KR100214792B1 - 저작 가능한 약제학적 정제를 제조하기위한 회전제립물 및 맛 차단 제피 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 회전 과립이 약제, 예를 들면, 파모티딘, 결합제(예 : 폴리비닐피롤리돈) 및 담체(예 : 락토오즈)의 과립화 혼합물로부터 형성되며 회전 과립이 셀룰로즈 아세테이트 및 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 중 하나 또는 둘 모두 및 폴리비닐피롤리돈으로 제피되는 약제의 제피된 회전 과립으로부터 제조된 저작 가능한 약제 정제, 이러한 정제를 제조하는 방법 및 이러한 제피된 회전 과립을 사용하여 약제의 맛을 차단하는 방법에 관한 것이다.

Description

저장 가능한 약제학적 정제를 제조하기 위한 회전 제립물 및 맛 차단 제피
제1도는 불규칙한 형태의 원료 파모티딘 과립의 현미경 사진이다(눈금 200㎛).
제2도는 락토오즈 및 폴리비닐필롤리돈과 함께 회전 제립화시킨 파모티딘 과립의 현미경 사진이다.(눈금 500㎛).
제3도는 셀룰로즈 아세테이트/폴리비닐피롤리돈으로 제피된 회전 제립물의 현미경 사진이다(눈금 200㎛).
본 발명은 활성 성분의 맛을 차단하는 수단을 함유하는 정제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 활성 성분의 맛 차단은 활성 물질을 결합제 및 담체 물질과 함께 회전 제립화하고 이러한 회전 제립물을 맛 차단 중합체 제피조성물로 제피하여 달성한다.
경구 투여되는 약제는 액제, 유제 또는 현탁제와 같이 다양한 형태로 또는 캡슐제 또는 정제(본 명세서에서, 정제란 당의정을 포함하는 성형 압축된 고체투여 형태를 말한다)와 같은 고체 형태로 환자에게 주어진다. 정제 또는 캡슐제 형태로 투여되는 약제는 일반적으로 통째로 삼키도록 되어 있다. 따라서, 종종 불쾌한 맛을 내는 활성 성분은, 약제가 입 안에 있는 짧은 시간 동안 나타나는 맛을 차단하기 위한 수단을 제공하는 것을 제외하고는, 약제를 제형화하는데 있어서 특별히 고려할 필요가 없다. 이러한 수단에는 적당하게 얇고 신속하게 용해되는 제피를 정제상에 제공하고, 젤라틴 캡슐 제형(캡슐의 젤라틴 외피는 캡슐이 삼켜질 때 가지 내부의 활성 성분을 유지시킨다)을 사용하거나 그냥 정제를 단단히 압축시켜 입안에 있게 되는 짧은 시간 동안 붕해되지 않도록 하는 방법이 포함된다.
어린이, 노인 및 다른 많은 사람들은 정제는 물론 캡슐제 조차도 통째로 삼키는데 어려움을 겪는다. 따라서, 투여될 투여량을 매우 작은 정제 또는 캡슐제로 만들 수 없는 경우, 약제를 통째로 삼키도록 되어 있는 정제 또는 캡슐제 외에 액체 형태 또는 저작 가능한 고체 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 약제를 액제로 제형화시킬 수 있는 경우에도, 저작 가능한 고체 형태(즉, 정제)를 제공하는 것이 일정 분량의 액제를 가지고 다니는 것보다 편리하므로 바람직하다.
저작 가능한 정제 형태에 있어서의 공통적인 문제점은 종종 씹는 동안에 나타나는 활성 성분의 불쾌한 맛이다. 어떤 경우에는, 정제에 향미 성분을 첨가함으로써 정제를 씹을 때 활성 성분의 맛을 제거하여 정제 중의 활성 성분의 맛을 가릴 수 있다. 예를 들면, 어린이용 아스피린의 경우, 약제의 맛을 차단하는데 필요한 향미제의 양을 정제가 지나치게 커지지 않을 정도로 충분히 줄임으로써 불쾌한 맛을 차단한다. 다른 접근 방법에는 아세트아미노펜(아세틸 파라-아미노페놀 또는 APAP)이 에틸 셀룰로즈로 제피된 과립내에 존재하는 시판중인 어린이용 APAP 정제와 같은 수단이 있다. 정제를 압축하는 동안에 에틸 셀룰로즈 제피가 일부 파손되고 씹는 동안에 일부가 추가로 파손됨에도 불구하고, 정제가 입안에 있는 동안 상당 비율의 APAP가 제피에 의해 보호(따라서, 맛이 나지 않는다)된 채 유지된다. APAP는 제피를 통해 그리고 제피가 파손된 과립으로부터도 스며 나와 생체내에서 이용된다(에틸 셀룰로즈는 수성 액체에 용해되지 않지만, 물은 제피를 통해 침투된다).
