ソウジュッエキス末 30mg (原生薬換算 300mg)、ェンゴサク末 25 Omg、ボレイ末 333mg)を含む。
[0024] (比較例 1) 核部球形顆粒
実施例の製造工程の途中で得られたフィルムコ ト前の苦味および臭 、を有する 核部の球形顆粒を、下記の溶出試験の比較対照に用いた。
(比較例 2) フィルムコート球形顆粒
実施例の製造工程の途中で得られた糖衣前のフィルムコート球形顆粒を、下記の 溶出試験の比較対照に用いた。
[0025] (試験例 1) 溶出試験
第十四改正日本薬局方第一部の一般試験法に記載されている溶出試験の第 2法 に準拠して、試験液に精製水 900mL (37°C)を用い、パドル回転数 100回転 Z分の 条件下で溶出試験を行った。試料として比較例 1の核部球形顆粒 (500mg)、比較 例 2のフィルムコート球形顆粒 (550mg)及び実施例 1の糖衣丸剤（1 lOOmg)を供し た。含有する薬物量は各試料とも同等になるようにした。時間経過（0. 25、 0. 5、 0. 75、 1、 1. 5、 2、 3. 5、 10及び 15分）とともに試験液を約 0. 5mLずつ採取した。採 取した各試験液は孔径 0. 45 mのメンブランフィルターで濾過した。濾過した試験 液を正確に 0. lmL量りとり、そこへ精製水 4mLをカロえて混合し、試料溶液とした。分 光光度計により各試料溶液の吸光度 (波長 242nm)を測定し、試験開始 30分後の 試験液の吸光度を 100%として、各試料溶液中の薬物の溶出率をもとめた。
その溶出挙動の結果を図 1に示す。図 1に示すとおり、比較例 1の核部球形顆粒は 溶出試験開始後、速や力に薬物溶出を開始し、約 5分後に薬物の大部分が溶出し た。一方、比較例 2のフィルムコート球形顆粒および実施例の糖衣丸剤はそれぞれ 1 5および 30秒間薬物溶出を示さず、その後、薬物が溶出した。両者とも同様な溶出 挙動を示し、試験開始力も約 10分間後に薬物の大部分が溶出した。
[0026] (試験例 2) 官能試験 ボランティア 10名に比較例 1の核部球形顆粒 0. 38gを服用後、約 6時間経過後に 、比較例 2のフィルムコート球形顆粒 0. 42gおよび実施例の糖衣丸剤 0. 84gを、同 様の時間間隔をおいて服用させた。服用終了後、各人の感想を実施例および比較 例のそれぞれにっき、表にしたがい数値ィ匕して評点させた。実施例または比較例ご とにすべての項目の評点を合計して (最低点 4点、最高点 20点）、ボランティア 10名 の総合点としてそれぞれ実施例または比較例ごとに求めた (最低点 40点、最高点 20 0点)。
[0027] [表 1]
Figure imgf000018_0001
[0028] 表にしたがい評価した結果、ボランティア 10名の総合点は、比較例 1が 45点、比較 例 2が 153点、ならびに、実施例が 181点であった。
比較例 1に関し、顆粒の苦味に耐え難いため、全量を服用すること自体が苦痛であ るとの感想をもったボランティアが多ぐボランティアの全員が「水が必要」と回答した 。一方、比較例 2および実施例に関しては、「水が必要」との回答はな力つた。これは 、「味が苦い」との回答がな力つたことから、比較例 2および実施例のいずれも原薬の 不快な味がマスクされていたこと、および、球形顆粒の大きさ（径）がのみ下すのに適 した大きさであったことによるものと推定される。
これらの官能試験の結果は、上記溶出試験の結果と極めてよく一致する。 なお、比較例 2と実施例との総合点の差（28点）は、主として製剤の味の項目で「お V、し 、」または「ややお 、し 、」との評価を得た実施例に対し、比較例 2では多くが「 特に感じない」であったことによるものである。また、味に関連して「のみ下し」や「水の 必要性」の項目で比較例 2の評点が実施例の評点より低力つた。これは、比較例 2の 服用時と実施例の服用時とを比較して唾液の分泌量が少な 、ことに関係して 、ると 推定される。
上記の試験例で示したように、本発明は、不快な味を呈する原薬を単にマスクする だけでなぐ糖衣を構成する成分の風味が口腔内で速やかに広がることにより唾液 分泌が促進され、のみ下すのに適切な大きさ（径)である製剤を水なしで容易にのみ くだすことを可能になった。
産業上の利用可能性
本発明の丸剤は、直径が 1. 4〜4. Ommであり、有効成分を含有する顆粒が、水 溶性高分子力もなるコーティング層と糖衣層によって、この順に覆われるという構成を とることにより、製剤自体が良好な風味を呈する一方、有効成分が口腔内で溶出せ ず、のみやすぐ水がなくても服用できるという効果を有する。
本発明の糖衣を施した丸剤は顆粒剤のような感覚で服用できる一方、顆粒剤のよう に誤って気道に吸い込みむせてしまう可能性が極めて低い。このことは、風味の改善 だけでなぐ特に小児や高齢者が服用するうえで顆粒剤に比べて服用性が向上して いることを示す。
また、官能試験の結果にみられるように、本剤を水なしで服用することができること から、外出先など水が容易に手に入らない時や場所などで服用することが可能であ る。
これらのことにより、服用時の患者の苦痛をより軽減し (服用性の改善)、服薬履行性 (コンプライアンス）を高めることができる。

Claims

請求の範囲
[1] 有効成分を含有する顆粒、該顆粒の表面を覆う、水溶性高分子カゝらなるコーティング 層、および該コーティング層を覆う糖衣層を含み、直径が 1. 4〜4. Ommである丸剤
[2] 水に溶解したときに、前記有効成分が溶出し始めるまでに 15秒以上要する請求項 1 記載の丸剤。
[3] 糖衣層が、糖アルコールおよびトレハロースカも選ばれる 1種類以上の糖を含む請求 項 1記載の丸剤。
[4] 糖衣層が、さらに矯味剤、水溶性高分子、香料および色素カゝらなる群より選ばれる 1 種類以上の成分を含む請求項 3記載の丸剤。
[5] 糖衣層が、水または糖アルコールもしくはトレハロースの水溶液を噴霧しつつ、粉末 状の糖アルコールもしくはトレハロースを前記コーティング層上に積層させることによ り得られる請求項 3記載の丸剤。
[6] 糖衣層が、糖アルコールまたはトレハロースの水溶液を前記コーティング層上に噴霧 して積層させることにより得られる請求項 3記載の丸剤。
[7] 有効成分を含有する球形顆粒の表面に水溶性高分子からなるコーティング層を施し
、さらに該コーティング層上に糖衣層を施して直径 1. 4〜4. Ommの球状の丸剤を 得ることを特徴とする、丸剤の製造方法。
[8] 糖衣層が、水または糖アルコールもしくはトレハロースの水溶液を噴霧しつつ、粉末 状の糖アルコールもしくはトレハロースを前記コーティング層上に積層させることによ り施される請求項 7記載の丸剤の製造方法。
[9] 糖衣層が、糖アルコールまたはトレハロースの水溶液を前記コーティング層上に噴霧 して積層させることにより施される請求項 7記載の丸剤の製造方法。
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