DE69530973T2 - Verfahren zur herstellung feinteiliger pharmazeutischer formulierungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung feinteiliger pharmazeutischer formulierungen Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungsverfahren. Ausdrücklicher betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von feinteiligen pharmazeutischen Formulierungen durch Extrusion/Spheronisierung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Herkömmliche Verfahren zur Herstellung von feinteiligen pharmazeutischen Formulierungen durch Extrusion/Spheronisierung umfassen die Schritte Vermischen der trockenen Bestandteile, welche die Formulierung ausmachen, Befeuchten der trockenen pulverförmigen Mischung, Extrudieren der resultierenden befeuchteten Mischung und Formen des Extrudats in feine Partikel durch Spheronisierung.
  • Im Allgemeinen ist die Größe der Partikel, die durch das obige Verfahren hergestellt werden, begrenzt auf Partikelgrößen im Bereich von etwa 0,5 mm. Des weiteren muss die Menge Wasser, die in dem Befeuchtungsschritt hinzugegeben wird, sorgfältig kontrolliert werden. Überschüssiges Wasser führt dazu, dass das Extrudat in dem Extrusionsschritt die Konsistenz von "Schlamm" annimmt, während zu wenig Wasser dazu führt, dass das befeuchtete Material die Siebe des Extrusionsapparates zerreißt. Das Ergebnis ist, dass ohne eine sehr sorgfältige Verfahrenskontrolle der Menge von Wasser, die zu der Formulierung in dem Befeuchtungsschritt hinzugegeben wird, Chargen unakzeptabel sein können, mit damit verbundenem Verlust von Zeit und/oder Geld.
  • Es besteht somit ein Bedarf an einem bequemen, kostenwirksamen und effizienten Verfahren zur Herstellung feinteiliger pharmazeutischer Formulierungen, welches die Nachteile überwindet, die den Verfahren nach dem Stand der Technik innewohnen.
  • US-A.-4 755 385 beschreibt die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Anwesenheit von Verfahrenshilfsmitteln.
  • EP-A-0 204 596 offenbart Zusammensetzungen zur Herstellung von Mikropartikeln mit verzögerter Freisetzung durch Extrusion, die flüssige Bestandteile umfassen mit schmierenden Eigenschaften, die die Extrusion ermöglichen, zu denen zum Beispiel Fettsäureglyzeride wie Compritol 888 gehören.
  • EP-A-0 438 359 verweist auf ein Verfahren zur Herstellung von Medikamenten in der Form von Perlen unter Verwendung von Zusätzen, die die Auslösung der Kristallisation des Produktes ermöglichen, gewählt aus Fettalkoholen, Fettsäuren oder Glycerylester, wie zum Beispiel Glycerol-Behenat.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit zur Herstellung von feinteiligen pharmazeutischen Formulierungen, wie in Anspruch 1 definiert. Weitere vorteilhafte Merkmale sind in den abhängigen Ansprüchen definiert.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit zur Herstellung von feinpartikulären Formulierungen, die verwendet werden können, um therapeutisch wirksame Verbindungen an einen Patienten zu verabreichen. Das Verfahren hat drei eindeutige Vorteile gegenüber Verfahren nach dem Stand der Technik zur Herstellung von feinteiligen Formulierungen: erstens, die Menge von dem Befeuchtungsmittel Wasser oder von Wasser, das ein oder mehrere Zusätze enthält, die zu der Mischung der trockenen Bestandteile in dem Befeuchtungsschritt hinzugegeben wird, muss nicht so sorgfältig kontrolliert werden; zweitens, das Verfahren ist in der Lage, feinteilige Formulierungen zu bilden, worin die Partikelgröße kleiner als 0,5 mm sein kann; und drittens, die Partikelgröße und die Leistungsmerkmale der produzierten feinteiligen Formulierungen sind gleichmäßiger als die, die aus Verfahren nach dem Stand der Technik herrühren.
