JPH01502589A - 味がマスクされた医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 味がマスクされた医薬組成物 本発明は新規な味がマスクされた医薬、及び苦味の生成を伴わないでかむことが できる医薬に関する。この発明の１つの態様においては、アセタミノフェン（ａ ｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）の苦味及び不快味をマスクするコートされたアセタ ミノフェンコアを含んで成る医薬組成物が提供される。コートされたアセタミノ フェンを含みかむことができる錠剤の製造方法も記載される。このコート組成物 、及びかむことができる錠剤の製造方法を変更して、味マスク特性を不快味を有 する多数の薬物に与えることができる。

この発明の好ましい態様においては、製剤は、錠剤を含み、この錠剤はポリマー の組み合わせによりコートされたアセタミノフェンをさらに含んで成る。この態 様においては、アセタミノフェンのかむことができる錠剤は、アセタミノフェン に通常伴う苦味及び不快味を示さない。他の態様においては、多数の抗生物質及 び他の医薬を含んで成る味がマスクされた投与形が提供される。これらの態様の それぞれにおいて、溶解性及び／又は圧縮性を補助するために賦形剤及び他の添 加剤を加えることができる。

経口投与形態がアセタミノフエン及び他の医薬化合物の好ましい投与経路であり 、これは容易で低コストの投与をもたらすからである。しかしながら、特に医薬 を子供に投与する場合、患者の、ニ゛諾（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）が重要な因子 となる。一般に子供はかむことができない錠剤に低い応諾を示す。伝統的なかむ ことができない錠剤は子供において低い応諾を示す。

なぜなら、彼らは錠剤全体を呑み込むことが困難であるためである。この応諾の 問題に対する解決策の一部は投与ビヒクルとしてかむことができる錠剤を用いる ことである。かむことができる錠剤は応諾の問題を解決するために一般的であり そして普通であるが、しかしながら、アセタミノフェンのごとく苦く又は不快な 味を呈する活性薬物がかむことができる錠剤に導入された場合、該薬物の味をマ スクすることが必要である。そうでなければ、かむことができる錠剤を用いるこ とにより得られた応諾の上昇が不快な味により失われるであろう。

従来からの味マスク技法、例えば甘味料及び香料がしばしば用いられる。しかし ながら、特に不快な味を有する活性薬物、例えばアセタミノフェン、が投与され るべき場合、これらの伝統的な甘味料又は香料は、ここに記載する本発明のある 種の態様はどには効果的ではない。

従来技術の他の方法は、エチルセルロース又はエチルセルロースとポリオキシプ ロピルセルロースもしくは他のセルロース誘導体との混合物のコート中に不快な 味を有する薬物をマイクロカプセル化してかむことができ味がマスクされた製品 を提供することがである。しかしながら、これらの従来技術の製品は、ポリマー コートが活性薬物を一貫性なく放出するという欠点を有する。これは、従来技術 のかむことができるカプセルにおいて一貫した放出のために必要な一体性を提供 するのに適当な量の可塑剤が欠けるためであろう。かむことができ、味がマスク されておりそして一貫した放出性を有するカプセルを得るためには、セルロース 誘導体によるマイクロカプセル化は可塑剤、例えば特にポリエチレングリコール を、コートを軟化せしめそして弾性又はかみくだくことができる性質を提供する のに適当な量において必要とする。弾性は味がマスクされたマイクロカプセルに おいて非常に好ましい。なぜなら、かんでいる間にマイクロカプセルが破砕又は 破裂に対して抵抗するのを助けるからである。

本発明の１つの観点においては、従来技術のかむことができるセロロースコート カプセルに比べて高い一体性、すなわちかんでいる間に破裂又は破砕を回避する 能力、を有するかむことができるカプセルを提供するためにポリマーセルロース コート中に可塑剤の適切な供給がが導入される。

本発明の第２の観点においては、驚くべきことに、マイクロカプセルのポリマー コートへのセルロースポリマー又は他の高温フィルム形成ポリマーと共に低温フ ィルム形成ポリマーの適当量の導入が卓越した弾性（かむことができる性質）及 び味をマスクする性質を提供することが見出された。

製造コストの観点から、大形のく直径０．２５〜１ｍｍ）かむことができ、味が マスクされたマイクロカプセルを有することが望ましい。なぜなら、より大形の マイロカプセルは、より小形のマイクロカプセルに比較して、製造及びパフケー ジングが容易であり、そして製造するのに安値であるからである。

しかしながら、弾性を提供するために不適当な量の可塑剤又は他の成分が含有さ れる場合は特に、大きざの増加によりかんでいる間の破砕及びマイクロカプセル からの薬物の放出が一層起こりやすくなる。破砕が起こりそして活性薬物が放出 される可能性を最小にするために、より大きなサイズのマイクロカプセルはより 大きな弾性を必要とする。従って、かんでいる間に薬物を放出しない、約１．５ 画という大きなかむことができるマイクロカプセルに成形することができる封入 コートを提供することが、医薬製造の分野において必要である。

従来技術のかむことができるマイクロカプセルはまた、これらがコアセルベーシ ョン忙ｏａｃｅｒｖａｔｉｏｎ）　（相分離）として知られる技法を用いて製剤 化されるという欠点を有する。コアセルベーション技法自体が幾つかの欠点を有 する。第一に、この技法は炭化水素及び他の可燃性有機溶剤、例えばシクロヘキ サンの使用を必要とし、これらは爆発性であり、そして大規模製造において問題 を呈する。第二に、ここに記載される本発明の方法の観点に対して、制御可能な 応諾性（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｃｏｍｐｌ　１ａｎｃｅ）　（ＥＰＡ）に伴う追 加のコストのため、この技法は高価である。第三に、この方法は非常に敏感であ り、そして時として再現性の問題を導く。

