JPH06219939A - 咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工 - Google Patents

咀嚼可能な製薬錠剤調製のための回転造粒及び味覚遮蔽被覆加工

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JPH06219939A
JPH06219939A JP3242361A JP24236191A JPH06219939A JP H06219939 A JPH06219939 A JP H06219939A JP 3242361 A JP3242361 A JP 3242361A JP 24236191 A JP24236191 A JP 24236191A JP H06219939 A JPH06219939 A JP H06219939A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 咀嚼可能な医薬錠剤は、回転造粒物が医薬、
例えばフアモチジン、結合剤、例えばポリビニルピロリ
ドン及び担体、例えばラクトースの造粒混合物から造ら
れ、回転造粒物がセルロースアセテート、セルロースア
セテートブチレートまたはその混合物とポリビニルピロ
リドンによつて被覆加工されることによつて得られる医
薬の被覆加工回転造粒物及びそのような錠剤を製造する
方法及びそのような被覆加工回転造粒物に用いる医薬を
味覚遮蔽する方法によつて製造される。 【効果】 活性成分の味覚が遮蔽された錠剤が提供され
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は活性成分の味覚が遮蔽された錠
剤に関する。特に、活性成分の味覚遮蔽は活性物質を結
合剤及び担体物質と共に回転造粒し、かかる回転造粒物
を味覚遮蔽用のポリマー剤皮で被覆加工することによつ
てなされる。
【０００２】
【発明の背景】経口投与される医薬は液体溶液、乳濁
液、または懸濁液のような多くの形状、またはカプセル
または錠剤のような固体状で患者に与えられる（ここで
用いる「錠剤」という用語はカプレツト（caplets）を
含むあらゆる形の圧縮された固体投与形状を意味す
る）。錠剤またはカプセルの形状で投与される医薬は通
常全体が呑込まれる。
【０００３】従つて、活性成分のしばしば不快な味は医
薬が口腔内にある短時間の間にその味がはつきりするの
を防止する一時的な方法を除いて医薬を処方する際には
考慮される必要はなかつた。そのような方法とは錠剤を
適当に薄く素早く溶ける剤皮といつた一時的なもの、ゼ
ラチンカプセル状のものを利用すること（カプセルのゼ
ラチン外皮はカプセルが呑込まれるまでその活性成分を
内部にとどめる）、または単に錠剤を強固に圧縮し口腔
内にあるときの短時間の間、崩解し始めないようにする
方法が含まれる。子供、老人及び多くの他の人々が錠剤
全体及びカプセルでさえ呑み込むには支障がある。従つ
て、投与される投薬が極く小さい錠剤またはカプセルに
ならない場合、全体を呑み込めるように作られた錠剤ま
たはカプセルに加えて、液体状または咀嚼可能な固体状
のどちらかの医薬を提供することが望まれる。たとえ医
薬が液体として処方されていても、液体医薬供給物を携
えることに対するような付加的な便利さのため咀嚼可能
な固体形状物（すなわち錠剤）を提供することがまた望
まれる。
【０００４】咀嚼可能な錠剤形状物に関する一般的な問
題はしばしば咀嚼中にはつきりする活性成分の不快な味
覚にある。ある場合では、咀嚼時に活性成分の味を単に
圧倒させるために錠剤中に香味成分を添加することによ
つて錠剤中の活性医薬の味覚を圧倒させることができ
る。例えば、子供用アスピリンにその例があり、投与量
が少ないため医薬の味を遮蔽するのに必要な香味剤の量
は錠剤が不適当に大きくなつてしまうほど多くなくてす
む。市販のアセトアミノフエン（アセチルパラ−アミノ
フエノールまたは「ＡＰＡＰ」）の子供用錠剤に関して
は異なる方法がとられており、ＡＰＡＰはエチルセルロ
ースで被覆加工された顆粒状である。錠剤の圧縮時にお
けるエチルセルロースの剤皮の崩解及び咀嚼時における
剤皮の崩解があるにもかかわらず錠剤が口腔内にあると
きにはＡＰＡＰの大部分は被覆加工によつて遮蔽されて
いる（それゆえ味覚には寄与しない）。
【０００５】ＡＰＡＰは剤皮からの透過（エチルセルロ
ースは水溶液中では可溶性ではないが水は剤皮を透過す
る）及び剤皮が崩解した顆粒物から生物的に得られるよ
うになる。
【０００６】１９８９年７月２５日発行の米国特許第
４,８５１,２２６では咀嚼可能な医薬錠剤が開示されて