  • Die gebildeten Partikel können eine oder mehrere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze, Ester, Amide und Prodrugs. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen können alle beliebigen therapeutisch wirksamen Verbindungen sein, für welche orale Verabreichung erwünscht ist. Jedoch sollte die gewählte therapeutisch wirksame Verbindung kompatibel sein mit dem gewählten Extrusionshilfsstoff und allen Bindemitteln. Einige Beispiele für therapeutisch wirksame Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen folgende: a-adrenergische Agonisten wie Clondin und Pseudoephedrin; Analgetika wie Acetaminophen, Aspirin und Ibuprofen; antianginöse Mittel wie Verapamil und Nifedipin; antibakterielle Mittel (Antibiotika) wie Penicilin, Erythromycin, Tetracyclin, Amoxicillin, Trimethoprim und Clarithromycin; Antidepressiva wie Imipramin; entzündungshemmende Mittel wie Indomethacin und Zileuton; Antimigränemittel wie Ergotamin; Antineoplastika wie Methotrexat und Etoposid; antivirale Mittel wie Acyclovir und Zidovudin; Calcium-Kanalblocker wie Diltiazem und Verapamil; kardiotonische Mittel wie Digoxin; Expektoranzien wie Quaifenesin; Bronchodilatatoren wie Theophyllin; Antihypertensiva wie Methyldopa; Antihistamine wie Diphenylhydramin, Dextromethorphan, Phenyltoloxamin, Brompheniramin und Chlorpheniramin; Diuretika wie Furosemid und Hydrochlorthiazid; Antiepileptika wie Tiagabin, Phenytoinnatrium, Divalproexnatrium, Trimethadion und Paramethadion; Stimulatoren für das zentrale Nervensystem wie Coffein und Pemolin; Dekongestationsmittel wie Phenylepinephrin und Phenylephrin; anorganische Salze wie Kaliumchlorid und Calciumcarbonat; Enzyme wie Pankreasenzym; und Vitamine.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester, Amide und Prodrugs", wie er hier verwendet wird, bezeichnet jene Caroxylatsalze, Aminosäureadditionssalze, Ester, Amide und Prodrugs von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche im Rahmen des gesunden medizinischen Ermessens geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Patienten, ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion, und auch, wo möglich, die zwitterionischen Formen der Verbindungen der Erfindung.
  • Der Ausdruck "Salze" bezeichnet die relativ nicht toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden, oder separat durch Umsetzen der gereinigten Verbindungen in ihrer freien Basenform mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure und Isolieren des so geformten Salzes. Repräsentative Salze umfassen die Salze Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laureat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glycoheptonat, Lactiobionat und Laurylsulphonat. Diese können Kationen enthalten beruhend auf den Alkali- und Erdalkalimetallen wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen, und auch die nicht toxischen Ammonium-, quartäres Ammonium- und Aminkationen einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin (siehe S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1– 19 (1977).
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche nicht toxische Ester von den Verbindungen dieser Erfindung umfassen C1- bis C4-Alkylester, worin die Alkylgruppe eine gerade oder verzeigte Kette ist. Zulässige Ester umfassen auch C5- bis C7-Cycloalkylester sowie Arylalkylester wie, aber nicht beschränkt auf, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl und dergleichen. C1- bis C4-Alkylester sind bevorzugt. Ester von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
  • Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Amide von den Verbindungen dieser Erfindung umfassen Amide, die abgeleitet sind von Ammoniak, primären C1- bis C6-Alkylaminen und sekundären C1- bis C6-Dialkylaminen, worin die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sind. In dem Fall sekundärer Amine kann das Amin außerdem in der Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus sein, der ein Stickstoffatom enthält. Amide, die abgeleitet sind von Ammoniak, primäre C1- bis C3-Alkylamide und sekundäre C1- bis C2-Dialkylamide sind bevorzugt. Amide von der Verbindungen der Erfindung können gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
  • Der Ausdruck "Prodrug" bezeichnet Verbindungen, die ohne weiteres in vivo umgewandelt werden können, um die Elternverbindung mit der obigen Formel zu ergeben, zum Beispiel durch Hydrolyse in Blut. Eine eingehende Besprechung wird bereitgestellt in T. Higuchi und V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 der Reihe A.C.S. Symposium, und in Bioreversible Carriers in Drug Design, Herausgeber Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
  • Typischerweise ist das therapeutisch wirksame Mittel in der Formulierung in einer Menge von etwa 90 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung vorhanden.
  • Das Extrusionshilfsmittel zeigt keine nachteilige Wechselwirkung mit der therapeutisch wirksamen Verbindung oder irgendeinem Bindemittel und ist biokompatibel. Das Extrusionshilfsmittel hat einen Tropfpunkt im Bereich von 15°C bis etwa 115°C. Mit dem Ausdruck "Tropfpunkt", wie er durch diese gesamte Spezifikation und die Ansprüche hindurch verwendet wird, ist die Temperatur gemeint, bei welcher das Material schmilzt oder zu dem Punkt erweicht, wo es einen Tropfen bildet und von der Thermometerkugel fällt, die verwendet wird, um die Tropfpunktmessung vorzunehmen.
  • Das Extrusionshilfsmittel, welches gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist Glyceryl-Behenat NF, erhältlich von Gattefosse, Westwcod, NJ. Vorzugsweise ist das Extrusionshilfsmittel in den Formulierungen, die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, in Mengen im Bereich zwischen etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 75 Gewichtsprozent, beruhend auf dem Gesamtgewicht der Formulierung, vorhanden.