従って、この発明の目的は、活性薬物の味をマスクするために役立つ改良された 経口的に活性な医薬組成物を提供することである。この発明の他の目的は、患者 特に子供の応諾を増すために、不快な味を有する医薬活性薬物の味をマスクする 、かむことができる錠剤又はカプセルを提供することであこの発明の追加の目的 は、それが胃に達した時に即座に活性化合物を放出する、かむことができそして 味がマスクされている製剤を提供することである。この発明の追加の目的は、胃 における活性薬物の即座の放出、上部腸管（−二指腸、空腸もしくは回腸）中で の活性薬物の遅延した放出、又は活性式薬物の持続的放出をもたらすことができ る′撒き散らしくｓｐｒ　ｉｎｋ　ｌｅ）　”形の、味がマスクされた製剤を提 供することである。

この発明の他の目的は、アセタミノフェンに特徴的な苦く不快な味を示さないア セタミノフェンのかむことができる錠剤を提供することである。

この発明の他の目的は、コアセルベーション又は常用のコート技法のごとき従来 技術の方法に比較して効果的な方法及び水を基礎とする配合を用いる、味がマス クされたかむことができる医薬製剤の製造方法を提供することである。

発明の概要 この発明に従えば、（１）医薬として活性な量の化合物を含んで成る医薬コア及 び（２）該医薬コアをコートそして該活性化合物の味をマスクすることができる マイクロカプセル化ポリマーを含んで成る医薬組成物により達成される。このポ リマーコートは、錠剤にされそして／又はかまれた場合に破れて活性成分を放出 することがなく、そして胃において活性化合物を即座に放出することができ、あ るいはある態様においては上部腸管において又は持続的に活性物質を放出するこ とができる。さらに、ポリマーコート組成物又は医薬コアは稀釈剤、充填剤、増 量剤及び可塑剤を含有することができる。ポリマコートはまた、応諾を助長しそ して光感受性活性薬物の貯蔵安定性を増強するために不透明剤を含有することが できる。

この発明の製剤は、ポリマーコート中にマイクロカプセル化された医薬として有 効な量の活性薬物を含有する。この発明の好ましいかむことができる態様におい ては、コートは口中に存在するｐＨ範囲において非膨潤性であり、あるいは不溶 性である。口のｐＨ範囲内での膨潤の不在又は不溶性の効果は口中での活性薬物 の放出を防止することである。さらに、コートは単に、かんでいる間に口中に存 在する限定された量の液体中で活性薬物を放出しない特性を有するものであるこ とができる。あるいは、医薬コアのサイズを最小（１０−〜１００−　）　に維 持し、そしてマイクロカプセル化して医薬的“撒き散らしく５ｐｒｉｎｋｌｅ） ”を提供することができる。これらを食品上又は飲料中に用いて、即座の、腸内 での又は持続性の放出特性を有する代替投与ビヒクルを提供することができる。

この発明のマイクロカプセルは好ましくは、かんでいる間に破れないサイズ及び 弾性有する。マイクロカプセルが呑み込まれた後、胃の低いｐｔ（ｆｆｉ境又は 水悸流体の単に大きな体積がポリマーコートを溶解し又は膨潤せしめ、そしてカ プセル化された活性薬物が即座に、すなわち長くとも約２時間以内に、放出する ことを可能にする。

この発明の味がマスクされたマイクロカプセルは次の利点を示す。第一に、マイ クロカプセルを水性系中で形成することができる。第二にマイクロカプセルはそ れらがかむことに対して抵抗することを可能にする特性を有する。第三に、上部 腸管中で急速に、又は持続的に活性薬物を放出するためにマイクロカプセルを作 ることができる。第四に、マイクロカプセルの製造を容易に、正確に、そして− 貫して行うことができ、これによって従来技術の方法の再現性の問題が除去され る。

発明の具体的な記載 この発明は、（１）かむことができ味をマスクすることができる特性を提供する ことができるポリマーコート、及び（２）活性成分の医薬コアを含んでなる味が マスクされたマイクロカプセルの製剤を包含する。ポリマーコート及び医薬コア の両者はさらに希釈剤、充填剤、及びマイクロカプセルからの活性薬物の放出速 度に影響を与える他の医薬添加剤を含有することができる。

好ましくは、ポリマーコート組成物は理化学的性質を異にする複数のポリマーの 混合物から構成される。この混合物中の各ポリマーは、水性製剤化技法が利用で きるように、好ましくは水中分散性である。水を基礎にしたコート系は非水コー ト系に比べて、安全でありそして制御された応諾（ｒｅｇｕｌａ−ｔｏｒｙ　ｃ ｏｍｐｌｉａｎｃｅ）　（ＥＰＡ）を比較的容易にする。弾性マイクロカプセル を提供することができそしてかまれた場合に口中で活法薬物を放出しない多数の ポリマーコートがこの発明により期待される。

