DE69910186T2

DE69910186T2 - Pharmazeutische zusammensetzung von topiramate

Info

Publication number: DE69910186T2
Application number: DE69910186T
Authority: DE
Inventors: S. Madhav THAKUR; M. Pramod KOTWAL; S. Irwin GIBBS
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-03-01
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2019-03-02
Also published as: KR20010041592A; HUP0301192A2; HUP0301192A3; NO20004311L; US20020064563A1; MY125821A; DK1066027T3; CA2322644C; TR200002541T2; EE200000503A; WO1999044581A3; EP1066027A1; UA65607C2; BG104727A; AR048457A2; EA200000814A1; SK285440B6; TW590778B; SK13062000A3; IL138032A0

Description

Diese Anmeldung beansprucht die Priorität einer Provisional Application aus den Vereinigten Staaten mit der Nr. 60/076,770, eingereicht am 4. März 1998, deren Inhalte hierdurch durch Bezugnahme eingeschlossen sind.
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste Dosierungsformulierung von Topiramat und ein Verfahren zum Herstellen der festen Dosierungsformulierung. Insbesondere umfaßt die feste Dosierungsformulierung Kernteilchen, welche mit einer geschmacksmaskierenden Beschichtung beschichtet sind, um beschichtete Teilchen bereitzustellen, welche auf Nahrungsmittel aufgesprenkelt werden können, um eine Verabreichung an Patienten zu erleichtern, welche Schwierigkeiten haben, Tabletten oder Kapseln zu schlucken, z. B. Pädiatriepatienten.
Hintergrund der Erfindung
Die pharmazeutische Industrie verwendet eine Vielzahl von Dosierungsformulierungen für eine orale Verabreichung von medizinischen Agenzien an Patienten. Typische Formulierungen für eine orale Verabreichung schließen flüssige Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, ebenso wie feste Formen, wie Kapseln oder Tabletten ein (wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Tablette" jede geformte und kompressierte feste Dosierungsform, einschließlich Kapletten). Da diese herkömmlichen festen Dosierungsformulierungen gewöhnlicherweise für Erwachsene gedacht sind, die leicht große Tabletten als Ganzes schlucken können, muß der häufig unangenehme Geschmack des aktiven Inhaltsstoffs nicht bei der Formulierung des Medikaments berücksichtigt werden, außer für die Bereitstellung von Mitteln, um zu verhindern, daß der Geschmack während der kurzen Zeit offenbar wird, die das Medikament im Mund ist. Solche Mittel können die Bereitstellung einer geeigneten Beschichtung auf der Tablette, die Verwendung einer Kapselform (die äußere Gelatineschale der Kapsel hält den aktiven Bestandteil innerhalb, bis die Kapsel geschluckt worden ist), oder einfach ein festes Kompressieren einer Tablette, so daß sie während der kurzen Zeit, die sie beabsichtigt ist, in dem Mund zu sein, nicht beginnt zu zerfallen, einschließen.
Kinder, ältere Personen und viele andere Personen weisen Schwierigkeiten beim Schlucken ganzer Tabletten und sogar von Kapseln auf. Daher ist es häufig wünschenswert, das Medikament entweder in flüssiger Form oder in einer kaubaren festen Form oder einer alternativen festen Form, z. B. kleinen Teilchen, welche auf weiche Nahrungsmittel aufgesprenkelt und unversehrt mit dem Nahrungsmittel geschluckt werden können, bereitzustellen, zusätzlich zu der Tablette oder der Kapsel, die dazu beabsichtigt ist, als Ganzes geschluckt zu werden. Sogar dort, wo das Medikament als eine Flüssigkeit formuliert werden kann, ist es wünschenswert, eine kaubare feste Form oder eine alternative feste Form, wie Mikrokügelchen, bereitzustellen, welche auf weiche Nahrungsmittel (z. B. Babynahrung) aufgesprenkelt werden kann, da sie häufig bequemer und einfacher zu verabreichen ist.
Ein Haupterfordernis jeder solchen festen Form ist, daß sie genießbar sein muß, da eine nicht genießbare Formulierung das Risiko einer Vernachlässigung des Patienten, eine Medikation einzunehmen, stark steigert. Eine weitere Erfordernis jeder festen Dosierungsform ist, daß sie bioverfügbar sein muß; d. h., sobald die Formulierung den Magen erreicht, sollten die individuellen Teilchen den aktiven Bestandteil schnell und vollständig freisetzen, um zu gewährleisten, daß im wesentlichen alles des aktiven Bestandteils absorbiert wird. In Fällen, wo der aktive Bestandteil besonders ungenießbar und ein wenig instabil ist, kann es schwierig sein, falls nicht unmöglich, eine feste Form zu identifizieren, welche beide dieser Erfordernisse (d. h. genießbar und bioverfügbar) erfüllt.