미합중국 특허 제 4,851,226호(1989년 7월 25일 허여)에는 활성 성분의 과립이 셀룰로즈 아세테이트 또는 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 직접 제피된 씹을 수 있는 약물 정제가 기술되어 있다. 이러한 중합체로 약제학적 활성 물질을 상기와 같이 직접 제피하는 것은 특정 적용, 예를 들면 평활하고 균일한 크기의 활성 과립의 맛 차단에는 허용될 수 있지만, 원료 과립이 작고 불규칙한 형태를 갖는 파모티딘과 같은 활성 조성물에는, 불량한 용해도와 맛 차단성 때문에, 적용될 수 없는 것으로 밝혀졌다.
공계류중인 미합중국 특허원 제 389,645호(1989년 8월 4일 출원)에는 총 조성물의 중량을 기준으로 약제 약 88 내지 97.5%, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 약 2 내지 약 10% 및 황산나트륨 라우릴(SLS) 약 0.5 내지 약 2.0%의 회전 제립화 혼합물을 포함하는 저작 가능한 약제 조성물이 기술되어 있다. 추가의 양태에서, 하이드록시 에틸 셀룰로즈(HEC) 또는 이와 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)의 혼합물의 제피를 이들 회전 제립화된 과립에 첨가한다. HEC 및 HEC/HPMC 제피는 수용성이 낮은(낮은 pH에서) 이부프로펜을 포함하는 활성 성분에 대해 허용되는 생물학적 이용성을 가지면서도 탁월한 맛 차단성을 제공한다. 공계류중인 미합중국 특허원 제528.003호(1990년 5월 23일 출원)에는 맛 차단성 및/또는 서방성 제피를 제공하기 위한 셀룰로즈 아세테이트 및/또는 셀룰로즈 부티레이트와 수용성 하이드록시프로필 셀룰로즈의 중합체 혼합물을 포함하는 활성 약제용 제피를 포함하는 저작 가능한 약제가 기술되어 있다. 그러나, 미합중국 특허원 제389,645호 및 제528,003호에 기술되어 있는 회전 제립물 및/또는 제피 방법은, 우수한 맛 차단성 및 약제 용해를 위하여 과립상에 평활하고 균일한 제피를 제공하기가 곤란하기 때문에 파모티딘과 같은 활성 조성물의 작고 불규칙한 형태의 과립에 적용할 수 없다.
본 발명은 이미 공지된 제피 조성물보다 파모티딘과 같은 조성물의 불규칙한 형태의 원료 과립에 적용시 맛 차단성, 용해도 및 생물학적 이용 속도간에 우수한 균형을 이룰 수 있는 활성 약제의 제립물 및 제피 방법의 발견에 관한 것이다.
본 명세서에서 구체화되고 충분히 설명되어 있듯이, 본 발명은 회전 제립물의 총 중량을 기준으로 결합체 물질 약 4 내지 10%, 담체 물질 약 10 내지 94% 및 활성 물질 약 2 내지 85%를 포함하는 회전 제립화 조성물 및 셀룰로즈 아세테이트(CA) 또는 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트(CAB) 중 하나 또는 둘 모두와 폴리비닐 피롤리돈(PVP)을, 바람직하게는, CA 및/또는 CAB:PVP를 약 95:5 내지 60:40의 비율로, 바람직하게는 CA:PVP를 약 80:20의 비율로 함유하는 혼합물을 포함하는 중합체 제피를 포함하는 회전 제립화용 제피를 포함하는 약제를 제공한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 제피된 회전 제립화된 약제는 저작 가능한 정제에 포함된다.
추가의 바람직한 양태에서, 제피된 약제는 파모티딘, 로페르아미드, 시메티딘 및 라니티딘, 바람직하게는 입자 크키가 약 5 내지 75μ인 파모티딘으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 약제를 포함한다. 약제는 결합제, 바람직하게는 PVP, 전분 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 더욱 바람직하게는 입자 크기가 50 내지150μ인 PVP로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 결합체 및 미립자 크기의 락토오즈, 프럭토즈, 만니톨, 슈크로즈, 덱스트로즈, 말토덱스트린, 가루 설탕 또는 이의 혼합물, 더욱 바람직하게는 입자 크기가 5 내지 75μ인 락토오즈와 같은 담체 조성물과 함께 회전 제립화하여 사실상 구형인 과립을 형성시킨다. 회전 제립화된 약제는 제피된 과립의 총 중량을 기준으로 하여 약 10중량%의 CA 및/또는 CAB:PVP, 바람직하게는 CA:PVP의 약 80:20 혼합물로 제피된다. 중합체 제피는 바람직하게는 제피된 회전 제립화된 약제 조성물의 총 중량의 약 5 내지 20중량%를 포함한다. 이어서 제피된 과립을 부형제 및 향미제와 함께 정제 형태로 압축시켜 저작 가능한 정제를 형성시킨다.