好ましいコート組成物は、マイクロカプセルのコート中のポリマーの全重量に対 して少なくとも約５％の高温フィルム形成ポリマー及び少なくとも約５％の低温 フィルム形成ポリマーを含んで成る混合物である。高温フィルム形成ポリマー又 は“ハードポリマーは約３０℃以上の温度において医薬コア上にフィルムを形成 するポリマーとして定義される。この発明において有用な高温フィルム形成ポリ マーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば信越社、東京、日本からの ファルマコート　（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）　（商標）　６０６　、ヒドロキシ プロピルセルロース、例えばＨｅｒｃｕ　ｌｅｓ社、ウィルミントン、プラウエ アからのクルセル（ｋｌｕｃｅｌ＞　（商標）、メチルセルロース、例えばダウ ・ケミカル、ミドランド、ミシガンからのメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）　Ａ　 （商標）、エチルセルロース、例えばダウ・ケミカル社からのエトセル（Ｅｔｈ ｏｃｅｌ）　（商標）、並びに他の水性ポリマー分散体、例えばＦＭＣ，フィラ デルフィア、ペンシルバニアからのアクアコ−）　（Ａｑｕａｃｏａｔ）　（商 標）及びＣｏ１ｏｒｃｏｎ、ウェストポイント、ペンシルバニアからのスレリー ズ（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）　（商標）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセ テート、セルロースアセテートブチレート、スチレンアクリレートコポリマー、 例えばシャツクリル（Ｊａｎｏｃｒｙｌ）１３８　（Ｓ、　Ｃ，Ｊｏｈｎｓｏｎ 、ラシン、ライスコンシンからの６１℃フィルム形成コポリマー）、並びにアク リル酸エステルのコポリマー、例えばニードラギフト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　（ 商標）コポリマー　（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　Ｇｍｂｔｌ　Ｗｅｓｔｅｒｓｔ ａｄｔ、西独）：ニードラギフト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　（商１）Ｌ３０Ｐ、　 ニードラギフト　（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　（商標）　Ｌｌｏｏ−５５、ニードラ ギフト　（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　（商標）Ｅｌｏｏ、ニードラギフト　（Ｅｕｄ ｒａｇｉｔ）　（商標）Ｒ５（３０Ｄ及び１ＯＯＤ＞及びユードララギフト　（ Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　（商標）ＲＬ　（３０Ｄ及び１００Ｄ）を包含する。

この発明の具体的態様において好ましいユードラギ−／　）（Ｅｕｃｌｒａｇｉ ｔ）　（商標）コポリマーには、Ｌ３０Ｄ、　２５０．０００の平均分子量を有 するポリメタクリル酸エステル及びアクリル酸エステルを基礎とする陰イオン性 コポリマー（メタクリル酸ｍｌ　ホＩＪ　７−１ｔｌＳＰ　ＸＸＩ／ＮＦ　ＸＶ ＩニおいてタイプＣ−）、Ｅ３００Ｄ　（さらにＮＥ３０Ｄ）　、８００．００ ０の平均分子量を有するポリ　（メタ）アクリル酸を基礎とする中性コポリマー 、並びに広範囲のｐｉ（にわたって活性薬物の透過性を提供する、低含量の第四 級アンモニウム基（コポリマー主鎖に重合される第三級アミノアルキルメタクリ レートから）を含有するポリ（メタ）アクリル酸エステルを基礎とするニードラ ギフト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　（商標）Ｒ３及びＲＬが含まれる。

選択されるポリマーのタイプ及び量並びに投与形態に依存して、ポリマーコート は迅速放出特性、すなわち長くとも２時間後の胃中での活性薬物の迅速な放出、 腸内放出特性、又は持続放出特性を備えることがきる。マイクロカプセルがかむ ことができ味がマスクされた経口錠剤又はカプセルに製剤化される場合、この製 剤は胃中での即座の迅速な放出を提供する。“撒き散らしくｓｐｒ　ｉｎｋ　ｌ ｅ）”製剤は即座の放出、腸内放出、又は持続放出を提供することができる。

即座のすなわち摂取後２時間以内の放出を提供するかむことができるポリマーコ ートは、医薬として適合性の高温フィルム形成ポリマー［このポリマーは口のｐ ｌ範囲（約５．５〜６．５）内及び／又は液体含量内において水不溶性又は非膨 潤性であり、そして口中では活性薬物を放出しないが、しかし胃においては溶解 し又は物理的性質を変え、例えば膨潤するか又は一層多孔性となり、こうして薬 物を放出せしめる〕から構成され得る。この態様で使用することができるポリマ ーの例には、酸に感受性のポリマー、及びかまれた後低ｐＨにおいて溶解され、 かまれた後に胃中で活性薬物を放出するポリマー、例えばニードラギフト（Ｅｕ ｄｒａｇｉｔ）Ｅ　１００　（商り（ｐＨ２〜５で可溶性又は低Ｐ）］において 膨潤性）、例えばニードラギフト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）　（商標）ＲＬ及びＲ３ が含まれる。

活性薬物を迅速に放出する他の好ましい高温フィルム形成アクリル樹脂ポリマー はニードラギフトＬ３０Ｄである。ユードラギッ）Ｌ３０Ｄは口中のｐＨにおい ては可溶性でありそして胃のｐＨにおいては不溶性であるが、この発明のかむこ とができる味がマスクされた迅速放出製剤においては有用性を有することが見出 された。この有用性は口中の液体の欠乏に基くか、又は可塑剤との組み合わせに おいてもしくは好ましくはユードラギッ）Ｅ３０Ｄとの組み合わせにおいて製剤 化された場合にユードラギッ）Ｌ３０Ｄ獲得する弾性の結果であろう。