  • Feinteilige Formulierungen, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, können die Form von sogenannten "Streuformulierungen" annehmen, welche in ein Papier-, Plastik- oder Foliencachet oder in Aufreißkapseln abgepackt werden. Der Patient benutzt die Formulierung, indem er das Cachet aufzieht oder die Kapsel aufreißt und dann die Arzneistoffformulierung über ein Lebensmittel für die Nahrungsaufnahme streut. In einer anderen Anwendung können die feinen Partikel, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, in einer Kapsel dicht eingeschlossen werden. Alternativ können die feinen Partikel, die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, in einer herkömmlichen Tablettenformulierung dispergiert werden.
  • Die Formulierungen, die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, können folglich zusätzlich zu dem wirksamen therapeutischem Mittel und dem Extrusionshilfsstoff Bestandteile enthalten, welche gewählt werden, um die endgültige Formulierung für ihren beabsichtigten Zweck Maß zu schneidern. Zum Beispiel können Zersetzungsmittel wie Stärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), quervernetzte Cellulose (Croscarmelose) und Natriumstärkeglycolat hinzugegeben werden, um. den schnellen Zerfall und die schnelle Auflösung der feinen Partikel zu steigern.
  • Umgekehrt können für sich schnell auflösende Arzneistoffe herkömmliche Bindemittel zu den Formulierungen, die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, hinzugesetzt werden, um eine zu schnelle Auslösung zu verzögern. Geeignete Bindemittel umfassen Polyvinylpyrrolidon (wie Povidon 30 und Povidon 90), Carboxymethylcellulose und Hydroxymethylcellulose.
  • In einigen Fällen können Füllstoffe wie mikrokristalline Cellulose und Laktose zu den Formulierungen, die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, hinzugegeben werden. Mikrokristalline Cellulose extrudiert gut und durchläuft die Spheronisierung gut, um bei der Formung feiner Partikel durch das Verfahren dieser Erfindung behilflich zu sein, und ist ein bevorzugter Füllstoff.
  • Die Formulierung kann außerdem verschiedene Hilfsstoffe enthalten, welche im Allgemeinen gewählt sind aus Hilfsstoffen, die herkömmlich in festen Zusammensetzungen wie Tabletten verwendet werden. Bevorzugte Hilfsstoffe umfassen Laktose, Mannitol, mikrokristalline Cellulose (Avicel®) und Vitamin E. Die Hilfsstoffe, einschließlich Füllstoffe, können in der Zusammensetzung in einer Menge von etwa 75 bis 90 Gewichtsprozent, beruhend auf dem Gewicht der Formulierung, vorhanden sein.
  • Die Partikel können auch beschichtet sein, zum Beispiel mit einem magensaftresistenten Überzug oder einem Überzug, welcher jeden unangenehmen Geschmack von den Bestandteilen der Partikel maskiert, einschließlich Maskierung des Geschmacks von therapeutisch wirksamen Verbindungen, Granulierungsstoffen oder anderen Hilfsstoffen. Ein Überzug kann außerdem verwendet werden, um für die kontrollierte Freisetzung der therapeutisch wirksamen Verbindungen aus den feinen Partikeln zu sorgen.
  • Die feinen Partikel, die durch das offenbarte Verfahren hergestellt werden, haben die Vorteile, dass sie ein verbessertes Mundgefühl besitzen; d. h. das Partikel fühlt sich für den Patienten nicht sandig oder reibend an. Die Oberfläche der Partikel ist ebenfalls gleichmäßiger als die von Partikeln, die durch Verfahren nach dem Stand der Technik hergestellt worden sind, und ist deshalb bei Bedarf schneller überzogen. Ähnlich haben die feinen Partikel, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden, eine verbesserte chemische Beständigkeit der therapeutisch wirksamen Verbindung.
  • Es wird ebenfalls erkannt, dass es andere Anwendungen gibt, für welche die feinen Partikel der vorliegenden Erfindung nützlich sein können. Zum Beispiel kann ein feines partikelförmiges Material nützlich sein in der Landwirtschaft, um eine therapeutisch wirksame Verbindung, ein Düngemittel oder andere Mittel an Pflanzen abzugeben.