본 발명은 또한 회전 제립화된 과립을 제조하는 방법 및 회전 제립화된 과립을 사용하여 저작 가능한 정제를 형성시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 파모티딘의 회전 제립물 및 제피된 파모티딘의 회전 제립물을 포함하는 저작 가능한 정제의 제조에 관한 가장 바람직한 양태에 대해 아래에서 구체적으로 설명한다. 파모티딘은 위산 분비를 억제하고 궤양을 치료하는데 유용한 히스타민 H2-수용체 길항제이다. 비제피된 파모티딘은 입으로부터 적당한 차단 분리물 또는 차단물이 없으면 불쾌한 또는 쓴 맛을 가진다. 본 발명의 조성물, 공정 및 방법의 다른 바람직한 양태에 관하여 본 명세서에서 구체적으로 설명한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라 약제의 과립, 바람직하게는 원료 파모티딘, PVP 및 락토오즈를 물과 함께 회전 제립화시켜 실질적으로 구형인 제립화된 과립을 제조한다. 이들 회전 제립화된 과립은 바람직하게는 약 150 내지 400μ 크기 범위이다.
회전 제립물은 바람직하게는 원료 파모티딘 약 2 내지 85중량%를 PVP 약 4 내지 10중량% 및 락토오즈 약 10 내지 94중량%와 혼합하여 형성시킨다. 중량%는 총 회전 제립화 조성물의 중량을 기준으로 한 것이다.
바람직한 회전 제립화 방법 및 유동층 제피 방법(fluid-bed coating)의 상세한 내용은 실시예 부분에 주어진다. 바람직한 방법은 문헌[참조 : Jones, D.M., Factors to Consider in Fluid-Bed Processing, Pharmaceutical Technology, April 1985, Pg, 50-63; and Jager K.F. et al., Effect of Material Motion on Agglomeration in the Rotary Fluidized-Bed Granulator, Drugs Made in Germany, Vol. ⅩⅩⅤ , Pg. 61-65(1982)]에 기술되어 있다. 이들 문헌의 전체적인 설명을 본 명세서에서 참조로 한다. 본 발명에 따라 회전 제립화에 의해 제조된 파모티딘, PVP 및 락토오즈를 포함하는 회전 제립물은 형태가 실질적으로 구형이며 이하 회전 제립물이라 할 것이다.
회전 제립물은 회전 제립화기 층 내에서 회전에 의해 형성되면서 과립화 혼합물의 압축 또는 치밀화로 인해 강도가 향상된다. 파모티딘 회전 제립물은 일체성이 탁월하여 유의한 파손없이 유동층 제피 공정을 견뎌낼 만큼 충분한 강도를 갖는다. 파손된 과립의 경우 크기가 작아 계속되는 제피 단계에서 쉽게 제피되지 않기 때문에, 이러한 파손 내성이 유리하다. 적합한 제피가 없는 작은 크기의 과립은 전체적으로 혼합물에 불쾌한 맛을 제공함으로써 제피의 맛 차단 목적을 방해한다. 더욱이, 크기가 작은 과립은 응집되어 계속되는 유동층 제피 작업을 방해하는 경향이 있다.
불규칙한 형태의 원료 파모티딘 과립이 제1도에 도시되어 있다. 이들 불규칙하고 크기가 작은 원료 과립은, 작은 과립의 경우 제피되지 않고/않거나 불규칙한 형태의 과립의 경우 과립의 전체 표면을 완전히 제피하는데 다량의 제피를 필요로 하기 때문에, 직접 제피에는 바람직하지 못하다. 다량의 불균일한 제피는 용해도 및 맛 차단성을 저하시킨다. 본 발명에 따라 락토오즈 및 PVP로 원료 파모티딘을 회전 제립화하면, 쉽게 제피되어 우수한 맛 차단 및 용해도 특성을 제공하는 제2도에서 보는 바와 같은 구형 과립이 형성된다. 제3도는 본 발명에 따르는 제피된 회전 제립물을 예시한다.
PVP 또는 포비돈은 제립화 방법에서 결합제로서 작용한다. 결합제로서 PVP를 사용하면 과립에 우수한 기계적 강도가 부여된다. 이러한 점에서, PVP가 셀룰로즈 중합체와 같은 다른 결합제 보다 뛰어나지만, 다른 이러한 중합체, 예를 들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 전분도 사용할 수 있다.
