JP4711478B2 - 味がマスクされた薬物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、味がマスクされた薬物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品製剤は服用時に感じる薬物の味の不快感を低減するために、甘味料や香料を加える方法、水溶性高分子のフィルムコーティングによって薬物の味をマスクする方法、薬物と賦形剤で核粒子を作り、この核粒子にフィルムコーティングして味をマスクする方法等が知られている。特許出願公表平１−５０２５８９号公報には、エチルセルロースとアクリルポリマーを組み合わせて、薬物に対して２０〜４０重量％コーティングすることで味をマスクする方法が記載されている。
【０００３】
しかし、従来の方法は、味のマスクが不十分であること、薬物に十分な味のマスクを施すためには、多くのコーティング量を必要とし、コーティング時に粒子の合一の発生が多く、コーティング性が劣ること、味をマスクするためにコーティング量を増やすと、味はマスクされても薬物が速やかに溶出しなくなること、賦形剤を配合することで薬物含有量が低くなること等の問題を有していた。
なお、特開平３−２７５６１８号公報には、セルロース系ラテックス、可塑剤および細孔形成剤で芯錠剤に２００〜４００μｍの厚さにコーティングし、細孔形成剤が溶解することによって形成する細孔を通じて、薬物を溶出させる方法が開示されている。しかし、この公報には、薬物のマスキングについての記載はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、薬物の表面に少ない被覆量で被覆することで味のマスクを行い、ある時間経過後は薬物が溶出する味がマスクされた薬物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するため、膜の組成を鋭意検討した結果、本発明に到達したものである。すなわち、本発明は、平均粒子径が１０００μｍ以下である顆粒状、細粒状、粉末状、結晶状薬物の表面が、エチルセルロ−スを主成分とする直径１μｍ以下の球形固体粒子と可塑剤と溶出制御剤を含む水性被覆液で薬物に対して３−３０重量％被覆された味がマスクされた薬物被覆物であって、
上記可塑剤の配合量が球形固体粒子の重量１．０に対して０．０５−０．５０であり、
上記溶出制御剤がセルロース誘導体、デンプン誘導体、単糖類、オリゴ糖類、糖アルコール類、多価アルコール類、多糖類、塩類、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルピロリドン、尿素、ニコチン酸アミドから選ばれる１種又は２種以上であり、その配合量が球形固体粒子の重量１．０に対して０．０１−１．０であり、
処理前溶出率が２０％以下、処理後溶出率が２０％以下で、且つ、３０分後の溶出率が３０％以上であることを特徴とする味がマスクされた薬物被覆物を提供する。
【０００６】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で使用される薬物とは、人および動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものである。これらの中で、味を有する場合に、本発明は大きな効果を上げることができる。
例としては、抗癲癇剤（アセチルフェネトライド、プリミドン等）、解熱鎮痛消炎剤（アセトアミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、ジクロフェナクナトリウム、オキシフェンブタゾン、スルピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、ピロキシカム等）、鎮暈剤（ジメンヒドリナート、塩酸ジフェニドール等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、ペルフェナジン、ジアゼパム、オキサゼパム等）、骨格筋弛緩剤（クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルメザノン、塩酸エペリゾン等）、自律神経用剤（塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン等）、鎮痙剤（臭化ブトロピウム、臭化ブチルスポコラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパベリン等）、抗パーキンソン剤（塩酸トリヘキシフェニジル等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジン等）、強心剤（アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン等）、不整脈用剤（ジソビラミド等）、利尿剤（塩化カリウム、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド等）、血圧降下剤（臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸プロプラノール、カプトプリル、メチルドパ等）、血管拡張剤（塩酸エタフェノン、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、クエン酸ニカメタート等）、動脈硬化用剤（レシチン等）、循環器官用剤（塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、ピリジノールカルバメート、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリン等）、呼吸促進剤（塩酸ジメフリン等）、鎮咳去痰剤（臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、テオフィリン、塩酸エフェドリン等）、利胆剤（デヒドロコール酸等）、消化器官用剤（メトクロプラミド、ドンペリドン等）、ビタミン剤（フルスルチアミン、オクトチアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸、アスコルビン酸等）、抗生物質（エリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、テトラサイクリン等）、化学療法剤（イソニアジド、エチオナミド、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン等）等が挙げられる。本発明では、二種以上の薬物を同時に被覆してもよい。
【０００７】
本発明で使用される薬物は、顆粒状、細粒状、粉末状、結晶状である。粒度分布は特に規定しないが、小さすぎると被覆が困難であるばかりでなく、味をマスクするために多くの被覆量を必要とする。また、あまり大きすぎると、被覆時に操作性が低下し、また、服用し難く、味がマスクされた薬物を錠剤にする場合に使用し難い。好ましい薬物の平均粒子径は、１０００μｍ以下であり、より好ましくは５０〜７１０μｍ、さらに好ましくは１００〜５００μｍである。
【０００８】