上記のポリマーのいずれかをマイクロカプセル化のために単独で又は組み合わせ て使用することができる。しかしながら、要求される弾性のカプセルを作るため 、可塑剤がコート中に導入されなければならない。必要な弾性を提供するために 有用な可塑剤には、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール 、トリアセチン（イーストマン・コダック、ロチニスター、ニューヨークからの グリセリルトリアセテート）、ビニルピロリドン、ジエチルフタレート、ジブチ ルセバケート、及びクエン酸のエステル、が特に含まれる。

一般に、可塑剤はポリマーと可塑剤との合計に対して約２重量％〜約５０重量％ 、好ましくは約５〜１５重量％、そして最も好ましくは約１０重量％を占める。

あるいは、ソフト可塑剤用ポリマーとして特徴付けられる低温フィルム形成ポリ マーを、単独で又は前記の“ハードポリマーと組み合わせて使用して、弾性を有 し、かんでいる間その一体性を維持し、そしてかむことができる場合に約１０ｐ 〜約１．５Ｍのサイズ範囲のマイクロカプセルにに容易に製剤化され得るポリマ ーコートを作ることができる。低温フィルム形成ポリマー又は“ソフト”オイリ マーは約２５℃より低い温度においてポリマーフィルムを形成するポリマーであ る。好ましい“ソフト′ポリマーはメタクリル酸エステルのコポリマーである。

平均分子量８００．０００を有する好ましいポリメタクル酸エステルコポリマー はユーラギットＥ　３０Ｄ　（ＲｏｈｍＰｈａｒ＋ｎ）である。この発明の観点 において有用な低温フィルム形成ポリマーの他の例はシャツクリル（Ｊａｎｏｃ ｒｙｌ）　？　？（Ｓ、　Ｃ，Ｊｏｈｎｓｏｎ　、ラシン、ライスコンシンから 入手できる、２０℃のフィルム形成温度を有するスチレンアクリレート）放出性 を承るかむことができ弾性を有するマイクロカプセルを形成することができる。

これらのポリマーは活性薬物をｐＨ変化の関数として又は胃中の液体の体積の増 加の関数として、又は拡散過程により活性薬剤を放出する。マイクロカプセルは 好ましくは口中に存在する間に破れない。胃から容易に吸収されるか又は活性薬 物の長時間にわたる緩慢な放出を必要としない活性薬物を経口投与する場合、迅 速放出が特に有用である。こめ方法は、胃から吸収される活性薬物、例えばアセ タミノフエンのために特に効果的であることが示された。

胃における上記の迅速放出特性を提供するポリマーの特に好ましい組み合わせは ２種類のコポリマーの混合物、すなわちメタクリル酸とメタクリレートとのコポ リマー、例えばユードラギット　（商ｍ）Ｌ３０Ｄ、及び（メタ）アクリル酸エ ステルのコポリマー、例えばユードラギット（商ｍ）Ｅ３０Ｄ（ＮＥ３０Ｄ）で ある。驚くべきことに、これら２種類のコポリマーの組み合わせが味をマスクし そしてかむことができる好都合な品質を示すマイクロカプセルを提供し、なお胃 液に暴露された場合に迅速な放出を提供することが見出された。ユードラギット 　（商標）Ｌ３０Ｄは単独でかむことができないカプセルに成形された場合小腸 で活性薬物を放出し、胃では放出しないから、前記のことは特に驚くべき特徴で ある。

理論に拘束されてこの発明の範囲を限定することを意図巳ないが、ユードラギッ ト　（商標）Ｌ３０Ｄ及びＥ　３０　Ｄ　（ＮＨ２ＯＤ　）の上記の迅速放出特 性は、胃中での迅速放出をもたらし、かむことができる錠剤において味をマスク するたｂに必要な弾性及び一体性をなお提供する２つのコポリマーの間の相互作 用の結果である。

あるいは、持続放出特性を示すマイクロカプセルは錠剤及びカプセルとして、又 は食品上でもしくは飲料中に使用する場合には“撒き散らし型（ｓｐｒ　ｉｎｋ 　１ｅｓ）として製剤化することができる。この発明の持続放出の観点における 使用のために好ましいポリマーは、ｐＨ５以上において可溶性又は膨潤性である ポリマー、あるいはｐＨに関係なく徐々に透過させるポリマーを包含する。透過 性アクリルコポリマー、例えばユードラギット（商りＲ５及びＲＬポリマーが特 に有用であり、そして好ましい。上記の緒特性を有するポリマーを組み合わせる ことも可能である。

要求される放出特性に依存して、２種類より多くのポリマーを組み合わせてマイ クロカプセルを形成することができる。

例えば、１つの好ましい方法は、低ｐＨ１すなわち胃環境中に依存するｐ）Ｉに おいて活性成分を放出するポリマーを、小腸中のｐＨ（約５．５〜７．５）にお いて薬物を放出するポリマー及び周囲環境のｐＨに関係なく透過性であるポリマ ーと組み合わせることである。

他の効果的な方法は、放出特性を異にしてそして放出部位を異にする１種類より 多くのタイプのマイクロカプセルを提供することである。例えば、低いｐＨにお いて活性薬物を放出するポリマーによりコートされたマイクロカプセルを小腸中 でより高いｐＨにおいて活性薬物を放出するマイクロカプセル及び／又はｐＨに 関係なく薬物を放出するマイクロカプセルと組み合わせることができる。これは 、活性薬物の血漿レベルを有効レベルに迅速に上昇せしめるための活性薬物のポ ルス（ｂｏｎｕｓ）投与及び有効レベルに血中レベルを維持するための活性薬物 の持続放出を提供する製剤をもたらすであろう。