락토오즈는 과립체에 용적과 평활성을 가하는 담체로서 물에 대해 난용성인 파모티딘의 방출 속도 및 용해도를 증가시킬 수 있다. 락토오즈 대신 사용할 수 있는 다른 유용한 담체 물질에는 다른 당류, 예를 들면 프럭토즈, 슈크로즈, 덱스트로즈, 가루 설탕 및 말토덱스트린이 포함된다. 담체 물질은 표면 공극을 충전시키고 회전 과립에 평활한 표면을 제공하기 위한 미립자 크기, 바람직하게는 5 내지 75μ 범위이어야 한다.
또한, 미세결정성 셀룰로즈를 이러한 담체 물질에 블렌딩시켜 회전 제립물에 혼입시킬 수 있다. 미립자 크기의 미세결정성 셀룰로즈는 이러한 담체 물질의 약 5 내지 20% 범위에서 담체 물질에 첨가하여 회전 제립물의 강도를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법의 바람직한 양태에서, 결합제 및 담체 성분과 함께 회전 제립형의 약체, 바람직하게는 파모티딘을 CA 및/또는 CAB/PVP 중합체의 혼합물로 제피한다. 제피된 회전 제립물은, 향미제, 증량제, 부형제 등과 같은 다른 성분과 함께 정제 형태로 압축된다(본 명세서에서, 회전 제립물이란 개개의 회전 제립화된 과립을 말한다).
셀룰로즈 아세테이트 및 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트는 물에 대해 상당히 난용성이지만 유기 용매에는 용해된다. 이들은 입안에서 용해되지 않고 가공 및 입안에서의 통상적인 저작 동안 사실상 온전하게 유지될 만큼 강하기 때문에 우수한 맛 차단성을 제공한다. 그러나, 단독으로 사용될 경우, CA 및/또는 CAB의 제피는 저작된 정제를 삼킨 후에 활성 성분의 적절한 생체이용성을 제공하지 못할 것이다. 필요한 생체이용성을 제공하기 위해, 제피 혼합물에 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 첨가한다. PVP는 물 및 유기 용매 둘 다에 용해되는 중합체이다. PVP는 물에 용해되기 때문에 위장(GI)관 내에서 제피된 활성 약제의 생체이용성을 제공한다. 제피된 과립을 삼키면, 활성 약제는 제피가 붕해되면서 침투되어 생체내에서 이용된다. 침투는 온전한 제피를 통해서도 일어나지만 수용성 PVP의 용해를 통해 다공성이 되는 제피의 붕해에 의해 촉진된다.
CA 및/또는 CAB:PVP 중합체 혼합물은 또한 제피가 정제 압축력 및 입 안에서의 저작력을 견뎌내야 하는 제품에 유리한 우수한 기계적 유연성을 갖는다. 충분히 높은 비율의 CA 및/ 또는 CAB 및 PVP 제피는 정제가 압축을 거치는 동안 및 입안에서 저작되는 동안 파모티딘 회전 제립물 상에서 사실상 온전하게 유지되어 불쾌한 맛을 내는 파모티딘의 맛을 효과적으로 차단한다. 사실상 온전한이란 용어는 제피가 약제의 맛 또는 풍미를 차단할만큼 충분히 일체성을 유지함을 의미한다. 이러한 맛 차단성은 압도적인 향미제를 다량 사용하지 않고도 약제의 불쾌한 맛을 효과적으로 차단한다.
PVP는 유기 용매 중에서 용해되므로, 제피된 과립을 제조하는 동안, 물에 용해된다고 할지라도 별로 용해되지 않으며 유기 용매 용액으로부터 보다 간편하게 적용되는 CA 또는 CAB와 쉽게 혼합시킬 수 있다. PVP 및 CA 및/또는 CAB는 약제학적 제피에 적합한 유기 용매, 바람직하게는 아세톤/메탄올 혼합물 중에서 맑은 혼화성 용액을 형성한다. CA 및/또는 CAB 및 PVP의 혼합물은, 삼킨 후 위장관내에서 활성 약제의 급속한 또는 지연된 생체이용성과 함께 입안에서 씹는 동안 우수한 맛 차단에 필요한 균형을 제공한다. 일반적으로, PVP에 대한 CA 및/또는 CAB의 비는 약 95:5 내지 60:40 범위이고, 바람직하게는 CA:PVP 약 80:20이다.
제피된 과립은 약제의 회전 제립물을 유동층 제피 공정에 의해 중합체의 유기 용매 용액으로 제피하여 제조할 수 있다. 제피 중합체의 유기 용매 용액을 제조하는데 다양한 유기 용매를 사용할 수 있다. 예를 들면, 바람직한 용매는 아세톤-메탄올이지만, 메틸렌 클로라이드-메탄올(예 : 9:1), 아세톤-에틸 아세테이트, 톨루엔-에탄올 등을 포함하여 다른 용매 시스템도 사용할 수 있다.