被覆に供される薬物は、通常は薬物そのものを使用するが、薬物の粒子径が小さい、棒状や複雑な表面形状（凹凸等）を有する等により、そのまま被覆に供すると被覆が困難な場合は、公知の方法で造粒し、薬物の粒度を調整したものも使用できる。造粒方法の例としては、流動層造粒、転動流動造粒、撹拌造粒、押し出し造粒、球形晶析造粒、噴霧乾燥造粒等が挙げられる。造粒する場合は、薬物含有量をあまり低下させない程度に結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）等も使用できる。その添加量の目安は、薬物に対して１０重量％程度以下である。
【０００９】
本発明で使用されるエチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子のエチルセルロースとは、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ ＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｉａ２３（米国）のＧｕｉｄｅ ｔｏ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒｓ／Ｇｅｎｅｒａｌ Ｔｅｓｔ ａｎｄ Ａｓｓａｙｓ／＜４３１＞Ｍｅｔｈｏｘｙ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎの方法（但し、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム液１ｍＬはエトキシル基０．７５１０ｍｇに相当）によって測定されるエトキシル基（−０Ｃ2 Ｈ5 ）の含有率が４１．０〜５１．０重量％のものである。
【００１０】
本発明において、エチルセルロースを主成分とする球形固体粒子が、実質的に直径１μｍを越える場合は、被覆性能が劣るため、味をマスクするために多くの被覆量を必要とするので好ましくない。
ここで、「実質的に」直径１μｍ以下の球形固体粒子を含むという意味は、直径１μｍを越える球形固体粒子（但し、最大で５μｍ程度）が被覆剤としての成膜性や分散安定性を阻害しない程度の量の存在を認めているということであり、その量は０．５体積％以下である。
【００１１】
エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子は、エチルセルロース以外の副成分と共に、通常水分散体として供される。エチルセルロース以外の副成分としては、球形固体粒子に内包するか、あるいは複合体化した状態を呈するもので、球形固体粒子の水分散体を製造するために必要な助剤、あるいは球形固体粒子の水中での分散安定性を維持するのに必要な助剤、あるいは細菌汚染を防止するための助剤などである。
例としては、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）、乳化助剤（脂肪族アルコール類、脂肪酸および脂肪酸の塩類、ワックス類等）、消泡剤、静菌剤、殺菌剤、可塑剤等を挙げることができる。
【００１２】
界面活性剤および乳化助剤等の配合量は、エチルセルロースに対して３０重量％以下、好ましくは２０重量％以下である。
エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の水分散体は種々の方法で製造される。
例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．３，ｐ５６−６８（１９８７）に示されているようなエマルジョン−溶媒蒸発法、あるいは転相法などで製造される。
【００１３】
上記のようなエチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の水分散体は、これ自身で使用する場合は、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の最低成膜温度が高すぎて実用に供しない。そこで、可塑剤を配合し、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の最低成膜温度を下げる必要がある。
本発明で使用される可塑剤の例としては、アセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等を挙げることができる。
【００１４】
可塑剤の配合量は、使用する薬物の溶解度や味の程度や配合する溶出制御剤の種類と配合量、最低成膜温度、被膜の熱軟化による融着性（被覆操作に影響）などを考慮して決められるが、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の重量１．０に対して０．０５〜０．５０が好ましく、より好ましくは０．１〜０．４０、さらに好ましくは０．１５〜０．３５である。配合量が０．０５未満であると、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の可塑化が不足し、被覆が不十分になったり、味をマスクするための被覆量が多くなりすぎて好ましくない。使用する可塑剤の種類にもよるが、配合量が０．５０を越えると、被覆操作に悪影響を与えるため好ましくない。
【００１５】
また、本発明においては、薬物の溶出速度を調節する目的で水性被覆液に溶出制御剤を配合する。その配合量は、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の重量１．０に対して０．０１〜１．０が好ましい。溶出制御剤の配合量が０．０１未満の場合は、薬物の味がマスクされるものの薬物が溶出し難くなるため好ましくない。また、１．０を越える場合は、使用する薬物の溶解度や味の程度や配合する可塑剤の種類と配合量等によっては、溶出が促進され過ぎるため、味のマスクが不十分となり好ましくない。エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の重量１．０に対して、上記よりもより好ましくは０．０５〜０．７、さらに好ましくは０．１〜０．５５である。
【００１６】
溶出制御剤は、主に水溶性物質が選ばれる。その例としては、セルロース誘導体（メチルセルロースやヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）、デンプン誘導体（デキストリン、プルラン等）、単糖類（グルコース等）、オリゴ糖類（トレハロース、ラクトース、スクロース等）、糖アルコール類（ソルビトール、マンニトール、エリスリトール等）、多価アルコール類（マクロゴール、ポリビニルアルコール等）、多糖類（アラビアゴム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム等）、塩類（塩化カルシウム、クエン酸ナトリウム等）、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルピロリドン、尿素、ニコチン酸アミド等である。また、非水溶性物質であっても、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー等のエチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の成膜状態を変化させる物質も含まれる。本発明においては、これらの一種もしくは二種以上を使用する。