味がマスクされた持続放出性のマイクロカプセルの特に好ましい態様は、ユード ラギット（商標）Ｒ３及びＲＬ（低及び高透過性トリメチルアンモニウムエチル メタクリレートコポリマー）及びユードラギット（商ｍ）Ｅ３０Ｄの組み合わせ 、又はユードラギット　（商標）Ｌ３０ＤとユードラギットＥ３０Ｄとの組み合 わせから構成される。低透過性ＲＳコポリマー及び高透過性ＲＬコポリマーの量 は活性薬物の薬理動態及び放出特性の関数として異なることができる。同様に、 ユードラギット　（商標＞Ｌ３０Ｄ及びユードラギット　（商標）Ｅ３０Ｄの量 は活性薬物の薬理動態及び放出特性の関数として異る。ポリマーコートから活性 薬物の放出特性は活性薬物の理化学的性質（粒子サイズ、結晶性、溶解性／親油 性）に影響されるであろう。これらのポリマーは長時間かまれた場合それらの持 続放出特性を失い、そしてそれ故にこの発明の部分としてかむことができる錠剤 における使用のために期待されないであろう。しかしながら、これらのポリマー の持続放出性はこの発明の′撒き散らしくｓｐｒ　ｉｎｋ　ｌｅ）”形及びかま れないカプセル／錠剤の観点において維持される。

この発明のかむことができる錠剤、カプセル、又は撒き散らしく５ｐｒｉｎｋｌ ｅ）の観点のために、各高温フィルム形成ポリマーを低温フィルム形成ポリマー 、例えばユードラギッド（商標）Ｅ３０Ｄと組み合わせ、こうして破裂及び活性 薬物の放出を伴わないでかむことができるために必要な弾性及び一体性を有する ようにするのが好ましい。

上に詳細に記載したポリマーコートは、医薬として活性な化合物を部分として含 んで成るファーをカプセル化する。この発明の味をマスクする態様は、使用され るポリマーと化学的に非適合性であるものを除きあらゆる活性薬物、又は薬物の 組み合わせに用いることができる。この発明の味をマスクする観点は、言うまで もなく、特に苦味を呈しそして他の伝統的な手段によっては味をマスクし得ない 化合物のために大きな用途を有する。味をマスクするマイクロカプセルは特に、 苦味又は不快味を呈する薬物、例えば特にエリスロマイシン、ペニシリン、アン ピシリンを包含する多数の抗生物質、並びの他の活性薬物、例えばアセタミノフ ェン、デキストロメトルファン、シメチジン、シェードエフェドリン、ジフェニ ルアミン、スピロノラクトン、クロロフェニラミン、ゼオフィリン及びフェニル ブタシン、並びにこれらの任意の適当な塩のために有用である。

この発明の特に好ましい具体例は、ユードラギット（商標）Ｌ３０Ｄコポリマー 及びＥ３０Ｄコボ、リマーの５０　：　５０混合物によりコートされたかむこと ができる錠剤投与形中の活性薬物としてアセタミノフェンを含む。アセタミノフ ェンは長い間好ましいそして非常に好結果の鎮痛及び解熱薬である。アスピリン と量り、アセタミノフェンは子供におけるライエ（Ｒｅｙｅ）症候群を惹起しな いので、特に子供においてそれはアスピリンに対して好ましい選択される鎮痛／ 解熱薬である。

この発明の多くの具体例において、好ましくは、稀釈剤又は増量剤がコアー材料 に添加される。この発明の態様において有用な許容される稀釈剤には、デキスト ロース、ソルビトール、シュークロース、ラクトース、マンニトール、尿素、塩 類、例えば塩化カリウム、塩化す）　ＩＪウム、リン酸塩、ゼラチン、澱粉、天 然及び合成セルロース誘導体、例えばメチル−１二チル−、プロピル−、ヒドロ キシメチル、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−もしくはヒドロキシプ ロピルメチル−セルロース、シリカ、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ ドン及びステアリン酸、並びにその塩、例えはステアリン酸マグネシウムが特に 含まれる。一般に、コア材料中の稀釈剤のタイプ及び量は、放出されるべき活性 薬物の理化学的性質に依存する。使用される稀釈剤の量及びタイプを決定する他 の因子は、活性薬物を投与するのに使用される放出のタイプ、すなわち急速放出 か持続放出かである。

稀釈剤は一般にコア材料の約０．１重量％〜約９５重量％を占め、そして好まし くはコアの約１０重量％〜３５重量％を占める。

医薬として活性なコアは多数の異る従来技術の方法により製造することができる が、４つの方法が好ましい。第一の方法においては、医薬として活性な薬物（粉 末形）がまず流動床装置（Ｇｌａｔｔ　、モデルＧＰＣＧ−５、Ｇｌａｔｔ　Ａ ｉｒ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ社、ラムゼー、ニューシャーシー）に入れられ、そ して次に、特に医薬として許容される溶剤、例えば水、９５％エタノール又はア セトン中特に例えばポリビニルピロリドン、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース又はマイクロクリスタリンセルロース（アビセル、ＦＭＣから）か構成 される噴霧結合剤溶液又は懸潟液を前記粉末に噴霧し、顆粒に成形し、そして次 に溶剤が蒸発するまで乾燥する。乾燥温度は広範囲にわたって異ることができる が、活性薬物を不活性化する程高くてはならない。