おり、その活性成分の顆粒はセルロースアセテートまた
はセルロースアセテートブチレートとポリビニルピロリ
ドンとの混合物で直接被覆加工されている。このように
製薬学的活性物を本ポリマー混合物によつて直接的に被
覆加工することはある種の応用、例えばなめらかで均一
サイズの活性粒子の味覚遮蔽に用いられているが、フア
モチジンのような生顆粒が小さく形が不ぞろいな活性組
成物には低い溶解度及び味覚遮蔽効果のため用いること
ができないことが見出されている。
【０００７】１９８４年８月４日に出願された米国特許
出願第３８９,６４５では全組成物に対する重量比で約
８８から約９７.５％の医薬、約２から約１０％のポリ
ビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び約０.５から約２％の
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の回転造粒混合物か
ら成る咀嚼可能な医薬組成物を開示している。さらなる
態様においてはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）
またはヒドロキシエチルセルロースとヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の混合物の剤皮がこれ
らの回転造粒された粒子に添加されている。ＨＥＣ及び
ＨＥＣ／ＨＰＭＣ被覆加工によつて（低ＰＨにおいて）
水溶性が低いイブプロフエン（ibuprofen）を含有する
活性成分について許容される生物的効力が見られるもの
の優れた味覚遮蔽効果が得られている。１９９０年５月
２３日に提出された未決定の米国特許出願シリーズ第５
２８,００３では味覚遮蔽し及び／または維持しながら
遊離する剤皮としてセルロースアセテート及び／または
セルロースブチレートと水溶性ヒドロキシプロピルセル
ロースのポリマー混合物から成る活性医薬の剤皮から成
る咀嚼可能な医薬を開示している。Ｕ.Ｓ.Ｓ.Ｎ ３８
９,６４５及び５２８,００３に開示されている回転造粒
及び／または被覆加工方法は味覚遮蔽及び医薬の溶解が
良好な状態で粒子になめらかな被覆加工をすることが困
難なためフアモチジンのような小さく不ぞろいな形の活
性組成物の顆粒に対しては適応できない。
【０００８】本発明はフアモチジンのような不ぞろいな
形をした生顆粒組成物に対して適応する場合他の既知の
剤皮混合物より味覚遮蔽、溶解及び生物的摂取の速度の
バランスが良好である。活性医薬の造粒及び被覆加工方
法の発見に向けられている。
【０００９】
【発見の要約】ここに態様が明らかにされ、全てが記載
されているように、本発明は全回転造粒物に対する重量
比で約４から１０％の結合物質、約１０から９４％の担
体物質及び約２から８５％の活性物質から成る回転造粒
組成物及びセルロースアセテート（ＣＡ）またはセルロ
ースアセテートブチレート（ＣＡＢ）のうちひとつまた
は両者とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の好ましくは
ＣＡ及び／またはＣＡＢ：ＰＶＰの比が約９５：５から
６０：４０、好ましくはＣＡ：ＰＶＰが約８０：２０で
ある混合物のポリマー剤皮とから成る医薬を提供する。
発明の好ましい態様においては、被覆加工した回転造粒
医薬は咀嚼可能な錠剤に含まれる。さらに好ましい態様
においては、被覆加工した医薬はフアモチジン（famoti
dine）、ロペルアミド（loperamide）、シメチジン（ci
metidine）及びラニチジン（ranitidine）から成る群か
ら選んだ医薬、より好ましくは粒子サイズが約５から７
５ミクロンの範囲にあるフアモチジンであることを特徴
とする。医薬は好ましくはＰＶＰ、デンプンまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースから成る群から選んだ
結合剤、より好ましくは粒子サイズが５０から１５０ミ
クロンのＰＶＰ及び微粒子サイズのラクトース、フルク
トース、マンニトール、シユークロース、デキストロー
ス、マルトデキストリン、糖剤用の砂糖またはそれらの
混合物、より好ましくは実質的に球形の造粒物を作るた
めに５から７５ミクロンの粒子サイズを持つラクトース
のような担体組成物と回転造粒する。回転造粒した医薬
は被覆加工した粒子の全重量の約１０％重量のＣＡ及び
／またはＣＡＢ：ＰＶＰ、好ましくはＣＡ：ＰＶＰ約８
０：２０の混合物で被覆加工される。ポリマー剤皮は好
ましくは被覆加工回転造粒医薬組成物の全重量の約５か
ら２０％重量であることを特徴とする。被覆加工した粒
子は次に咀嚼可能な錠剤にするために賦形剤及び香味剤