【００１７】
薬物に上記の組成からなる水性被覆液で被覆する方法としては、流動層型コーティング装置（フロイント産業（株）製「フローコーター」等）、ワースターカラム付き流動層型コーティング装置（グラット社製ＧＰＣＧシリーズ等）、遠心流動型コーティング装置（フロイント産業（株）製「ＣＦ−グラニュレーター」等）、転動流動型コーティング装置（（株）パウレック製「マルチプレックス」、不二パウダル（株）製「ニューマルメライザー」、フロイント産業（株）製「スパイラフロー」、同「ローターコンテナー」付き「フローコーター」等）等の汎用の方法を使用することができる。
【００１８】
少ない被覆量で味をマスクするためには、ワースターカラム付き流動層型コーティング装置や転動流動型コーティング装置の使用が好ましい。
このようにして得られた被覆物の被覆量は、薬物の重量に対して３〜３０重量％が好ましい。３重量％未満の場合、使用する薬物の粒度分布、薬物の味の程度にもよるが、被覆量が不足し、味のマスクが不十分となるので好ましくない。また、３０重量％を越えると、被覆薬物中の薬物含有量が低くなるので好ましくない。上記よりもより好ましくは３〜２５重量％、さらに好ましくは３〜２０重量％である。
【００１９】
本発明の味がマスクされた薬物は、５０℃以上の温度で１０分以上加熱成膜処理されることが好ましい。被覆したままの状態の場合、使用する可塑剤の種類、配合量にもよるが、味のマスクが不十分となるので好ましくない。加熱成膜処理する方法は、熱風乾燥機、流動層造粒機等一般的な機器を使用できる。加熱成膜処理の温度と時間は、使用する機器、使用する薬物の溶解度、味の程度、粒度分布、使用する可塑剤の種類、配合量、使用する溶出制御剤の種類、配合量により異なるが、熱風乾燥機を使用した場合、５５℃以上の温度で６０分以上が好ましく、より好ましくは７０℃以上の温度で６０分以上、さらに好ましくは７０℃以上で１２０分以上である。
【００２０】
本発明の味がマスクされた薬物は、以下に定義する処理前溶出率が３０％以下、かつ、処理後溶出率が３０％以下、かつ、３０分後溶出率が１０％以上であることが好ましい。より好ましくは処理前溶出率が２５％以下、かつ、処理後溶出率が２５％以下、かつ、３０分後溶出率が１０％以上であり、さらに好ましくは処理前溶出率が２０％以下、かつ、処理後溶出率が２０％以下、かつ、３０分後溶出率が１０％以上である。処理前溶出率および処理後溶出率が３０％を越えると、味のマスクが不十分となるので好ましくない。処理前溶出率および処理後溶出率が３０％以下の場合でも、３０分後溶出率が１０％未満の場合、薬物が溶出し難いため好ましくない。
【００２１】
本発明の味がマスクされた薬物は、そのまま投薬されるか、あるいはカプセルに充填して使用されるか、あるいは他の薬剤、賦形剤等と混合した後、カプセル充填あるいは錠剤化して使用される。
味がマスクされた薬物を含む錠剤は、賦形剤（結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等）、甘味剤や矯味剤（マンニトール、アスパルテーム、エリスリトール、トレハロース、クエン酸、クエン酸ナトリウム等）等のその他の添加剤と共に、公知の方法で圧縮成形により調製される。
本発明の味がマスクされた薬物は、口腔内溶解錠、チュアブル錠に使用する場合特に有効である。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
＜物性の測定方法等＞
▲１▼薬物の粒度分布［重量％］
ロータップ式篩振盪機（平工製作所製シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１５分間篩分することにより粒度分布を測定した。
▲２▼エチルセルロースを主成分とした球形固体粒子の粒度分布［体積％］
試料の水分散体を適当な透過率を示す濃度に水で希釈し、１分間超音波分散した後、攪拌しながら、相対屈折率１．２、取り込み回数１０回の条件で、レーザー回折式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、ＬＡ−９１０型）にて測定し、体積基準の粒子径分布を求めた。
【００２３】
▲３▼処理前溶出率［％］
味がマスクされた薬物を第１３改正日本薬局方溶出試験法第二法（試験液；第１３改正日本薬局方一般試験法崩壊試験法の試験液第１液９００ｍｌ、パドル回転数；５０ｒｐｍ）で試験を行い、溶出試験開始３分後の薬物溶出率を処理前溶出率とした。薬物溶出率［％］は日本分光（株）製、自動溶出試験機ＤＴ−６１０を用いて吸光度測定法で測定した。測定は３回行い、その平均値をとった。
▲４▼処理後溶出率［％］
味がマスクされた薬物０．１ｇを、断面積１ｃｍ2 の金型に入れ、テストスタンド（アイコーエンジニアリング（株）製TESTSTAND MODEL-1321DW-CREEP）で、１００ｍｍ／分のスピードで１５ｋｇｆまで圧縮し、１０秒間保持した。圧縮後の味がマスクされた薬物を処理前溶出率で実施した条件で溶出試験を行い、溶出試験開始３分後の薬物溶出率を処理後溶出率とした。
▲５▼３０分後溶出率［％］
味がマスクされた薬物を処理前溶出率で実施した条件で溶出試験を行い、溶出試験開始３０分後の薬物溶出率を３０分後溶出率とした。
【００２４】
【実施例１】
シクロヘキセンの溶媒１０００ｇ中にエトキシル基（−０Ｃ2 Ｈ5 ）の含有率が４８．６重量％のエチルセルロース２６１ｇとセチルアルコール２７ｇを溶解させ、エチルセルロース溶液を作成した。別に、水７００ｇにラウリル硫酸ナトリウム１２ｇを溶解させたラウリル硫酸ナトリウム水溶液を作成した。ラウリル硫酸ナトリウム水溶液をホモミキサーで分散させながら、エチルセルロース溶液を滴下し、粗乳濁液を作成した。得た粗乳濁液を４００ｋｇｆ／ｃｍ2 の圧力でホモジナイザーを２回通し、乳濁液を作成した。この乳濁液を減圧蒸留により、シクロヘキセンの留去を行い、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子からなる固形分３０重量％の乳濁液を得た。乳濁液中の球形固体粒子の粒度分布を表１に示す。
【００２５】
次に、調製した乳濁液４６．０部、トリアセチン３．５部、マンニトール２．８部、水４７．７部の割合からなる被覆液（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：トリアセチン：マンニトール＝１．０：０．２５：０．２１）を調製し、平均粒子径３１０μｍのアセトアミノフェン０．８ｋｇに対し、「マルチプレックス」ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：４５０ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：１．４ｋｇｆ／ｃｍ2 、スプレーエアー流量：３５Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：７０℃、排気温度：３３℃、風量：４０ｍ3 ／ｈｒ、被覆液供給速度：１２ｇ／ｍｉｎの条件で、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、５．０重量％の量まで被覆した。使用したアセトアミノフェンの粒度分布を表２に示す。