第二の方法においては、粉末又は顆粒状の活性薬物、及び稀釈剤又は増量剤を採 用し、そして水又は医薬として許容される溶剤、例えば水、エタノール又はプロ ピレンカーボネートを用いて湿潤塊を形成する。湿潤塊又は生地（＋ｊｏｕｇｈ 　）が形成されるまで混合物を混合する（Ｈｏｂｅｒｔ　ミキサー）。次に、湿 潤塊を押出機〔例えば、ＬＩＩＩｊＡ社、カルロッテ、ノースカロライナによる Ｘｔｒｕｄｅｒ　（商ｅＡ）　）に入れ、そして長く細い鎮状物として押出す。

次に、この混合物を乾燥することができ、または造球機［Ｍｕｒｍｕｒｉｚｅｒ 　（商［）　ＬＵＷＡノースカロライナ］に入れ、球状の乾燥した医薬コアを作 ることができる。乾燥温度は、活性薬物の活性に影響を与えない任意の温度であ ることができ、そして用いられる薬物に依存して広範囲にわたって異ることがで きる。

医薬コアを調整するための第三の方法においては、粉末状又は顆粒状の純粋な薬 物を採用し、滑剤、特にステアリン酸マグネシウム又はタルクを該活性薬物と混 合する。次に、滑剤が添加された混合物をコンパクタ−１例えばＦ　１ｔｚｐａ ｔｒ　ｉｃｋ社、エルムハースト、イリノイによるキルソネーター（Ｃｈｉｌ− ｓｏｎａｔｏｒ）　（商標）に通して塊状に圧縮し、そして次にサイズ縮小機（ Ｆ　１ｔｚｐａｔｒ　ｉｃｋ社によるフィッツミル（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ）（商標 ）〕に通して適当な粒子サイズにする。

医薬コアーを調整するための第四の方法においては、粒状又は結晶状の純粋な薬 物をポリマーコートによりコートする。

医薬コアーは流動床装置を用いて、味をマスクするポリマー又はポリマーの組み 合わせによりコートされる。この発明の方法においては、活性薬物の市販の医薬 顆粒（米国薬局方銘柄）又は前記の方法いずれかにより調整された医薬コアが、 ウルルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）挿入（底部噴霧法）もしくは常用の造粒挿入（ 頂部噴霧法）により流動床装置に入れられ、又はロータリー造粒機に入れられる 。ポリマーコート剤を水又は水濃利性溶剤、例えばエタノール、七トン、イソプ ロパツール、又はこれらの溶剤の混合物中に、可塑剤、色素、消泡剤、例えばシ リコン化合物、及び滑剤例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム（なめらか な表面を得るため）と共に分散せしめる。さらに、ユードラギット　（商標）ア クリル樹脂を用いるある態様においてはラッカーコートを添加することができる 。ある種のポリマーコートにおいて有用な可塑剤にはポリエチレングリコール、 トリ了セチン、ビニルピロリドン、ジエチルフタレート、ジブチルセバケート、 及びクエン酸エステルが含まれる。一般に、可塑剤は、使用される場合、ポリマ ーコートの約２重量％〜約５０重量％、そして好ましくはコートの約７重量％〜 約１５重量％を占める。多くの場合、可塑剤は好ましくはポリマーコートの約１ ０重量％を占める。

低温フィルム形成ポリマー、例えばユーラギット　（商標）Ｅ３０Ｄ又はジアノ クリル（Ｊａｎｏｃｒｙｌ）　（商標）７７を用いるポリマーコートにおいては 、可塑剤を使用することができるが、しかし一般には使用しない。

色素については、二酸化チタン、酸化鉄、及び種々の色素、例えば植物色素を使 用することができる。原則として、色素の粒子サイズは好ましくは５〜１０−で あり、そして一般に１５−を超えるべきではない。カプセルが魅力的に着色され た場合に応諾性が増加されるので、かむことができ味がマスクされたカプセルを 成形する場合に色素を用いるのが好ましい。光感受性の又は不安定な医薬活性物 の商品寿命を安定化しそして延長するために色素又は不透明剤が特に好ましい。

色素又は不透明剤を使用する場合、非イオン性可塑剤、例えばトウィーン６０及 び８０、ポリビニルピロリドン及びポリ　−エチレングリコールを用いるのが時 として好ましい。可塑剤の量は異ることができるが一般に約５０％を超えるべき ではない。

医薬コアがコートされた後、ハードゼラチンカプセルに封入し、キャンディ−コ ートによりコートし又は錠剤形に圧縮し、あるいは“撒き散らし型（ｓｐｒ　ｉ ｎｋ　ｌｅ）”投与形として提供することができる。カプセル封入工程は標準的 でありそして製薬分野においてよく知られている。マイクロカプセルは、応諾を 助けるための香料及び甘味料と共にカプセル充填又は錠剤化することができる。

マイクロカプセルと共にカプセル充填又は錠剤化される甘味料及び香料は好まし くは粉末であるが、可能な場合には、錠剤はシロップ及び生地用混合物を含有す ることができる。好ましい甘味料には人工甘味料、例えばサッカリン及びサイク ラメート、アスパルテーム甘味料、アスパルテームとサッカリンとの混合物、並 びに天然甘味料、例えば多くのモノ−及びジサッカライド中特にシュークロース 、フラクトース及びグルコースが含まれる。好ましくは、甘味料は、使用される 甘味料に依存して、錠剤全体の約０．０２重量％〜約７５重量％を占める。言う までもなく、使用されるアスパルテーム及びサッカリンの量は一般に上記の他の 甘味料に比べて非常に少なく、そして好ましくは投与されるべきカプセルの全重 量の約０．５％未満であろう。