とともに錠剤状に圧縮される。
【００１０】発明は、また回転造粒粒子の製造工程及び
咀嚼可能な錠剤を製造するための回転造粒粒子の利用方
法も提供する。 〔発明の詳細な説明〕
【００１１】発明はフアモチジンの回転造粒物及び被覆
加工したフアモチジンの回転造粒物から成る咀嚼可能な
錠剤の調製という最も好ましい態様として明確に記載さ
れる。フアモチジンは胃腺分泌阻害及び潰瘍治療に用い
られるヒスタミンＨ2受容体の拮抗物質である。被覆加
工しないフアモチジンは口腔との適当な障壁分離及び遮
蔽がないため不快なあるいは苦い味である。本発明の組
成物、工程、及び方法の他の好ましい態様についてもこ
こに詳しく言及する。
【００１２】発明の好ましい態様に従つて医薬好ましく
は生フアモチジンの顆粒、ＰＶＰ及びラクトースを水と
回転造粒し球形に近い造粒粒子を製造する。これらの回
転造粒粒子は好ましくは約１５０から４００ミクロンの
大きさの範囲である。
【００１３】回転造粒物は好ましくは約２から８５％重
量の生フアモチジンと約４から１０％重量のＰＶＰ及び
約１０から９４％重量のラクトースを混合することによ
つて形成される。重量パーセントは全回転造粒組成物に
対する重量である。回転造粒及びそれに続く流動床被覆
加工の好ましい工程の詳細は実施例の節に規定されてい
る。好ましい方法はさらに以下に与えられている。ジヨ
ーンズ Ｄ.Ｍ.（Jones，Ｄ.Ｍ.）「流動床工程において
考慮すべき因子」（“Factors to Consider inFluid-Be
d Processing"）フアルマシユーテイカル テクノロジー
（Pharmaceutical Technology）１９８５年４月、５０
−６３ページ、及びジヤガー、Ｋ.Ｆ.（Jager，K.F.）
ら、「回転流動床造粒器における集積に対する物質挙動
の効果」（“Effect of Material Motion on Agglomera
tion in the Rotary Fluidized-Bed Granulator"）、ド
ラツグス メイド イン ジヤーマニイ（Drugs Made in G
ermany）第２５巻、６１−６５ページ（１９８２）。こ
れらの論文の全体の開示はここに参考として編入されて
いる。発明に従う回転造粒によつて製造されフアモチジ
ン、ＰＶＰ及びラクトースから成る顆粒物はほぼ球状で
あり、以下ここでは「回転造粒物」と呼ぶことにする。
【００１４】回転造粒器床中で回転することによつて回
転造粒物が形成される時、顆粒混合物が固められるかま
たは濃縮されることによつて回転造粒物は強度を増す。
フアモチジン回転造粒物は崩解することなく流動床被覆
加工工程に耐えうるすぐれた統合性及び充分な強度を持
つ。崩解した粒子はサイズがより小さく、次の被覆加工
段階で簡単には被覆加工されないため崩解に対するこの
抵抗性は有利な点である。適切に被覆加工されていない
より小さいサイズの粒子は混合物が全体として劣つた味
になつてしまうため被覆加工による味覚遮蔽効果がそこ
なわれる。さらに、小さいサイズの粒子は集積し、次に
つづく流動床被覆加工操作の妨げとなりがちである。不
ぞろいな形の生フアモチジン顆粒は第１図に図示されて
いる。この生顆粒の不ぞろいで小さい粒子サイズは直接
被覆加工するのに望ましくない。というのはそのような
小さい粒子は被覆加工されないかまたは不ぞろいな形の
粒子はその顆粒の全表面を完全に覆うのにより多くの剤
皮を必要とするからである。このような多量でむらのあ
る被覆加工は溶解度及び味覚遮蔽特性が劣ることにな
る。本発明に従つて、簡単に被覆加工されその上味覚遮
蔽及び溶解特性が良好である球状粒子、第２図参照、を
フアモチジンとラクトース及びＰＶＰの回転造粒によつ
て製造することが見出されている。第３図は発明に従う
被覆加工した回転造粒物を図示する。
【００１５】ＰＶＰまたはポビドン（povidone）は造粒
工程において結合剤として作用する。結合剤としてＰＶ
Ｐを用いると顆粒に良好な物理的強度が与えられる。こ
の点においてＰＶＰはセルロースポリマーのような他の
結合剤よりもすぐれているが、例えばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースまたはデンプンのような他のポリマ
ーも用いられる。
【００１６】ラクトースは顆粒体にかさとなめらかさを
加える担体であり、水にわずかにしか溶けないフアモチ
ジンの遊離速度及び溶解度を増加させる。ラクトースに
替わる他の有用な担体物質としては例えばフルクトー
ス、シコークロース、デキストロース、糖剤用の砂糖及
びマルトデキストリンのような他の糖類がある。担体物
質は表面間隙を充満し、回転造粒物をなめらかな表面と