중합체를 용매에 용해시킨 다음 유동층 제피기를 사용하여 중합체 용액으로 파모티딘 회전 제립물 또는 다른 약제 활성 성분 또는 성분들의 혼합물을 제피한다. 과립들을 유동화시키기 위해 약제 과립 층을 통해 공기(가열될 수도 있다)를 통과시키고, 두가지 중합체의 용매 용액을 유동층에 분무하여 회전 제립물을 제피한다. 층을 통과하는 공기가 제피된 회전 제립물을 건조시킴으로써 건조 제피된 과립이 수득된다. 그런 다음 제피된 과립을 각종 부형제, 향미제 및 착색제와 혼합 사용하여 저작 가능한 정제를 제조한다.
건조된 제피는 통상 제피된 회전 제립물의 총 건조 중량의 약 5 내지 20%를 차지한다. 각 경우에 요구되는 약제에 대한 정확한 제피 비율은 통상의 실험에 의해 측정할 수 있다. 제피량은 의도하는 적용 및 제품의 목적하는 부피에 따라 변할 수 있다. 저작 가능한 정제는 씹으면 입안에서 정제의 크기가 감소될 것이기 때문에 삼키는 정제보다 크기가 커도 된다. 서방성 또는 보다 나은 맛을 내는 제형을 제공하기 위해 보다 높은 비율의 제피를 사용할 수 있다.
본 발명의 정제에 2가지 이상의 약제를 사용할 경우, 특정 약제가 다른 약제보다 서서히 방출되도록 제피를 달리할 수 있다. 이는 소화관의 상이한 부분에서보다 효과적으로 방출되거나 서로간의 방해 또는 다른 비혼화성을 피하기 위해 소화된 내에서 따로 방출되는 약제 혼합물을 투여하는데 특히 유리하다. 또한, 동일한 약제에 상이한 제피 조성물 및 상이한 양을 사용하여 약제의 일부는 서방출시키고 약제의 다른 일부는 즉시 방출시켜 시간 프로필에 대해 최적의 투여량을 달성할 수 있다. 이러한 (최적 투여량)/(시간)프로필은 요구되는 특정 약제 및 의약적 필요에 달려있다. 이들 프로필을 얻는데 사용되는 제피 물질의 정확한 비율은 통상적 실험으로 결정할 수 있다.
통상, 용매 용액 중에 중합체의 비율은 바람직하게는 약 5 내지 14, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 10, 가장 바람직하게는 약 10중량%로서, 이는 공정 파라미터에 따라 달라진다. 실제적으로, 5% 미만의 CA 및/또는 CAB 및 PVP 중합체 농도는 제피 공정을 과도하게 연장시킬 것이며 14%를 초과하는 농도는 증점된 용액의 분무를 방해할 것이다.
제피된 회전 제립물의 정확한 크기는 그리 중요하지 않은 것으로 밝혀졌지만, 제피된 과립은 크기가 150 내지 400μ인 것이 바람직하다. 150μ 미만의 크기를 갖는 과립은 제피하기 곤란하며, 400μ을 초과하는 크기를 갖는 과립은 완성품에 바람직하지 못한 거친 표면을 제공할 수 있다. 통상, 유사한 크기의 과립은 혼합을 용이하게 하며 투여 형태에 균일성을 제공한다.
파모티딘 외에, 본 발명에 따라 맛 차단에 필요한 다른 저용적의 저수용성 고형 약제를 사용할 수 있다. 추가의 예에는 로페르아미드, 시메티딘, 라니티딘, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들과 다른 약제와의 혼합물이 포함된다. 본 명세서에서 약제의 확인은 또한 약제학적으로 허용되는 이들의 염에도 적용하기 위한 것이다. 또한, 본 발명의 제피는 투여전(예 : 저장하는 동안) 또는 투여후 비혼화성인 혼합 약제에 유효한 투여 형태를 제공하기 위한 편리한 수단을 제공한다.
본 발명에 따르는 약제의 회전 제립물을 제피하는 바람직한 방법의 예를 간략하게 기술하였으며 하기 실시예에서 더욱 상세히 기술한다. 회전 제립 형태의 약제를 바람직하게는 유동층 제피기에 넣고 온기를 흘려보내 유동화시킨다. 공기의 온도는 크게 중요한 것이 아니며, 광범위하게 가변적일 수 있지만, 온도가 약제 과립의 분해, 소결 또는 용융을 초래할 만큼 높아서는 아니됨을 명심해야 한다. 파모티딘 회전 제립물의 제피시, 생성물의 온도는 약 35 내지 50℃로 유지하여야 한다. 공기 유동 속도는 과립을 유동화할 수 있도록 조정한다. 이러한 유동은 사용되는 특정 장비, 과립의 충전물 크기, 개개 과립의 크기 및 과립의 외견상 중량과 같은 요인 및 유동층 제피 기술 분야의 숙련가에게 공지된 다른 요인에 따라 달라질 것이다.