この発明のある観点において有用な好ましい香料はチェリー、クレープ、ストロ ベリー、チョコレート、バニラ、スペルミント、コカ等を特に包含する。この発 明において使用される香料の量は快い香り及び応諾を提供する量であるが、しか し一般に組成物の最大２重量％である。

かむことができ味がマスクされたカプセル又は錠剤は標準的方法で投与される。

カプセル又は錠剤は口に入れられ、かまれ、そして呑み込まれる。“撒き散らし 型（ｓｐｒ　１ｎｋｌｅ）”形は穀物及び他の食品上に又は飲料中に入れられ又 は撒き散らされ（ｓｐｒｉｎｋｌｅｄ）、そして摂取される。かむことができな い味がマスクされたカプセル／錠剤はかむことなく単に呑み入むことにより投与 される。

この発明の他の観点は味をマスクしたマイクロカプセルの製造方法である。一般 に、コート用ポリマー及びその他の添加物を水性ビヒクル中に分散し、このコー ト混合物を噴霧し、コートされた医薬コアを乾燥し、そして次にマイクロカプセ ルを錠剤に圧縮し、又はマイクロカプセルをハードゼラチン中に封入する。

この発明の方法の特に好ましい観点においては、ユードラギット　（商標）Ｅ３ ０Ｄ及びユードラギット　（商標）Ｌ３０Ｄが１＝１の重量比で混合され、そし て粒状アセタミノフェンを含んで成る流動化されたアセタミノフェン医薬コア上 に噴霧される。

適用されるコートの好ましい量は、コート剤が底部噴霧法及び接線噴霧法によっ て適用されるべき場合分散体の全重量の２０〜３０％であり、そしてコート剤が 頂部噴霧法によって適用されるべき場合分散体の全重量の３０〜４０％である。

下記の例がこの発明を例示する。これらの例は発明の理解を助けるためのもので あり、そしてこの発明をそれらの詳細な点を限定するものと解すべきでない。

等置部（５０：　５０）のユードラギッ）Ｌ３０Ｄ及びユードラギットＥ３０Ｄ から成る混合物を流動しているアセタミノフェン粒子に噴霧する。３０重量％の 乾燥ラッカー物資（Ｒｏｈｍ−Ｐｈｅｒｍａ）を含有する水性分散体として供給 されるユードラギット（商標）Ｌ３０Ｄを、やはり３０重量％分散体として供給 されるユードラギット（商標）Ｅ３０Ｄと１：１の比率で混合し、そして適当な 容器に入れ、そしてグラフ）　（Ｇｌａｔｔ）　（商標）装置（モデルＧＰＣＧ ５　、Ｇｌａｔｔ　Ａｉｒ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、ラムゼー、ニューヨーク） を用いて流動化した粒子上に噴霧する。

ユードラギット　（商ｍ）Ｅ３０Ｄ及びユードラギット（商標）Ｌ３０Ｄの１： １混合物が最も好ましいが、３０〜７０％のユードラギット　（商標）Ｅ３０Ｄ 及び３０〜７０％のユードラギット（商標）Ｌ３０Ｄにわたる比率も好ましい。

５〜９５％のユードラギット（商標）Ｅ３０Ｄ及び約５〜９５％のユードラギッ ト（商標）Ｌ３０Ｄにわたる比率も有用である。

適用されるコートに好ましい量は、底部噴霧又は接線噴霧により適用される場合 分散体の２０〜３０重量％であり、そして頂部噴霧法により適用される場合分散 体の３０〜４０重量％である。コートされていないアセタミノフエンの好ましい 粒子サイズ範囲は１５０〜３００ミクロンである。

アセタミノフェン顆粒（米国薬局方）　４．０Ｋｇ　４．ＯＫ　４．０Ｋｇニー ドラギフト　Ｌ３０Ｄ　２．６６６Ｋｇ　２．０Ｋｇ　２．ＯＫｇ！皺：ユード ラギッ）Ｌ３０Ｄ及びユードラギッ）Ｅ３０Ｄをゆるやかな攪拌のもとに混合し 、そして流動化したアセタミノフェン粒子上に攪拌しながら噴霧する。約６０℃ より低い適当な温度において乾燥する。

例２．かむことができる錠剤の調製 コートされたアセタミノフェン　４１５ｇ　（７７，１％効力）　３８４ｇ　（ ８３，３％効力）不活性ブレンド　１１０４ｇ　１１３２ｇ滑剤（ステアリン酸 マグネシウム　１５．６ｇ　１５．６ｇ又は　ステアリン酸） 調製：不活性成分と滑剤とを一緒にし、そしてよく混合する。

アセタミノフェンを添加し、そしてプラネタリ−ミキサー（ホバートミキサー） 中で均一になるまで約５分間混合する。

３８３■の重量の錠剤に、又は錠剤当り所望のアセタミノフェンを提供する重量 に圧縮する。不活性ブレンドは一般に使用される錠剤賦形剤、例えばマンニトー ル、ソルビトール、ミクロクリスタリンセルロース、フラクトース、甘味剤及び 香料から成る。

手　続　補　正　書、（方式） ％式％ １、事件の表示 ＰＣＴ／１ＪＳ８７１０３０６８ ２　発明の名称 味がマスクされた医ＮｋＦ１成物 ３、、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名　メータ、アトウル　エム。