するために好ましくは５から７５シクロンの範囲の微粒
子サイズでなければならない。さらに微結晶性セルロー
スがそのような担体物質に混合され、回転造粒物中に組
み入れられる。微粒子サイズの微結晶性セルロースはそ
のような物質の約５−２０％の範囲でそのような担体物
質に添加され、回転造粒物の強度を増加させる。
【００１７】発明の組成物及び工程の好ましい態様にお
いては、医薬、好ましくは回転造粒状のフアモチジンは
結合剤及び担体成分とともにＣＡ及び／またはＣＡＢ／
ＰＶＰポリマーの混合物で被覆加工される。被覆加工さ
れた回転造粒物は香味剤、増量剤、賦形剤、その他の成
分とともに錠剤状に圧縮される。（ここで用いられてい
るように「回転造粒物」という用語は個々の回転造粒粒
子のことである。）セルロースアセテート及びセルロー
スアセテートブチレートは水に全く溶けないが有機溶媒
には可溶性である。それらは口腔内では溶けず、口腔内
で処理され普通に咀嚼する場合、効果的に元のままであ
り、充分に強いため良好な味覚遮蔽特性を持つ。しかし
ながら、単独で利用する場合ＣＡ及び／またはＣＡＢに
よる被覆加工では咀嚼した錠剤を呑込んだ後、活性成分
の適度な生物的効力が得られない。求められる生物的効
力を得るために、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を剤
皮混合物に添加する。
【００１８】ＰＶＰは水及び有機溶媒の両者に対して可
溶なポリマーである。ＰＶＰの水溶性によつて胃腸（Ｇ
Ｉ）管において被覆加工された活性医薬の生物的効力が
得られる。被覆加工された顆粒を呑込むと、被覆崩解に
よる透過によつて活性医薬は生物的効力を持つようにな
る。無傷の被覆を通して透過するのであるが、水溶性の
ＰＶＰの溶解により有孔となり、被覆が崩解してそれが
助長される。ＣＡ及び／またはＣＡＢ：ＰＶＰポリマー
混合物はまた錠剤を圧縮し、そして口腔内で咀嚼する力
に対して剤皮が耐えうるような生成物において利点とな
る良好な物理的柔軟性を備えている。ＣＡ及び／または
ＣＡＢとＰＶＰ剤皮の割合が充分大きいと、錠剤を圧縮
し口腔内で咀嚼する際、フアモチジンの不快な味覚が効
果的に味覚遮蔽され、フアモチジン回転造粒物は効果的
にそのままの状態にある。「効果的にそのままの状態」
という用語は剤皮が医薬の味と香味を完全に遮蔽すると
いう意味である。この味覚遮蔽によつて多量でかさの大
きい香りの強い香味剤を必要とすることなく、医薬の不
快な香味が効果的に遮蔽される。
【００１９】ＣＡ及びＣＡＢは水にあまり溶けなく、も
しくは全く溶けなく有機溶媒溶液から供給するのがより
便利なため、被覆加工した顆粒を製造する際ＰＶＰの有
機溶媒中における可溶性によつてＣＡまたはＣＡＢの混
合がしやすくなる。
【００２０】ＰＶＰとＣＡ及び／またはＣＡＢは有機溶
媒中において、好ましくはアセトン／メタノール混合物
中において透明で融和した溶液となり、これは製薬学的
被覆加工に適している。ＣＡ及び／またはＣＡＢとＰＶ
Ｐの混合物によつて呑込んだ後、胃腸管において活性医
薬の迅速なまたは持続する生物的効力のどちらかと加え
て、口腔内で咀嚼する際の良好な味覚遮蔽に必要なバラ
ンスが与えられる。一般的にＣＡ及び／またはＣＡＢの
ＰＶＰに対する比は約９５：５から６０：４０の範囲に
あり、好ましい剤皮はＣＡ：ＰＶＰ約８０：２０であ
る。
【００２１】被覆加工した顆粒は医薬の回転造粒物を流
動床被覆加工操作においてポリマーの有機溶媒溶液で被
覆加工することによつて製造される。剤皮ポリマーの有
機溶媒溶液を調製するために巾広い種類の有機溶媒が用
いられる。例えば、好ましい溶媒はアセトン−メタノー
ルであるが、塩化メチレン−メタノール（例えば９：
１）、アセトン−酢酸エチル、トルエン−エタノールそ
の他を含む他の溶媒系も用いられる。
【００２２】ポリマーは溶媒中に溶解し、次にポリマー
溶液は流動床被覆加工器を用いて、フアモチジン回転造
粒物または他の医薬活性成分または成分の混合物の上に
塗布される。医薬顆粒の床に（加熱した）空気を通過さ
せ、流動状態にし、２種類のポリマーの溶媒溶液を流動
床にスプレーし、それによつて回転造粒物が被覆加工さ
れる。床を通過する空気は被覆加工された回転造粒物を
乾燥させるため、乾燥被覆加工顆粒が得られる。被覆加
工された顆粒を次に種々の賦形剤、香味剤及び着色剤と
混合し、咀嚼可能な錠剤を製造する。
【００２３】乾燥剤皮は通常被覆加工回転造粒物の全乾
燥重量の約５−２０％を構成する。個別的に望まれる剤
皮と医薬の正確な割合は常用実験で決定される。剤皮の
量は意図する適応と製造物の望まれるかさによつて変化