得られた被覆物は、熱風乾燥機（タバイエスペック（株）製ＰＶ−２１１型）で４０℃、３０分間乾燥した後、さらに８０℃、６０分間加熱成膜処理した。
アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率、３０分後溶出率を表３に示す。
【００２６】
【実施例２】
（参考例）
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液４８．９部、クエン酸トリエチル２．６部、マンニトール２．８部、水４５．８部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：クエン酸トリエチル：マンニトール＝１．０：０．１８：０．１９）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、１０．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、熱風乾燥機で４０℃、３０分間乾燥した後、さらに８０℃、２４０分間加熱成膜処理した。アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率、３０分後溶出率を表３に示す。
【００２７】
【実施例３】
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液３８．１部、トリアセチン２．９部、マンニトール５．７部、水５３．３部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：トリアセチン：マンニトール＝１．０：０．２５：０．５０）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、１０．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、熱風乾燥機で４０℃、３０分間乾燥した後、さらに８０℃、６０分間加熱成膜処理した。 アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率、３０分後溶出率を表３に示す。
【００２８】
【実施例４】
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液４４．６部、トリアセチン２．０部、マンニトール４．６部、水４８．８部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：トリアセチン：マンニトール＝１．０：０．１５：０．３４）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、１０．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、熱風乾燥機で４０℃、３０分間乾燥した後、さらに６０℃、２４時間加熱成膜処理した。 アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率、３０分後溶出率を表３に示す。
【００２９】
【実施例５】
実施例３で調製した被覆物３０部、コーンスターチ２０部、結晶セルロース１０部、トレハロース４０部からなる混合物０．５ｇを、断面積１ｃｍ2 の金型に入れ、テストスタンドで、１００ｍｍ／分のスピードで１０００ｋｇｆまで圧縮し、１０秒間保持し、味がマスクされた薬物を含む錠剤を調製した。得られた錠剤は、口溶けも良好でアセトアミノフェンの苦味を感じなかった。
【００３０】
【比較例１】
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液５３．３部、クエン酸トリエチル４．０部、水４２．７部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：クエン酸トリエチル＝１．０：０．２５）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、５．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、棚段で４０℃、３０分間乾燥した後、さらに８０℃、６０分間加熱成膜処理した。
アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率、３０分後溶出率を表３に示す。
【００３１】
【比較例２】
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液３３．３部、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液５０．０部、水１６．７部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝１．０：０．５０）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、１０．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、棚段で４０℃、３０分間乾燥した。
アセトアミノフェンの処理前溶出率を表３に示す。
【００３２】
【比較例３】
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液１６．７部、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液５０．０部、水３３．３部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝１．０：１．０）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、１５．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、棚段で４０℃、３０分間乾燥した。
アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率を表３に示す。
【００３３】
【比較例４】
比較例２で調製した被覆物３０部を用いて、実施例５と同様に錠剤を調製した。得られた錠剤は、口に含むと直ぐにアセトアミノフェンの苦味を感じた。
【比較例５】
比較例３で調製した被覆物３０部を用いて、実施例５と同様に錠剤を調製した。得られた錠剤は、口に含むと直ぐにアセトアミノフェンの苦味を感じた。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
【発明の効果】
本発明の味がマスクされた薬物は、少ない被覆量で味がマスクされており、溶出変化率も少なく、味がマスクされた薬物として極めて好適である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、味がマスクされた薬物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品製剤は服用時に感じる薬物の味の不快感を低減するために、甘味料や香料を加える方法、水溶性高分子のフィルムコーティングによって薬物の味をマスクする方法、薬物と賦形剤で核粒子を作り、この核粒子にフィルムコーティングして味をマスクする方法等が知られている。特許出願公表平１−５０２５８９号公報には、エチルセルロースとアクリルポリマーを組み合わせて、薬物に対して２０〜４０重量％コーティングすることで味をマスクする方法が記載されている。