４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号静光虎ノ門ビル　電話５０４ −０７２１６、補正の対象 （１）明細書及び請求の範囲の訳文 （２）委任状 ７、補正の内容 （１）明細書及び請求の範囲の訳文　各１通（２）委任状及びその翻訳文　各１ 通 国際調査報告 ｋＭａ′“Ａ　“ｂ□　′ｂｒ−−（ｒ＋　ｃ　ｇ　６７　ｐ　−、ｐ　４　ｐ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）医薬として活性な薬物；並びにｂ）少なくとも５重量％の高温フィルム 形成ポリマー及び少なくとも５重量％の低温フィルム形成ポリマーの混合物を含 んで成る前記コアをコートするポリマー混合物； を含んで成る味がマスクされた医薬 組成物。
2. ２．前記高温フィルム形成ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース・ヒ ドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ ビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート及びアクリル酸エステルコ ポリマーから成る群から選択されたものである、請求の範囲第１項に記載の組成 物。
3. ３．前記アクリル酸エステルコポリマーが、（メタ）アクリル酸と、メタクリル 酸、アクリル酸、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルから成る群から 選ばれた少なくとも１つのアクリル化合物との反応生成物から構成されている、 請求の範囲第２項に記載の組成物。
4. ４．前記低温フィルム形成ポリマーがユードラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）Ｅ３ ０Ｄ及びジャノクリル（ＪＡＮＯＣＲＹＬ）７７から成る群から選ばれたもので ある、請求の範囲第１項に記載の組成物。
5. ５．前記高温フィルム形成ポリマーがジャノクリル（ＪＡＮＯＣＲＹＬ）１３８ 、ユードラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）Ｅ１００，Ｌ３０Ｄ，ＲＳ３０Ｄ及びＲ Ｌ３０Ｄから成る群から選択されたものであり、そして前記低温フィルム形成ポ リマーがユードラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）３０Ｄ及びジャノクリル（ＪＡＮ ＯＣＲＹＬ）７７から成る群から選ばれたものである、請求の範囲第１項に記載 の組成物。
6. ６．前記コアがさらに稀釈剤を含んで成る、請求の範囲第１項に記載の組成物。
7. ７．前記ポリマーコートがさらに可塑剤を含んで成る請求の範囲第１項に記載の 組成物。
8. ８．前記可塑剤がポリエチレングリコール、トリアセチン、ビニルピロリドン、 ジエチルフタレート、ジブチルセバケート及びクエン酸エステルから成る群から 選択されたももである、請求の範囲第６項に記載の組成物。
9. ９．前記医薬として活性な薬物が不快味を有するものである、請求の範囲第１項 に記載の組成物。
10. １０．前記医薬として活性な薬物がエリスロマイシン、ペニシリン、アンピシリ ン、アセタミノフェン、デキストロメトルファン、シメチジン、シュドエフェド リン、ジフェンヒドラミン、スピロノラクトン、クロルフェニサミン、ゼオフィ リン及びフェニルブタゾンから成る群から選ばれたものである、請求の範囲第８ 項に記載の組成物。
11. １１．（ａ）医薬として活性な薬物を含んで成るコアン及び、（ｂ）少なくとも ５重量％の高温フィルム形成ポリマー及び少なくとも５重量％の低温フィルム形 成ポリマーの混合物から構成される、前記コアをコートするポリマー混合物；を 含んで成るかむことができ、味がマスクされている医薬組成物。
12. １２．前記高温フィルム形成ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポ リビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、アクリル酸エステル及 びスチレンアクリレートから成る群から選ばれたものである、請求項９に記載の 組成物。
13. １３．前記アクリル酸エステルコポリマーが、（メタ）アクリル酸と、メタクリ ル酸、アクリル酸、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルから成る群か ら選ばれた少なくとも１つのアクリル化合物との反応生成物により構成されてい る、請求の範囲第１０項に記載の組成物。
14. １４．前記高温フィルム形成ポリマーがユードラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）Ｌ １００−５５，Ｌ３０Ｄ，ＲＳ３０Ｄ，ＲＬ３０Ｄ及びジャノクリル（ＪＡＮＯ ＣＲＹＬ）１３８から成る群から選ばれたものであり、そして前記低温フィルム 形成ポリマーがユードロギット（ＥＵＤＲＯＧＩＴ）Ｅ３０Ｄ及びジャノクリル （ＪＡＮＯＣＲＹＬ）７７から成る群から選択されたものである、請求の範囲第 ９項に記載の組成物。
15. １５．医薬として活性な化合物を含有する味がマスクされたかむことができる組 成物の製造方法があって、（ａ）水性基剤溶液に懸濁液中のポリマーの全重量の 少なくとも約５重量％の水分散性高温フィルム形成ポリマー及び少なくとも約５ 重量％の水分散性低温フィルム形成ポリマーを懸濁せしめ； （ｂ）前記（ａ）からの懸濁液を、少なくとも１種類の医薬として活性な薬物を 含んで成る医薬コア上に噴霧し；そして（ｃ）前記（ｂ）からの噴霧されたコア を乾燥する；段階を含んで成る方法。
16. １６．前記噴霧が底部噴霧方法を用いて行われる、請求項９に記載の方法。
17. １７．前記噴霧が頂部噴霧法を用いて行われる請求項９に記載の方法。
18. １８．前記噴霧が接線噴霧性を用いて行われる請求項９に記載の方法。