する。咀嚼可能な錠剤は口腔内における咀嚼によつて錠
剤の大きさが小さくなるため呑込む錠剤より大きなサイ
ズであつてもよい。遊離を持続し、またはより良好な味
覚組成物を得るためには剤皮の割合を大きくする。本発
明の錠剤で２種類あるいはそれ以上の医薬を用いる場
合、１つの医薬を他方より遅く遊離させるためには剤皮
を変える。このことは消化管の異なる部分でより効果的
に遊離するかまたは相互干渉またはその他不和合性を避
けるために消化管において別々の場所でより良好に遊離
する医薬を併用して服用する際特に有利である。さら
に、同一の医薬に異なる組成及び量の被覆加工を行い医
薬の一部は持続的に遊離させ、医薬の他の部分はすぐに
遊離させ、経時的に至適な服用を行うことができる。至
適な経時的服用は必要とされている個々の医薬及び医学
的必要性によつてなされる。このような経時的な服用を
行うために用いられる剤皮物質の正確な割合は日常実験
によつて決定される。
【００２４】通常の通り、溶媒溶液中のポリマーの割合
は重量パーセントで好ましくは約５から１４、より好ま
しくは約５から１０、最も好ましくは約１０であり、そ
れは工程のパラメーターによる。実際上、ＣＡ及び／ま
たはＣＡＢとＰＶＰポリマーの混合物が５％以下の濃度
では被覆加工工程が過度に長くなり、１４％以上の濃度
では濃縮溶液をスプレーする際に支障をきたす。
【００２５】被覆加工した回転造粒物の正確なサイズ
は、決定的なものではないことが見出されているが、被
覆加工した顆粒は１５０から４００ミクロンの範囲のサ
イズであることが好ましい。粒子サイズが１５０ミクロ
ン以下では被覆加工するのが困難であり、粒子サイズが
４００ミクロン以上では最終製造物中に望ましくない粗
粒子ができてしまう。一般的に、同一のサイズの粒子は
混合しやすく、服用形態が均一となる。
【００２６】フアモチジンに加えて、発明に従つて味覚
遮蔽の必要な他の固体でかさが小さい低水溶性の医薬が
利用できる。例証として添えた実施例にはロペルアミド
（loperamide）、シメチジン（cimetidine）及びラニチ
ジン（ranitidine）、それらの製薬学的に好ましい塩及
びそれらの混合物がその他の医薬とともに挙げられてい
る。ここにある医薬に関する立証はそれらの製薬学的に
好ましい塩にも同様に適応できる。さらに、発明の被覆
加工によつて投薬前（例えば貯蔵中）またはその後不和
同性のある医薬混合物に対して活性のある投与形態がと
れるという都合のよい方法が与えられる。
【００２７】発明に従う医薬の回転造粒物の被覆加工の
説明をした好ましい方法がここに簡単に記載され、次に
続く実施例の節でより詳細にそれが与えられている。回
転造粒状の医薬は好ましくは流動床被覆加工器に置か
れ、暖い空気流によつて流動化する。空気の温度はほと
んど決定的でないことが見出されており、巾広い範囲に
わたつて変えることができるが、温度は医薬顆粒の分
解、焼結または融解の原因となるくらい高くしてはいけ
ないということに気をつけなければならない。フアモチ
ジン回転造粒物を被覆加工する場合、製造温度は約３５
°から５０℃に維持する。空気の流速は顆粒が流動する
ように調整する。用いる特定の設備、顆粒の電荷のサイ
ズ、個々の顆粒のサイズ、顆粒の見かけの比重のような
要因及び流動床被覆加工の技術分野における技術者に知
られている他の要因によつて、その流出が変化する。
【００２８】医薬を流動させた後、ポリマー溶液を底
部、上部または接線スプレーから流動床にスプレーす
る。床部を通過する空気流は被覆加工中に残つている溶
媒の量が大きく減少するまで続ける。回転造粒物は剤皮
溶液が医薬の顆粒にスプレーされた後、極く短時間内に
触感として実質的に乾燥する。それは場合によつては数
秒のことである。被覆加工用の溶媒容積が望まれるレベ
ルまで減少したことを確証するのに必要な全乾燥時間は
長時間であり、それは用いた溶媒、空気の温度、バツチ
のサイズ、及びその他によつている。日常実験によつて
個々の場合における適当な空気の温度及び流動床被覆加
工器中での必要な全時間が十分に決定される。
【００２９】発明はここに実施例によつて説明される。
実施例は本発明の見識を限定するものではなく上述の詳
細で一般的な記述とともに読まれるものであり、本発明
にさらなる理解と発明の回転造粒組成物及び咀嚼可能な
医薬錠剤を調製する方法の概要を与える。
【００３０】
【実施例】以下の実施例は被覆加工した医薬顆粒を代表
的な研究室規模で調製するための成分及びその割合を示
す。用いる物質は以下のとおりである。
【００３１】フアモチジン―粒子サイズが約５から７５
ミクロンの間にある顆粒状。
【００３２】ＰＶＰ―粒子サイズが約５０から１５０ミ