약제를 유동화시킨 후, 중합체 용액을 유동층에 바닥, 꼭대기 또는 접선 분무를 통해 분무한다. 층을 통한 공기 유동은 제피중에 남은 용매의 양이 크게 감소될 때까지 계속한다. 회전 제립물은 실제로 제피 용액이 약제의 과립에 분무된 후 매우 짧은 시간내에 건조되며, 어떤 경우는 수초만에 건조된다. 제피중의 용매의 함량이 원하는 수준으로 감소되도록 하는데 필요한 총 건조 시간은 사용된 용매, 공기의 온도, 배치(batch)의 크기 등에 따라 훨씬 더 길어질 수 있다. 통상적 실험으로도 개개 경우에 유동층 제피기에 요하는 총 시간 및 적당한 공기 온도를 충분히 결정할 수 있을 것이다.
이제 본 발명을 실시예에 의해 설명한다. 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 상기한 상세하고 일반적인 설명과 관련하여 이해되어야 하며, 본 발명의 이해를 돕고 본 발명의 회전 제립화 조성물 및 저작 가능한 약제 정제의 제조 방법의 개요를 파악할 수 있게 한다.
[실시예]
하기 실시예에는 제피된 약제 과립의 전형적인 실험실 규모 제조를 위한 성분 및 비율이 제시되어 있다. 사용되는 물질은 다음과 같다 :
파모티딘 - 입자 크기가 약 5 내지 75μ인 과립 형태
PVP - 입자 크기가 약 50 내지 150μ인 백색 분말 형태
CA - 백색 분말 형태
락토오즈 - 입자 크기가 5 내지 75μ인 백색 내지 크림색 분말.
사용되는 제피 방법은 문헌[참조 : Jones, D.M. Factors to Consider in Fluid-Bed Processing Pharmaceutical Technology, April 1985]에 기술되어 있으며 회전 제립화 방법은 다른 문헌[참조 : Jager, K.F. et al., Effect of Material Motion on Agglomeration in the Rotary Fluidized-Bed Granulator, Drugs Made in Germany, Vol. ⅩⅩⅤ , pp. 61-65(1982)]에 기술되어 있는데, 이들 문헌은 본 명세서에 참고로 기재하였다. 용어 총 제피율은 제피된 회전 제립 생성물중의 제피되지 않은 회전 제립물에 대한 제피의 비율을 말하며, 중합체 용액의 농도는 유기 용매 용액중의 중합체의 비율을 말하고, 총 배치란 약제의 중량에 제피의 중량을 합한 중량을 말한다.
[실시예Ⅰ]
회전 제립화/파모티딘의 제피
[회전 제립화 :]
회전 제립화기 보울(bowl) 내에서 파모티딘 5kg, PVP(포비돈 등급 K29/32-평균 분자량) 2kg 및 미세 락토오즈 33kg을 혼합한다. 500RPM의 로터 속도에서 물(약 7kg)을 분무하여 회전 제립화시킨다. 로터 속도를 250RPM으로 감소시킨 후 30 내지 35°의 생성물 온도로 회전 제립화된 과립을 건조시킨다.
[과립 제피 :]
부르스터(Wurster) 제피 장치내에서 회전 제립화 단계에서 제조된 과립을 제피한다. 중합체 제피 용액은 10중량% 셀룰로즈 아세테이트 용액 398-10(39.8% 아세틸 함량-10초 점도)과 PVP(포비돈 K29/32-평균 분자량)로 이루어져야 한다(PVP에 대한 CA의 비율은 80/20). 사용된 용매는 아세톤/메탄올(80/20) 혼합물이다. 중합체 10중량%를 과립에 제피한다. 제피 단계 동안 생성물 온도를 약 41℃(106℉)로 유지한다.
[실시예Ⅱ]
파모티딘 5kg 대신 로페르아미드 1kg을 사용하고 락토오즈의 양을 37kg으로 증가시키는 외에는 실시예Ⅰ의 방법을 반복한다.
[실시예Ⅲ]
실시예Ⅲ에 사용되는 여러 성분의 작용 및 이들의 전형적인 대용 물질 몇 가지는 다음과 같다 :
만니툴은 덱스트로즈, 프럭토즈, 소르비톨, 압축 당 및/또는 락토오즈로 대체할 수 있는 감미제이다.