【０００３】
しかし、従来の方法は、味のマスクが不十分であること、薬物に十分な味のマスクを施すためには、多くのコーティング量を必要とし、コーティング時に粒子の合一の発生が多く、コーティング性が劣ること、味をマスクするためにコーティング量を増やすと、味はマスクされても薬物が速やかに溶出しなくなること、賦形剤を配合することで薬物含有量が低くなること等の問題を有していた。
なお、特開平３−２７５６１８号公報には、セルロース系ラテックス、可塑剤および細孔形成剤で芯錠剤に２００〜４００μｍの厚さにコーティングし、細孔形成剤が溶解することによって形成する細孔を通じて、薬物を溶出させる方法が開示されている。しかし、この公報には、薬物のマスキングについての記載はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、薬物の表面に少ない被覆量で被覆することで味のマスクを行い、ある時間経過後は薬物が溶出する味がマスクされた薬物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するため、膜の組成を鋭意検討した結果、本発明に到達したものである。すなわち、本発明は、平均粒子径が１０００μｍ以下である顆粒状、細粒状、粉末状、結晶状薬物の表面が、エチルセルロ−スを主成分とする直径１μｍ以下の球形固体粒子と可塑剤と溶出制御剤を含む水性被覆液で薬物に対して３−３０重量％被覆された味がマスクされた薬物被覆物であって、
上記可塑剤の配合量が球形固体粒子の重量１．０に対して０．０５−０．５０であり、
上記溶出制御剤がセルロース誘導体、デンプン誘導体、単糖類、オリゴ糖類、糖アルコール類、多価アルコール類、多糖類、塩類、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルピロリドン、尿素、ニコチン酸アミドから選ばれる１種又は２種以上であり、その配合量が球形固体粒子の重量１．０に対して０．０１−１．０であり、
処理前溶出率が２０％以下、処理後溶出率が２０％以下で、且つ、３０分後の溶出率が３０％以上であることを特徴とする味がマスクされた薬物被覆物を提供する。
【０００６】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で使用される薬物とは、人および動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものである。これらの中で、味を有する場合に、本発明は大きな効果を上げることができる。
例としては、抗癲癇剤（アセチルフェネトライド、プリミドン等）、解熱鎮痛消炎剤（アセトアミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、ジクロフェナクナトリウム、オキシフェンブタゾン、スルピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、ピロキシカム等）、鎮暈剤（ジメンヒドリナート、塩酸ジフェニドール等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、ペルフェナジン、ジアゼパム、オキサゼパム等）、骨格筋弛緩剤（クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルメザノン、塩酸エペリゾン等）、自律神経用剤（塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン等）、鎮痙剤（臭化ブトロピウム、臭化ブチルスポコラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパベリン等）、抗パーキンソン剤（塩酸トリヘキシフェニジル等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジン等）、強心剤（アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン等）、不整脈用剤（ジソビラミド等）、利尿剤（塩化カリウム、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド等）、血圧降下剤（臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸プロプラノール、カプトプリル、メチルドパ等）、血管拡張剤（塩酸エタフェノン、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、クエン酸ニカメタート等）、動脈硬化用剤（レシチン等）、循環器官用剤（塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、ピリジノールカルバメート、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリン等）、呼吸促進剤（塩酸ジメフリン等）、鎮咳去痰剤（臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、テオフィリン、塩酸エフェドリン等）、利胆剤（デヒドロコール酸等）、消化器官用剤（メトクロプラミド、ドンペリドン等）、ビタミン剤（フルスルチアミン、オクトチアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸、アスコルビン酸等）、抗生物質（エリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、テトラサイクリン等）、化学療法剤（イソニアジド、エチオナミド、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン等）等が挙げられる。本発明では、二種以上の薬物を同時に被覆してもよい。
【０００７】
本発明で使用される薬物は、顆粒状、細粒状、粉末状、結晶状である。粒度分布は特に規定しないが、小さすぎると被覆が困難であるばかりでなく、味をマスクするために多くの被覆量を必要とする。また、あまり大きすぎると、被覆時に操作性が低下し、また、服用し難く、味がマスクされた薬物を錠剤にする場合に使用し難い。好ましい薬物の平均粒子径は、１０００μｍ以下であり、より好ましくは５０〜７１０μｍ、さらに好ましくは１００〜５００μｍである。
【０００８】
被覆に供される薬物は、通常は薬物そのものを使用するが、薬物の粒子径が小さい、棒状や複雑な表面形状（凹凸等）を有する等により、そのまま被覆に供すると被覆が困難な場合は、公知の方法で造粒し、薬物の粒度を調整したものも使用できる。造粒方法の例としては、流動層造粒、転動流動造粒、撹拌造粒、押し出し造粒、球形晶析造粒、噴霧乾燥造粒等が挙げられる。造粒する場合は、薬物含有量をあまり低下させない程度に結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）等も使用できる。その添加量の目安は、薬物に対して１０重量％程度以下である。
【０００９】