  • Allgemeines Prozessverfahren
  • Um den Prozess der vorliegenden Erfindung zu durchzuführen, wird das folgende allgemeine Verfahren angewendet. Zuerst werden alle trockenen Bestandteile gründlich vermischt. In einem kleinen Maßstab kann das trockene Vermischen in rostfreien Schalen ausgeführt werden. Für größere Mengen kann das trockene Vermischen der Bestandteile bequem in einem V-Mischer des Typs Patterson-Kelley ausgeführt werden. Planetenmischer, zum Beispiel ein Glen-Mischer oder ein Hobart-Mischer, werden ebenfalls zweckdienlich verwendet.
  • Die resultierende trockene Mischung wird dann durch Zugabe van genügend der Befeuchtungsflüssigkeit Wasser zu der trockenen Mischung befeuchtet, um einen granulierten Feststoff zu erhalten, der die Konsistenz von feuchtem Schnee oder braunem Zucker besitzt. Der Befeuchtungsschritt wird chargenweise in Mischern des oben beschriebenen Typs ausgeführt oder in einem herkömmlichen Apparat, welcher eine fortlaufende gleichmäßige Befeuchtung der trockenen Mischung erlaubt.
  • Das gekörnte Pulver wird dann durch eine Förderschnecke in einen herkömmlichen Extruderapparat eingespeist, wo der Feststoff bei hohem Schub durch Siebe der geeigneten Maschenweite extrudiert wird, um Fäden der Arzneistoffformulierung zu bilden. Typisch für einen Extrusionsapparat für diesen Schritt ist der Extruder Modell EXDCS-10, gefertigt von Fuji Paudal Co., Ltd. Das Produkt auf dieser Stufe des Verfahrens ist in der Form einer langsträngigen oder spaghettiförmigen Arzneistoffformulierung, wobei die Stränge den Durchmesser der Extrusionsmaschenweite aufweisen.
  • Die Stränge der Arzneistoffformulierung von dem vorherigen Schritt werden gesammelt und in einen Spheronisierungsapparat eingespeist, wofür ein typisches Beispiel der Marumerizer ist, gefertigt von der Fuji Paudal Co. Ltd., oder der CF Granulator, gefertigt von der Vector Corporation. Mikrokristalline Cellulose oder andere Hilfsstoffe können zu der Formulierungsmischung an dieser Stelle hinzugegeben werden, um das Material zu bestreuen, um Agglomeration zu verhindern. Der Spheronizer wälzt die spaghettiförmigen Stränge der Arzneistoffformulierung und bricht sie in Sphäroide mit dem generellen Durchmesser der Stränge oder kleiner.
  • Die Sphäroide der Arzneistoffformulierung, die in dem vorhergehenden Schritt produziert wurden, werden dann in einem herkömmlichen Wirbelschichttrockner getrocknet, wie der, der von Niro, Inc. gefertigt wird. In dem letzten Schritt werden die Partikel zum Sichten durch Siebe hindurchgelassen. Die feinen Partikel können dann in herkömmliche pharmazeutische Formulierungen wie Cachets und Kapseln oder durch Formulierung in Tabletten oder Caplets eingelagert werden.
  • Beispiel 1
  • Wirkung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Extrusionshilfsmittels auf die Extrusion von pharmazeutischen Formulierungen und die Einheitlichkeit der Partikelgröße
  • In diesem Beispiel wurden mehrere Formulierungen sowohl mit als auch ohne ein Extrusionshilfsmittel (Glyceryl-Benehat) hergestellt. Die verschiedenen Formulierungszusammensetzungen und die Ergebnisse nach Extrusion erscheinen in Tabelle 1.
  • Eine Untersuchung der Daten in Tabelle 1 zeigt, dass wenn ein Extrusionshilfsmittel in die Formulierungen eingeschlossen wird, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, eine glatte Extrusion der Formulierung folgt, selbst bei der sehr kleinen Extrusionsmaschenweite von 0,3 mm. Zum Beispiel zerbrachen bei Formulierung "1a", welche Clarithromycin einschloss (ein therapeutisches Mittel, das bezeichnenderweise schwer zu extrudieren ist), selbst wenn ein wachsartiges Material, Carbopol, in die Formulierung eingeschlossen wurde, die Extrusionsapparatsiebe, unmittelbar nachdem die Extrusion begonnen wurde. Im Gegensatz dazu bogen sich die Extrusionssiebe, aber zerbrachen nicht, wenn die gleiche Formulierung das Extrusionshilfsmittel Glyceryl-Benehat umfasste. Des weiteren waren mehr als 70% der feinen Partikel, welche hergestellt wurden, in dem gewünschten Bereich von 40–60 Maschenweite.