クロンである白色粉末状。
【００３３】ＣＡ―白色粉末状。
【００３４】ラクトース―粒子サイズが５から７５ミク
ロンの間にある白色からクリーム色の粉末。
【００３５】用いた被覆加工方法は例えばジヨーンズ、
Ｄ.Ｍ.（Jones，D.M.）「流動床工程において考慮すべ
き因子」（“Factors to Consider in Fluid-Bed Proce
ssing"）フアルマシユーテイカル テクノロジー（Pharm
aceutical Technology）１９８５年４月において開示さ
れ、回転造粒方法は例えばジヤガー、Ｋ.Ｆ.（Jager，
K.F.）ら、「回転流動床造粒器における集積に対する物
質挙動の効果」（“Effect of Material Motion on Agg
lomeration in the Rotary Fluidized-Bed Granulato
r"）、ドラツグス メイド イン ジヤーマニイ（Drugs M
ade in Germany）、第２５巻、６１−６５ページ（１９
８２）に教示されており、これらはここに参考として編
入されている。「全剤皮」という用語は被覆加工した回
転造粒生成物において被覆加工されていない回転造粒物
に対する剤皮の割合のことであり、「ポリマー溶液」の
濃度とは有機溶媒溶液中のポリマーの割合、及び「全バ
ツチ」とは医薬と剤皮の重量のことである。
【００３６】実施例Ｉ フアモチジンの回転造粒／被覆加工。
【００３７】回転造粒 ５ｋｇのフアモチジン、２ｋｇ
のＰＶＰ（Ｋ２９／３２−平均分子量−のグレードのポ
ビドン）及び３３ｋｇのラクトース微粉を回転造粒器の
ボール中で混合する。ローター速度５００ ＲＰＭで水
（約７ｋｇ）をスプレーすることによつて回転造粒す
る。ローター速度を２５０ ＲＰＭに落ちた後生成物温
度が３０−３５°になるまで回転造粒粒子を乾燥させ
る。
【００３８】粒子被覆加工 回転造粒段階で生成した粒
子をウースター被覆加工（Wurster Coating）装置で被
覆加工する。ポリマー剤皮溶液は１０％重量のセルロー
スアセテート３９８−１０（アセチル含有量３９.８％
で１０秒の粘度）の溶液及びＰＶＰ（Ｋ２９／３２−平
均分子量−のポビドン）から成りＣＡ：ＰＶＰの比は８
０／２０である。用いる溶媒はアセトン／メタノールの
８０／２０混合物である。１０％重量のポリマーを粒子
に添加する。被覆加工段階中は生成物の温度を約４１℃
（１０６°Ｆ）に維持する。
【００３９】実施例ＩＩ ５ｋｇのフアモチジンに替つてロペルアミド１ｋｇ、及
びラクトースの量を３７ｋｇに増量することを除いて実
施例Ｉの方法を行う。
【００４０】実施例ＩＩＩ 実施例ＩＩＩで用いる数種の成分の機能及びそれらの代
表的な代替物は以下のとおりである。
【００４１】マンニトールはデキストロース、フルクト
ース、ソルビトール、圧縮砂糖及び／またはラクトース
で代替される甘味剤である。
【００４２】微結晶性のセルロースは結合剤として用い
られ、アルジン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ、またはデン
プンのような他の結合剤で代替される。
【００４３】アスパルテーム（aspartame）はサツカリ
ン（saccharin）のような他の甘味剤で代替される人工
甘味剤である。
【００４４】ステアリン酸マグネシウムは潤滑剤である
（錠剤圧縮工程中に用いる染料壁及び穿孔機を潤滑にす
る）。それはタルク、ステアリン酸、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸亜鉛、ロイシン、グリセライド、
ステアリルフマル酸ナトリウムなどで代替できる。
【００４５】人工及び天然香味剤は通常用いる人工及び
天然香味剤及びバニラ、グレープ、ペパーミント、オレ
ンジ、チエリー及び／またはミドリハツカ香味料のよう
な香味促進剤及び通常用いる香味促進剤または甘味剤で
ある。
【００４６】咀嚼可能な錠剤の調製 以下に示す成分をふるい分け、乾燥混合し、標準的な方
法によつて圧縮しそれぞれ３８５ｍｇの重さのまるい
（デイスク型）咀嚼可能な錠剤とする。１０重量パーセ
ントのＣＡ：ＰＶＰ ８０：２０の剤皮を含む実施例Ｉ
の方法に従つて調製した被覆加工回転造粒物のそれぞれ
の錠剤は錠剤当り１０ｍｇの活性フアモチジンを含む。
【００４７】実施例ＩＶ
【００４８】