Eine Reihe von Verweisen ist bekannt, welche pharmazeutische Zusammensetzungen aus nicht genießbaren medizinischen Agenzien beschreibt, welche mit einer geschmacksmaskierenden Beschichtung beschichtet sind, um den unangenehmen Geschmack zu verstecken. Julian et al. in der US 4,851,266 beschreiben kaubare Medikamenttabletten, die hergestellt sind durch Beschichten von Körnern eines Medikaments (insbesondere Acetyl-p-aminophenol) mit einer Mischung aus Celluloseacetat oder Celluloseacetatbutyrat und Polyvinylpyrrolidone (ebenfalls bekannt als "PVP" und hierin bezeichnet durch seinen Namen im amtlichen US-Arzneibuch (USP) als "Povidon"). Mehta offenbart in der US 5,084,278 eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einem pharmazeutischen Kern einer aktiven Dosis einer Verbindung und einem mikroeinkapselnden Polymer umfaßt ist, welches den pharmazeutischen Kern beschichtet und in der Lage ist, die aktive Verbindung geschmackszumaskieren. Bhardway et al. beschreiben in der US 5,578,316 Medikamentkerne, die mit Methacrylatestercopolymeren beschichtet sind, welche den bitteren und unangenehmen Geschmack des Medikaments maskieren.
Eine Vielzahl von Chlorsulfat- und Sulfamatestern von 2,3 : 4,5-Bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fruktopyranose, und deren krampfverhindernde Aktivität bei Säugetieren, und somit ihre Brauchbarkeit bei der Behandlung von Krankheiten, wie Epilepsie und grünem Star, werden beschrieben in der US 4,513,006 . Insbesondere die Verbindung 2,3 : 4,5-Bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fruktopyranosesulfamat, im folgenden bezeichnet als "Topiramat", ist gegenwärtig verfügbar zum Vertrieb als ein Tablettenprodukt in Stärken von 25, 50, 100, 200, 300 und 400 mg als begleitende Therapie für die Behandlung von Erwachsenen mit einnem teilweisen Ausbruch eines epileptischen An falls (TOPAMAX^®-(Topiramat)-Tabletten). Topiramat kann hergestellt werden gemäß der Verfahren, die in den US 4,513,006 und 5,387,700 offenbart werden, und insbesondere durch das Verfahren, das in Beispielen 1 bis 3 der US 5,387,700 beschrieben wird. Eine Schwierigkeit der Identifizierung einer kaubaren festen Form von Topiramat folgte aufgrund des äußerst bitteren Geschmacks von Topiramat und von Problemen, die mit der Stabilität des aktiven Bestandteils verbunden waren, insbesondere bei Feuchtigkeits- und Wärmeaussetzung, welche dafür bekannt sind, einen Abbau von Topiramat zu bewirken. Ein Abbau von Topiramat wird leicht detektiert durch Veränderungen der physikalischen Erscheinung, d. h. eine Verfärbung zu braun oder schwarz, und durch die Bildung von Sulfationen, welche leicht detektiert werden können durch Standardmethoden, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind (z. B. HPLC).
Demzufolge ist es eine Aufgabe der Erfindung, eine stabile feste Formulierung von Topiramat zur Verwendung bei Kindern und anderen Patienten bereitzustellen, welche Schwierigkeiten beim Schlucken herkömmlicher fester Formen (z. B. Tabletten, Kapseln) aufweisen, welche sowohl genießbar als auch bioverfügbar ist. Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine genießbare feste Formulierung von Topiramat bereitzustellen, welche auf weiche Nahrung vor dem Verzehr (d. h. eine "gesprenkelte Formulierung") gesprenkelt werden kann, und welche eine sofortige Freisetzung des aktiven Bestandteils in dem Magen bereitstellt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf ein Verfahren zum Bilden einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches umfaßt:

(a) Herstellen von Kernteilchen, welche ein aktives Agens von Topiramat umfassen;
(b) Trocknen der Kernteilchen aus Schritt (a), um getrocknete Kernteilchen zu bilden;
(c) Beschichten der getrockneten Kernteilchen aus Schritt (b) mit einer geschmacksmaskierenden Mischung, um beschichtete Teilchen zu bilden;
(d) Trocknen der beschichteten Teilchen aus Schritt (c), um die pharmazeutische Zusammensetzung zu bilden, wobei die Menge an geschmacksmaskierender Mischung von etwa 7 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung, bevorzugt von etwa 9 bis etwa 13 Gew.-% und am bevorzugtesten von etwa 11 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung reicht.