本発明で使用されるエチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子のエチルセルロースとは、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ ＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｉａ２３（米国）のＧｕｉｄｅ ｔｏ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒｓ／Ｇｅｎｅｒａｌ Ｔｅｓｔ ａｎｄ Ａｓｓａｙｓ／＜４３１＞Ｍｅｔｈｏｘｙ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎの方法（但し、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム液１ｍＬはエトキシル基０．７５１０ｍｇに相当）によって測定されるエトキシル基（−０Ｃ2 Ｈ5 ）の含有率が４１．０〜５１．０重量％のものである。
【００１０】
本発明において、エチルセルロースを主成分とする球形固体粒子が、実質的に直径１μｍを越える場合は、被覆性能が劣るため、味をマスクするために多くの被覆量を必要とするので好ましくない。
ここで、「実質的に」直径１μｍ以下の球形固体粒子を含むという意味は、直径１μｍを越える球形固体粒子（但し、最大で５μｍ程度）が被覆剤としての成膜性や分散安定性を阻害しない程度の量の存在を認めているということであり、その量は０．５体積％以下である。
【００１１】
エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子は、エチルセルロース以外の副成分と共に、通常水分散体として供される。エチルセルロース以外の副成分としては、球形固体粒子に内包するか、あるいは複合体化した状態を呈するもので、球形固体粒子の水分散体を製造するために必要な助剤、あるいは球形固体粒子の水中での分散安定性を維持するのに必要な助剤、あるいは細菌汚染を防止するための助剤などである。
例としては、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）、乳化助剤（脂肪族アルコール類、脂肪酸および脂肪酸の塩類、ワックス類等）、消泡剤、静菌剤、殺菌剤、可塑剤等を挙げることができる。
【００１２】
界面活性剤および乳化助剤等の配合量は、エチルセルロースに対して３０重量％以下、好ましくは２０重量％以下である。
エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の水分散体は種々の方法で製造される。
例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．３，ｐ５６−６８（１９８７）に示されているようなエマルジョン−溶媒蒸発法、あるいは転相法などで製造される。
【００１３】
上記のようなエチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の水分散体は、これ自身で使用する場合は、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の最低成膜温度が高すぎて実用に供しない。そこで、可塑剤を配合し、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の最低成膜温度を下げる必要がある。
本発明で使用される可塑剤の例としては、アセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、フタル酸ジエチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等を挙げることができる。
【００１４】
可塑剤の配合量は、使用する薬物の溶解度や味の程度や配合する溶出制御剤の種類と配合量、最低成膜温度、被膜の熱軟化による融着性（被覆操作に影響）などを考慮して決められるが、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の重量１．０に対して０．０５〜０．５０が好ましく、より好ましくは０．１〜０．４０、さらに好ましくは０．１５〜０．３５である。配合量が０．０５未満であると、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の可塑化が不足し、被覆が不十分になったり、味をマスクするための被覆量が多くなりすぎて好ましくない。使用する可塑剤の種類にもよるが、配合量が０．５０を越えると、被覆操作に悪影響を与えるため好ましくない。
【００１５】
また、本発明においては、薬物の溶出速度を調節する目的で水性被覆液に溶出制御剤を配合する。その配合量は、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の重量１．０に対して０．０１〜１．０が好ましい。溶出制御剤の配合量が０．０１未満の場合は、薬物の味がマスクされるものの薬物が溶出し難くなるため好ましくない。また、１．０を越える場合は、使用する薬物の溶解度や味の程度や配合する可塑剤の種類と配合量等によっては、溶出が促進され過ぎるため、味のマスクが不十分となり好ましくない。エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の重量１．０に対して、上記よりもより好ましくは０．０５〜０．７、さらに好ましくは０．１〜０．５５である。
【００１６】
溶出制御剤は、主に水溶性物質が選ばれる。その例としては、セルロース誘導体（メチルセルロースやヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）、デンプン誘導体（デキストリン、プルラン等）、単糖類（グルコース等）、オリゴ糖類（トレハロース、ラクトース、スクロース等）、糖アルコール類（ソルビトール、マンニトール、エリスリトール等）、多価アルコール類（マクロゴール、ポリビニルアルコール等）、多糖類（アラビアゴム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム等）、塩類（塩化カルシウム、クエン酸ナトリウム等）、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルピロリドン、尿素、ニコチン酸アミド等である。また、非水溶性物質であっても、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー等のエチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子の成膜状態を変化させる物質も含まれる。本発明においては、これらの一種もしくは二種以上を使用する。
【００１７】
薬物に上記の組成からなる水性被覆液で被覆する方法としては、流動層型コーティング装置（フロイント産業（株）製「フローコーター」等）、ワースターカラム付き流動層型コーティング装置（グラット社製ＧＰＣＧシリーズ等）、遠心流動型コーティング装置（フロイント産業（株）製「ＣＦ−グラニュレーター」等）、転動流動型コーティング装置（（株）パウレック製「マルチプレックス」、不二パウダル（株）製「ニューマルメライザー」、フロイント産業（株）製「スパイラフロー」、同「ローターコンテナー」付き「フローコーター」等）等の汎用の方法を使用することができる。