【表１】 成分 mg／錠剤 フアモチジン、VSP 10 ポビドン VSP（K29-32）(造粒用) 3.94 ラクトース 64.95 セルロースアセテート 6.31 ポビドン VSP（被覆加工用） 1.58 被覆加工回転造粒物の全量 86.78 成分及びおよその重量 mg／錠剤 バツチ当り、kg 被覆加工粒子 86.7 13.005 マンニトール VSP FL 2080 259.2 38.88 微結晶性セルロース 30 4.50 (例えばアビセル PH-101) アスパルテーム 2.5 0.375 プロスウイート粉末(シユガーレス) 1.2 0.1845 ステアリン酸マグネシウム、NF 3.8 0.5775 香味剤 1.5 0.2310 着色剤 0.4 0.06 全錠剤重量 385 mg 57.8 kg 本発明はここで用いた記述、実施例及び示唆によつて制
限されず、発見の真意からはずれることなく修正は可能
である。例えば付加的な活性剤、種々の香味剤、防腐剤
及び他の製薬学的賦形剤を含む他の成分を錠剤に添加で
きる。本発明はまた、ビタミン、ミネラルまたは他の栄
養剤の咀嚼可能な形態にも用いることができる。
【００４９】医学的及び製薬学的な利用のため、本発明
の組成物及び方法を応用することが、現在及び将来にわ
たり本技術分野の技術者に知られているような臨床的、
医学的及び製薬学的方法及び技術によつて可能となる。
それゆえ、本発明は付随する請求項及びその同等文の範
囲内に与えられている本発明の修正及び変更を包含する
ものである。
【００５０】本発明の主なる特徴及び態様は以下のとお
りである。
【００５１】１．圧縮被覆加工された回転造粒物から成
り、該被覆加工顆粒はそれぞれ結合剤及び担体物質と共
に回転造粒されセルロースアセテート（cellulose acet
ate）セルロースアセテートブチレート（cellulose ace
tate butyrate）または両者の混合物とポリビニルピロ
リドン（polyvinylpyrrolidone）とのポリマー混合物に
よつて被覆加工された医薬であることを特徴とする咀嚼
可能な錠剤。
【００５２】２．医薬がフアモチジン、ロペルアミド、
シメチジン、ラニチジンそれらの塩及びそれらの混合物
から成る群から選ばれる第１項記載の咀嚼可能な錠剤。
【００５３】３．剤皮混合物の重量比がセルロースアセ
テート、セルロースアセテートブチレートまたはそれら
の混合物対ポリビニルピロリドン９５：５から６０：４
０の範囲にある第１項記載の咀嚼可能な錠剤。
【００５４】４．ポリマー混合物の剤皮が被覆加工顆粒
の全重量の約５から２０％重量であることを特徴とする
第１項記載の咀嚼可能な錠剤。
【００５５】５．回転造粒物が被覆加工していない顆粒
の全重量の重量比で約２から８５％の医薬、約４から１
０％の結合剤及び約１０から９４％の担体から成ること
を特徴とする第１項記載の咀嚼可能な錠剤。
【００５６】６．被覆加工した顆粒は実質的に球形であ
る第１項記載の咀嚼可能な錠剤。
【００５７】７．医薬はフアモチジンであることを特徴
とする第１項記載の咀嚼可能な錠剤。
【００５８】８．結合剤がポリビニルピロリドン、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース及びデンプンから成る
群から選ばれ、担体がラクトース、フルクトース、マン
ニトール、シユークロース、デキストロース、糖剤用の
砂糖、マルトデキストリン及びその混合物から成る群か
ら選ばれる第５項記載の咀嚼可能な錠剤。
【００５９】９．担体が付加的に微結晶性のセルロース
から成ることを特徴とする第１項記載の咀嚼可能な錠
剤。
【００６０】１０．剤皮がセルロースアセテート：ポリ
ビニルピロリドン ８０：２０のポリマー混合物から成
ることを特徴とする第４項記載の咀嚼可能な錠剤。
【００６１】１１．錠剤が付加的に製薬学的賦形剤から
成ることを特徴とする第８項記載の咀嚼可能な錠剤。
【００６２】１２．フアモチジン、ポリビニルピロリド
ン及びラクトースから成ることを特徴とする回転造粒組
成物。
【００６３】１３．回転造粒組成物の全重量に対する重
量比でフアモチジンは約２から約８５％であり、ポリビ
ニルピロリドンは約４から約１０％でありそしてラクト
ースは約１０から約９４％である第１２項記載の回転造
粒組成物。
【００６４】１４．個々の回転造粒組成物は実質的に球
形である第１２項記載の顆粒組成物。
【００６５】１５．医薬、結合剤及び担体の回転造粒組
成物を調製しセルロースアセテート、セルロースアセテ
ートブチレートまたはその両者の混合物とポリビニルピ
ロリドンによつて医薬回転造粒組成物を被覆加工し、及
び被覆加工した医薬回転造粒組成物を賦形剤と共に圧縮
し咀嚼可能な錠剤を形成する工程から成ることを特徴と
する咀嚼可能な医薬錠剤を調製する方法。
【００６６】１６．剤皮混合物の重量比がセルロースア
セテート、セルロースアセテートブチレートまたはそれ
らの混合物：ポリビニルピロリドン約９５：５から６