In einer weiteren Erscheinung der Erfindung liegt eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche umfaßt:

(a) Kernteilchen, die ein aktives Agens von Topiramat enthalten, wobei die Kernteilchen eine anfängliche Teilchengröße zwischen etwa 0,100 mm und 2,5 mm aufweisen; und
(b) eine geschmacksmaskierende Beschichtung, wobei die geschmacksmaskierende Beschichtung zwischen etwa 7 Gew.-% und etwa 15 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt, bevorzugt etwa 9 bis etwa 13% und am bevorzugtesten etwa 11 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung, und wobei die beschichteten Teilchen der pharmazeutischen Zusammensetzung eine Endteilchengröße von etwa 0,100 mm bis etwa 2,5 mm aufweisen.

In einer Ausführungsform der Erfindung umfassen die Kernteilchen das aktive Agens von Topiramat und wenigstens ein Bindemittel; bevorzugt umfassen die Kernteilchen das aktive Agens von Topiramat, einen Binder und ein Streckmittel; besonders bevorzugt umfassen die Kernteilchen das aktive Agens von Topiramat, einen Binder und Zuckerkügelchen.
In einer Klasse der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche etwa 85 bis etwa 93 Gew.-% Kernkügelchen und etwa 7 bis etwa 15 Gew.-% einer Beschichtung umfaßt; wobei die Kernkügelchen etwa 18 bis etwa 21 Gew.-% Topiramat, etwa 8 bis etwa 11 Gew.-% Povidon und etwa 58 bis etwa 61 Gew.-% Zuckerkügelchen umfassen; und die Beschichtung umfaßt etwa 6 bis etwa 9 Gew.-% Celluloseacetat und etwa 2 bis etwa 5 Gew.-% Povidon.
In einer Unterklasse der Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung, welche etwa 89 Gew.-% Kernkügelchen und etwa 11 Gew.-% Beschichtung umfaßt, wobei die Kernkügelchen etwa 19,8 Gew.-% Topiramat, etwa 9,9 Gew.-% Povidon und etwa 59,3 Gew.-% Zuckerkügelchen umfassen; und die Beschichtung umfaßt etwa 7,2 Gew.-% Celluloseacetat und etwa 3,8 Gew.-% Povidon.
Veranschaulichend für die Erfindung sind Verfahren zur Behandlung von Krämpfen und/oder Epilepsie bei einem Säugetier, welche derselben bedarf, welches ein Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge irgendeiner der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Ebenfalls in der Erfindung eingeschlossen sind Verfahren zum Behandeln eines Zustands, der ausgewählt ist aus neuropathischem Schmerz, amyotropher seitlicher Schlerose, aku ter Ischämie, Obesität, Diabetes, Psoriasis oder bipolarer Erkrankung (einschließlich manischer Depression) bei einem Säugetier, welches derselben bedarf, welches ein Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge irgendeiner der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine feste Dosierungsformulierung von Topiramat bereit, die beabsichtigt ist hauptsächlich für eine pädiatrische Verwendung, oder für Patienten, die keine Tabletten schlucken können. Insbesondere ist die feste Dosierungsformulierung eine Sprinklerformulierung, welche Kernteilchen des aktiven Agens umfaßt, welche geschmacksmaskiert sind mit einer zweiten Schicht, um den äußerst bitteren Geschmack von Topiramat zu verdecken. Die Kernteilchen können Topiramat alleine, z. B. in granulärer oder kristalliner Form, oder Topiramat und ein oder mehrere Bindemittel umfassen, welche dann in Körner oder Kügelchen durch Methoden gebildet werden, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, z. B. Walzenkompaktierung und Zertrümmern, Extrusionssphäronisierung oder andere Verfahren zum Bilden von Körnern oder Kügelchen. Die bevorzugte feste Dosierungsformulierung der vorliegenden Erfindung ist in der Form von Mikrokügelchen, welche auf weiche Nahrung (z. B. Babynahrung) aufgesprenkelt werden können und durch den Patienten zusammen mit der Nahrung geschluckt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden drei Stärken, 15, 25 und 50 mg, für eine einzige Sprinklerformulierung von Topiramat, beschichtet