【００１８】
少ない被覆量で味をマスクするためには、ワースターカラム付き流動層型コーティング装置や転動流動型コーティング装置の使用が好ましい。
このようにして得られた被覆物の被覆量は、薬物の重量に対して３〜３０重量％が好ましい。３重量％未満の場合、使用する薬物の粒度分布、薬物の味の程度にもよるが、被覆量が不足し、味のマスクが不十分となるので好ましくない。また、３０重量％を越えると、被覆薬物中の薬物含有量が低くなるので好ましくない。上記よりもより好ましくは３〜２５重量％、さらに好ましくは３〜２０重量％である。
【００１９】
本発明の味がマスクされた薬物は、５０℃以上の温度で１０分以上加熱成膜処理されることが好ましい。被覆したままの状態の場合、使用する可塑剤の種類、配合量にもよるが、味のマスクが不十分となるので好ましくない。加熱成膜処理する方法は、熱風乾燥機、流動層造粒機等一般的な機器を使用できる。加熱成膜処理の温度と時間は、使用する機器、使用する薬物の溶解度、味の程度、粒度分布、使用する可塑剤の種類、配合量、使用する溶出制御剤の種類、配合量により異なるが、熱風乾燥機を使用した場合、５５℃以上の温度で６０分以上が好ましく、より好ましくは７０℃以上の温度で６０分以上、さらに好ましくは７０℃以上で１２０分以上である。
【００２０】
本発明の味がマスクされた薬物は、以下に定義する処理前溶出率が３０％以下、かつ、処理後溶出率が３０％以下、かつ、３０分後溶出率が１０％以上であることが好ましい。より好ましくは処理前溶出率が２５％以下、かつ、処理後溶出率が２５％以下、かつ、３０分後溶出率が１０％以上であり、さらに好ましくは処理前溶出率が２０％以下、かつ、処理後溶出率が２０％以下、かつ、３０分後溶出率が１０％以上である。処理前溶出率および処理後溶出率が３０％を越えると、味のマスクが不十分となるので好ましくない。処理前溶出率および処理後溶出率が３０％以下の場合でも、３０分後溶出率が１０％未満の場合、薬物が溶出し難いため好ましくない。
【００２１】
本発明の味がマスクされた薬物は、そのまま投薬されるか、あるいはカプセルに充填して使用されるか、あるいは他の薬剤、賦形剤等と混合した後、カプセル充填あるいは錠剤化して使用される。
味がマスクされた薬物を含む錠剤は、賦形剤（結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等）、甘味剤や矯味剤（マンニトール、アスパルテーム、エリスリトール、トレハロース、クエン酸、クエン酸ナトリウム等）等のその他の添加剤と共に、公知の方法で圧縮成形により調製される。
本発明の味がマスクされた薬物は、口腔内溶解錠、チュアブル錠に使用する場合特に有効である。
【００２２】
【発明の実施の形態】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
＜物性の測定方法等＞
▲１▼薬物の粒度分布［重量％］
ロータップ式篩振盪機（平工製作所製シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて、試料１０ｇを１５分間篩分することにより粒度分布を測定した。
▲２▼エチルセルロースを主成分とした球形固体粒子の粒度分布［体積％］
試料の水分散体を適当な透過率を示す濃度に水で希釈し、１分間超音波分散した後、攪拌しながら、相対屈折率１．２、取り込み回数１０回の条件で、レーザー回折式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、ＬＡ−９１０型）にて測定し、体積基準の粒子径分布を求めた。
【００２３】
▲３▼処理前溶出率［％］
味がマスクされた薬物を第１３改正日本薬局方溶出試験法第二法（試験液；第１３改正日本薬局方一般試験法崩壊試験法の試験液第１液９００ｍｌ、パドル回転数；５０ｒｐｍ）で試験を行い、溶出試験開始３分後の薬物溶出率を処理前溶出率とした。薬物溶出率［％］は日本分光（株）製、自動溶出試験機ＤＴ−６１０を用いて吸光度測定法で測定した。測定は３回行い、その平均値をとった。
▲４▼処理後溶出率［％］
味がマスクされた薬物０．１ｇを、断面積１ｃｍ2 の金型に入れ、テストスタンド（アイコーエンジニアリング（株）製TESTSTAND MODEL-1321DW-CREEP）で、１００ｍｍ／分のスピードで１５ｋｇｆまで圧縮し、１０秒間保持した。圧縮後の味がマスクされた薬物を処理前溶出率で実施した条件で溶出試験を行い、溶出試験開始３分後の薬物溶出率を処理後溶出率とした。
▲５▼３０分後溶出率［％］
味がマスクされた薬物を処理前溶出率で実施した条件で溶出試験を行い、溶出試験開始３０分後の薬物溶出率を３０分後溶出率とした。
【００２４】
【実施例１】
シクロヘキセンの溶媒１０００ｇ中にエトキシル基（−０Ｃ2 Ｈ5 ）の含有率が４８．６重量％のエチルセルロース２６１ｇとセチルアルコール２７ｇを溶解させ、エチルセルロース溶液を作成した。別に、水７００ｇにラウリル硫酸ナトリウム１２ｇを溶解させたラウリル硫酸ナトリウム水溶液を作成した。ラウリル硫酸ナトリウム水溶液をホモミキサーで分散させながら、エチルセルロース溶液を滴下し、粗乳濁液を作成した。得た粗乳濁液を４００ｋｇｆ／ｃｍ2 の圧力でホモジナイザーを２回通し、乳濁液を作成した。この乳濁液を減圧蒸留により、シクロヘキセンの留去を行い、エチルセルロースを主成分とする実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子からなる固形分３０重量％の乳濁液を得た。乳濁液中の球形固体粒子の粒度分布を表１に示す。
【００２５】
次に、調製した乳濁液４６．０部、トリアセチン３．５部、マンニトール２．８部、水４７．７部の割合からなる被覆液（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：トリアセチン：マンニトール＝１．０：０．２５：０．２１）を調製し、平均粒子径３１０μｍのアセトアミノフェン０．８ｋｇに対し、「マルチプレックス」ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：４５０ｒｐｍ、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：１．４ｋｇｆ／ｃｍ2 、スプレーエアー流量：３５Ｌ／ｍｉｎ、給気温度：７０℃、排気温度：３３℃、風量：４０ｍ3 ／ｈｒ、被覆液供給速度：１２ｇ／ｍｉｎの条件で、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、５．０重量％の量まで被覆した。使用したアセトアミノフェンの粒度分布を表２に示す。
得られた被覆物は、熱風乾燥機（タバイエスペック（株）製ＰＶ−２１１型）で４０℃、３０分間乾燥した後、さらに８０℃、６０分間加熱成膜処理した。
アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率、３０分後溶出率を表３に示す。
【００２６】
【実施例２】
（参考例）