미세결정성 셀룰로즈는 결합제로서 사용되며, 알긴산, 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, PVP 또는 전분과 같은 다른 결합제를 사용할 수 있다.
아스파르탐은 인공 감미제로서 사카린과 같은 다른 감미제로 대용될 수 있다 :
마그네슘 스테아레이트는 (다이 벽 및 정제 압축 과정 동안 사용되는 펀치를 윤활시키는) 윤활제이다. 이는 활석, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 로이신, 그리세라이드, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등으로 대체될 수 있다.
인공 및 천연 향미제는 통상의 인공 및 천연 향미제 및 바닐라, 포도, 박하, 오렌지, 체리 및/또는 스피어민트 향미제와 같은 향미 증강제 및 통상의 향미 증강제 또는 감미제일 수 있다.
[저작 가능한 정제의 제조]
하기 성분을 체질하고, 건식 혼합한 다음 표준 방법에 의해 둥근 (원반 형태) 저작 가능한 정제(각각의 중량은 385mg)로 압축시킨다. 각각의 정제는, CA:PVP(80:20) 제피를 10중량% 함유하는 실시예 1의 방법에 따라 제조된 제피된 회전 제립물로부터 제조되며 정제당 활성 파모티딘을 10mg 함유한다.
[실시예Ⅳ]
성분 mg/정제
파모티딘, USP 10
포비돈 USP(K29-32)(과립화) 3.94
락토오즈 64.95
셀룰로즈 아세테이트 6.31
포비돈 USP(제피) 1.58
제피된 회전 과립물의 총량 86.78
성분 및 중량 근사치 mg/정제 배치당,kg
제피된 입자 86.7 13.005
만니톨 USP, FL 2080 259.2 38.88
미세결정성 셀룰로즈 30 4.50
(예: 아비셀 PH-101)
아스파르탐 2.5 0.375
프로스위트(Prosweet) 분말(무당) 1.2 0.1845
마그네슘 스테아레이, NF 3.8 0.5775
향미제 1.5 0.2310
착색제 0.4 0.06
총 정제 중량 385mg 57.8kg
본 발명의 범위는 명세서의 설명, 실시예 및 제안에 의해 한정되지 않으며 본 발명의 진의를 벗어나지 않는 범위에서 달라질 수 있다. 예를 들면, 정제에 추가의 활성제, 각종 향미제, 방부제 및 다른 약제학적 부형제를 포함하는 다른 성분을 첨가할 수 있다. 본 발명은 비타민, 무기물 또는 다른 영양 성분용 저작 형태를 제공하는데 사용될 수 있다.
의학적 및 제약적 사용을 위한 본 발명의 조성물 및 방법의 적용은, 본 기술 분야의 숙련가에게 현재 공지되어 있거나 예기되는 임상적, 의학적 및 약제학적 방법 및 기술에 의해 달성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구의 범위 및 이에 상당하는 범위에 속하는 한, 본 발명의 변형 및 변화를 포함한다.

Claims (16)

  1. 중합체 혼합물로 제피되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 85중량%의 약제가 약 4 내지 10중량%의 결합제 및 약 10 내지 94중량%의 5 내지 75μ의 입자 크기를 갖는 미립자 담체 물질과 함께 회전 제립화되어 형성된 실질적으로 구형인 과립이, 중합체 혼합물로 제피된 과립의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 20중량%의 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 또는 이들의 배합물과 폴리비닐피롤리돈과의 중합체 혼합물로 제피된 압축 제피된 회전 제립물을 포함하는, 약제의 저작 가능한 정제.
  2. 제1항에 있어서, 약제가 파모티딘, 로페르아미드, 시메티딘, 라니티딘, 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 저작 가능한 정제.
  3. 제1항에 있어서, 중합체 제피 혼합물 중 폴리비닐피롤리돈에 대한 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 또는 이들의 배합물의 중량비가 95:5 내지 60:40의 범위인 저작 가능한 정제.
  4. 제1항에 있어서, 약제가 파모티딘을 포함하는 저작 가능한 정제.
  5. 제1항에 있어서, 결합제가 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 전분으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 담체가 락토오즈, 프럭토즈, 만니톨, 슈크로즈, 덱스트로즈, 가루 설탕, 말토덱스트린 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 저작 가능한 정제.
  6. 제1항에 있어서, 담체가 미세 결정성 셀룰로즈를 추가로 포함하는 저작 가능한 정제.
  7. 제1항에 있어서, 제피가 셀룰로즈 아세테이트 : 폴리비닐피롤리돈(80:20)의 중합체 혼합물을 포함하는 저작 가능한 정제.