０：４０の範囲にある第１５項記載の方法。
【００６７】１７．ポリマー剤皮が約８０：２０混合の
セルロースアセテート：ポリビニルピロリドンから成
り、被覆加工した回転造粒組成物の全重量に対する重量
比で約５から２０％であることを特徴とする第１６項記
載の方法。
【００６８】１８．医薬をポリビニルピロリドン及びラ
クトースと共に回転造粒し、回転造粒医薬組成物を味覚
遮蔽効果のある量のセルロースアセテート、セルロース
アセテートブチレートまたはそれらの混合物とポリビニ
ルピロリドンによつて被覆加工することを特徴とする味
覚遮蔽医薬のための方法。
【００６９】１９．被覆加工される医薬がフアモチジ
ン、ロペルアミド、シメチジン、ラニチジン、それらの
塩及びそれらの混合物から成る群から選ばれる第１８項
記載の方法。
【００７０】２０．医薬はフアモチジンである第１８項
記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１はスケールは２００μｍを示し、不ぞろい
な形をした生フアモチジン顆粒の顕微鏡写真の複写であ
る。
【図２】図２はスケールは５００μｍを示し、発明に従
つてラクトース及びポリビニルピロリドンと回転造粒し
たフアモチジン顆粒の顕微鏡写真の複写である。
【図３】図３はスケールは２００μｍを示し、発明に従
つてセルロースアセテート／ポリビニルピロリドンで被
覆加工した回転造粒物の顕微鏡写真の複写である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年９月１４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】不ぞろいな形をした生フアモチジン顆粒の粒子
構造を示す図面に代わる顕微鏡写真（スケールは２００
μｍ）である。
【図２】本発明に従ってラクトース及びポリビニルピロ
リドンと回転造粒したフアモチジン顆粒の粒子構造を示
す図面に代わる顕微鏡写真（スケールは５００μｍ）で
ある。
【図３】本発明に従ってセルロースアセテート／ポリビ
ニルピロリドンで被覆加工した回転造粒物の粒子構造を
示す図面に代わる顕微鏡写真（スケールは２００μｍ）
である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
【図２】
【図３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/415 7431−4Ｃ 31/445 7431−4Ｃ (72)発明者 スーザン・エム・パピール アメリカ合衆国ペンシルベニア州19422ブ ルーベル・ウインゲートコート28 (72)発明者 エリーノア・エム・フリーマン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19401ノ リスタウン・コーマーロード18

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 圧縮被覆加工された回転造粒物から成
    り、該被覆加工顆粒はそれぞれ結合剤及び担体物質と共
    に回転造粒されセルロースアセテート（Cellulose acet
    ate）セルロースアセテートブチレート（cellulose ace
    tate butyrate）または両者の混合物とポリビニルピロ
    リドン（polyvinylpyrrolidone）とのポリマー混合物に
    よつて被覆加工された医薬であることを特徴とする咀嚼
    可能な錠剤。
  2. 【請求項２】 フアモチジン（famotidine）、ポリビニ
    ルピロリドン及びラクトースから成ることを特徴とする
    回転造粒組成物。
  3. 【請求項３】 医薬、結合剤及び担体の回転造粒組成物
    を調製し、セルロースアセテート、セルロースアセテー
    トブチレートまたはその両者の混合物とポリビニルピロ
    リドンによつて医薬回転造粒組成物を被覆加工し、及び
    被覆加工した医薬回転造粒組成物を賦形剤と共に圧縮し
    咀嚼可能な錠剤を形成する工程から成ることを特徴とす
    る咀嚼可能な医薬錠剤を調製する方法。
  4. 【請求項４】 医薬をポリビニルピロリドン及びラクト
    ースと共に回転造粒し、回転造粒医薬組成物を味覚遮蔽
    効果のある量のセルロースアセテート、セルロースアセ
    テートブチレートまたはそれらの混合物とポリビニルピ
    ロリドンによつて被覆加工することを特徴とする味覚遮
    蔽医薬のための方法。
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