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液４８．９部、クエン酸トリエチル２．６部、マンニトール２．８部、水４５．８部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：クエン酸トリエチル：マンニトール＝１．０：０．１８：０．１９）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、１０．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、熱風乾燥機で４０℃、３０分間乾燥した後、さらに８０℃、２４０分間加熱成膜処理した。アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率、３０分後溶出率を表３に示す。
【００２７】
【実施例３】
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液３８．１部、トリアセチン２．９部、マンニトール５．７部、水５３．３部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：トリアセチン：マンニトール＝１．０：０．２５：０．５０）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、１０．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、熱風乾燥機で４０℃、３０分間乾燥した後、さらに８０℃、６０分間加熱成膜処理した。 アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率、３０分後溶出率を表３に示す。
【００２８】
【実施例４】
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液４４．６部、トリアセチン２．０部、マンニトール４．６部、水４８．８部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：トリアセチン：マンニトール＝１．０：０．１５：０．３４）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、１０．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、熱風乾燥機で４０℃、３０分間乾燥した後、さらに６０℃、２４時間加熱成膜処理した。 アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率、３０分後溶出率を表３に示す。
【００２９】
【実施例５】
実施例３で調製した被覆物３０部、コーンスターチ２０部、結晶セルロース１０部、トレハロース４０部からなる混合物０．５ｇを、断面積１ｃｍ2 の金型に入れ、テストスタンドで、１００ｍｍ／分のスピードで１０００ｋｇｆまで圧縮し、１０秒間保持し、味がマスクされた薬物を含む錠剤を調製した。得られた錠剤は、口溶けも良好でアセトアミノフェンの苦味を感じなかった。
【００３０】
【比較例１】
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液５３．３部、クエン酸トリエチル４．０部、水４２．７部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：クエン酸トリエチル＝１．０：０．２５）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、５．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、棚段で４０℃、３０分間乾燥した後、さらに８０℃、６０分間加熱成膜処理した。
アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率、３０分後溶出率を表３に示す。
【００３１】
【比較例２】
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液３３．３部、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液５０．０部、水１６．７部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝１．０：０．５０）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、１０．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、棚段で４０℃、３０分間乾燥した。
アセトアミノフェンの処理前溶出率を表３に示す。
【００３２】
【比較例３】
被覆液の組成を、実施例１で調製した乳濁液１６．７部、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液５０．０部、水３３．３部の割合（固形分の重量比／エチルセルロースを主成分とした実質的に直径１μｍ以下の球形固体粒子：ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝１．０：１．０）とした以外は、実施例１と同様に操作して、アセトアミノフェンに対して、被覆液の固形分として、１５．０重量％の被覆物を調製した。得られた被覆物は、棚段で４０℃、３０分間乾燥した。
アセトアミノフェンの処理前溶出率、処理後溶出率を表３に示す。
【００３３】
【比較例４】
比較例２で調製した被覆物３０部を用いて、実施例５と同様に錠剤を調製した。得られた錠剤は、口に含むと直ぐにアセトアミノフェンの苦味を感じた。
【比較例５】
比較例３で調製した被覆物３０部を用いて、実施例５と同様に錠剤を調製した。得られた錠剤は、口に含むと直ぐにアセトアミノフェンの苦味を感じた。
【００３４】
【表１】
【表２】
【表３】
【発明の効果】
本発明の味がマスクされた薬物は、少ない被覆量で味がマスクされており、溶出変化率も少なく、味がマスクされた薬物として極めて好適である。
Claims (2)
- 平均粒子径が１０００μｍ以下である顆粒状、細粒状、粉末状、結晶状薬物の表面が、エチルセルロ−スを主成分とする直径１μｍ以下の球形固体粒子と可塑剤と溶出制御剤を含む水性被覆液で薬物に対して３−３０重量％被覆された味がマスクされた薬物被覆物であって、
上記可塑剤がトリアセチンであり、その配合量が球形固体粒子の重量１．０に対して０．１５−０．３５であり、
上記溶出制御剤が糖アルコール類であり、その配合量が球形固体粒子の重量１．０に対して０．１−０．５５であり、
処理前溶出率が２０％以下、処理後溶出率が２０％以下で、且つ、３０分後の溶出率が３０％以上であることを特徴とする味がマスクされた薬物被覆物。 - 請求項１に記載の味がマスクされた薬物被覆物を含有する錠剤。
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| JP22909699A JP4711478B2 (ja) | 1999-08-13 | 1999-08-13 | 味がマスクされた薬物 |
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