  8. 제5항에 있어서, 정제가 약제학적 부형제를 추가로 포함하는 저작 가능한 정제.
  9. 5 내지 75μ의 입자 크기를 갖는 약제가 폴리비닐피롤리돈 및 5 내지 75μ의 입자 크기를 갖는 미립자 락토오즈와 함께 회전 제립화되어 형성된 실질적으로 구형인 회전 제립물을 포함하는 회전 제립화 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 회전 제립화 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 파모티딘이 약 2 내지 약 85중량%를 차지하고 폴리비닐피롤리돈이 약 4 내지 약 10중량%를 차지하며 락토오즈가 약 10 내지 약 94중량%를 차지하는 회전 제립화 조성물.
  11. 회전 제립물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 85중량%의 약제, 약 4 내지 10 중량%의 결합제 및 약 10 내지 94중량%의 5 내지 75μ의 입자 크기를 갖는 담체를 회전 제립화시켜 형성된 실질적으로 구형인 회전 제립물을 포함하는 회전 제립화 조성물을 제조하는 단계, 약제의 회전 제립화 조성물을, 중합체 혼합물로 제피된 과립의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 20중량%의 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 또는 이들의 배합물과 폴리비닐피롤리돈과의 중합체 혼합물로 제피하는 단계 및 중합체 혼합물로 제피된 약제의 회전 제립화 조성물을 부형제의 존재 하에 압축시켜 저작 가능한 정제를 형성시키는 단계를 포함하는, 저작 가능한 약제 정제의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 중합체 제피 혼합물 중 폴리비닐피롤리돈에 대한 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 또는 이들의 배합물의 중량비가 약 95:5 내지 60:40의 범위인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 중합체 제피가 셀룰로즈 아세테이트 : 폴리비닐피롤리돈(약 80:20)의 혼합물을 포함하는 방법.
  14. 약제를 폴리비닐피롤리돈 및 5 내지 약 75μ의 입자 크기를 갖는 락토오즈와 함께 회전 제립화하여, 중합체 혼합물로 제피되지 않은 과립의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 85중량%의 약제, 약 4 내지 10중량%의 폴리비닐피롤리돈 및 약 10 내지 94중량%의 락토오즈를 포함하는 실질적으로 구형인 회전 제립물을 형성시키는 단계, 회전 제립화된 약제 조성물을, 중합체 혼합물로 제피된 과립의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 20중량%의 맛 차단 유효량의 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트 또는 이들의 배합물과 폴리비닐피롤리돈과의 중합체 혼합물로 제피하는 단계를 포함하는, 약제의 맛 차단 방법.
  15. 제14항에 있어서, 약제가 파모티딘, 로페르아미드, 시메티딘, 라니티딘, 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 약제가 파모티딘인 방법.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2079934C (en) * 1991-10-15 2002-09-03 Edward J. Roche Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets
GB9221414D0 (en) * 1992-10-13 1992-11-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
CA2110313C (en) * 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
US5536505A (en) * 1993-12-15 1996-07-16 Eastman Chemical Company Controlled release matrix system using cellulose acetate/poly-2-ethyl-2-oxazoline blends
US5523095A (en) * 1993-12-15 1996-06-04 Eastman Chemical Company Controlled release matrix system using cellulose acetate/polyvinylpyrrolidone blends
US5529783A (en) * 1994-12-19 1996-06-25 Mcneil-Ppc, Inc. Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally dextromethorphan
UA65607C2 (uk) * 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
JP4711478B2 (ja) * 1999-08-13 2011-06-29 旭化成ケミカルズ株式会社 味がマスクされた薬物
EP1679066A4 (en) * 2003-10-27 2011-06-22 Astellas Pharma Inc MEDICINAL COATING MICROPARTICLES FOR A MOUTH-DISABLE TABLET
CA2561167C (en) 2004-03-25 2012-09-11 Astellas Pharma Inc. Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
CA2616012A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Astellas Pharma Inc. Drug-containing coated fine particle for intrabuccally disintegrating preparation and method of producing the same
CN109432291A (zh) * 2018-11-28 2019-03-08 哈尔滨新海德智能环境工程有限公司 一种中医慢性病缓释调理咀嚼颗粒

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE861284L (en) * 1986-05-14 1987-11-14 Birex Res And Dev Ltd And Carm Controlled release ketoprofen.
NZ226822A (en) * 1987-11-16 1990-03-27 Mcneil Consumer Prod Chewable medicament tablet containing means for taste masking
GB8805695D0 (en) * 1988-03-10 1988-04-07 Nycomed As Enteric coated spheroidal granules
ATE82680T1 (de) * 1988-05-04 1992-12-15 Smith Kline French Lab Kautablette.

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