  • Das Arzneimittel Zileuton wird charakteristischerweise leichter extrudiert, aber in Formulierung "1c", welche kein Extrusionshilfsmittel besaß, zerbrachen die Siebe des Extrusionsapparates nach einem kurzen Zeitraum erfolgreicher Extrusion. Im Gegensatz dazu wurde bei den Formulierungen "1d"– "1g", welche hydriertes Pflanzenöl als ein Extrusionshilfsmittel enthielten, eine erfolgreiche Extrusion der Arzneistoffformulierung erreicht.
  • Tabelle 1
    Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Beispiel 2
  • Wirkung des Einschlusses eines Extrusionshilfsmittels auf die Rolle der Befeuchtungsflüssigkeit Wasser in feinteiligen Formulierungen
  • In diesem Beispiel wurden mehrere feinteilige pharmazeutische Formulierungen unter Verwendung von Zileuton (d. h. N-Hydroxy-N-2-((benzo[b]thien-2-yl)ethyl)harnstoff), Hilfsstoffen, Zersetzungsmitteln, Bindemitteln, Wasser und dem Extrusionshilfsmittel Glyceryl-Behenat gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt. Die Zusammensetzungen enthielten Wasser in Mengen im Bereich zwischen 520 ml pro kg Formulierung (34,2 Gew-%) und 760 ml pro kg Formulierung (43,2 Gew-%). Die Formulierungszusammensetzungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • In jeder der Formulierungen, die in Tabelle 2 dargestellt sind, wurden die Zusammensetzungen erfolgreich durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite extrudiert, um feinteilige Formulierungen mit einer im Wesentlichen gleichmäßigen Partikelgröße herzustellen. Die allgemein anerkannten Lehren auf dem Gebiet sind, dass die Menge von Befeuchtungsflüssigkeit (z. B. Wasser), die in der Formulierung zum Zeitpunkt der Extrusion enthalten ist, ein kritischer Faktor ist bei der Bestimmung von Erfolg der Extrusion und Mikropartikelsphäroicgröße und -form (vergleiche L. C. Wan, et al., Bericht in International Journal of Pharmaceutics, 96: 59– 65 (1993)). Jedoch zeigen die in Tabelle 2 gezeigten Daten an, dass wenn ein Extrusionshilfsmittel in Formulierungen eingeschlossen wird, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, die Menge des Befeuchtungsmittels (z. B. Wasser), die in dem Befeuchtungsschritt eingesetzt wird, nicht kritisch konrolliert werden muss, um feinteilige Formulierungen erfolgreich herzustellen. Die Daten in Tabelle 2 zeigen, dass es für Formulierungen "2a"–"2g" eine wesentliche Einheitlichkeit der Partikelgröße für die Chargen gibt, die nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellt wurden, sowie eine Einheitlichkeit bei dem Arzneistofffreisetzungsprofil. Zum Beispiel hatten alle Formulierungen, die in Tabelle 2 gezeigt sind, mindestens 95% Partikel in dem gewünschten Größenbereich von 30–60 Maschenweite. Auch zeigten alle Formulierungen eine konsistente Arzneistofffreisetzung von Charge zu Charge. Diese Daten zeigen an, dass die Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung zu weniger Chargen führt, die zu verwerfen sind, bei beträchtlichen Einsparungen von Kosten und beträchtlicher Wirksamkeit der Verarbeitung.
  • Die vorhergehenden Beispiele wurden bereitgestellt, um dem Fachmann ein vollständigeres Verständnis der Erfindung zu ermöglichen.

Claims (3)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung von feinteiligen pharmazeutischen Formulierungen, das folgende Schritte umfasst: a) Hinzufügen von- Glyceryl-Behenat zu den trockenen Komponenten der Formulierung, wobei das Glyceryl-Behenat einen Tropfpunkt im Bereich zwischen 15°C und 115°C hat; b) gründliches Vermischen der Mischung, die aus Schritt a) resultiert; c) Befeuchten der Mischung, die aus Schritt b) resultiert mit Wasser, um eine Granulat-Mischung der Formulierung zu bilden; d) Extrudieren der Granulat-Mischung durch eine Maschenweite, um ein Extrudat zu bilden; e) Spheronisieren des Extrudates; und f) Trocknen der feinen Teilchen, die aus Schritt e) resultieren, um eine feinteilige Formulierung zu bilden.
  2. Das Verfahren vor: Anspruch 1, worin das Glyceryl-Behenat zu den Komponenten der pharmazeutischen Formulierung hinzugefügt wird in einer Menge, die im Bereich zwischen 1 Gewichtsprozent bis 75 Gewichtsprozent liegt, basierend auf dem Gesamtgewicht der feinteiligen Formulierung.
  3. Das Verfahren von Anspruch 1, worin die feinteilige Formulierung eine Partikelgröße unter 1 mm hat.
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