auf Zuckerkügelchen unter Verwendung von Povidon als einen Binder, und geschmacksmaskiert mit einer Beschichtung aus Celluloseacetat und Povidon, um beschichtete Kügelchen zu bilden, erhalten. Die Stärken werden unterschieden mittels unterschiedlicher Füllgewichte und proportionaler Kapselgrößen. D. h., um bei der Lieferung der geeigneten Dosierung an den Patienten zu helfen, kann eine Menge an beschichteten Kügelchen, die ausreichend ist, um die gewünschte Dosis zu liefern, in einer Kapsel eingebettet werden, beispielsweise einer Gelatinekapsel mit Größe 0, Größe 1 oder Größe 2, bestehend aus einem weißen Körper mit einer natürlichen Kappe. Schwarze pharmazeutische Tinte kann verwendet werden, um eine Produktidentifikationsinformation auf den Kapseln bereitzustellen. Für Pädiatriepatienten können die Kapseln geöffnet werden und die Inhalte der Kapseln auf Nahrung gesprenkelt und aufgenommen werden; jedoch können erwachsene Patienten das Arzneimittelprodukt in unversehrten Kapseln, falls gewünscht, schlucken.
Im allgemeinen schließt das Verfahren für die Herstellung der Sprinklerformulierung einen Schritt ein, in welchem Kernteilchen, welche Körner, Kügelchen oder Kristalle von Topiramat umfassen, alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren Bindemitteln, mit einer geschmacksmaskierenden Mischung beschichtet und dann getrocknet werden. Der Begriff "Teilchen", wenn er hierin verwendet wird, bezieht sich auf frei fließende Substanzen jeglicher Form, welche größer sind als ein Pulver, einschließend Kristalle, Kügelchen (glatte, runde oder sphärische Teilchen) und Körner. Eine Vielzahl von Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Wissenschaften bekannt ist, kann verwendet werden, um die Kernteilchen, umfassend das aktive Agens von Topiramat, herzustellen. In einem Verfahren können Körner oder große Einzelkristalle von Topiramat verwendet werden als Kernteilchen und mit der geschmacksmaskierenden Mischung beschichtet werden. Das beschichtete Material, das aus den Körnern oder Kristallen von Topiramat gebildet worden ist, kann dann in kaubare Tabletten, falls gewünscht, kompressiert oder auf weiche Nahrung gesprenkelt und geschluckt werden.
In einem zweiten Ansatz wird das aktive Agens von Topiramat (in Pulverform) zunächst in einer Fließbettausrüstung angeordnet, und anschließend wird eine Sprühbinderlösung oder -Suspension, umfaßt von beispielsweise Povidon, Stärke, Zucker, Sirup, HPMC unter anderen Bindemitteln, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel (z. B. Wasser, Ethanol, Aceton, unter anderem) auf das Pulver gesprüht, in Körner gebildet und dann getrocknet, bis das Lösungsmittel verdampft ist, um die Kernteilchen bereitzustellen. Die Trocknungstemperatur kann über einen breiten Bereich variieren, sollte jedoch nicht so hoch sein, um das aktive Agens inaktiv zu machen. Als eine leichte Modifikation dieses zweiten Ansatzes wird eine Suspension von Topiramat und ein Binder in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel auf Zuckerkügelchen in einer Fließbettausrüstung gesprüht und dann getrocknet, um Kernkügelchen bereitzustellen.
In einem dritten Verfahren zum Bilden der Kernteilchen werden gepulverte oder granuläre aktive Agenzien und Streckmittel oder Massenagens mit Wasser oder einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel (z. B. Wasser, Ethanol) vermischt, um eine feuchte Masse zu bilden. Die Mischung wird gemischt, z. B. in einem Hobart-Mischer oder einem anderen geeigneten Mischer, bis eine feuchte Masse oder ein Teig gebildet wird. Die feuchte Masse wird dann in einem Extruder angeordnet und als ein langer dünner Strang extrudiert. Die Mischung kann dann getrocknet und geeignet zerkleinert werden oder kann in einem geeigneten Sphäronisator angeordnet werden, um einen pharmazeutischen Kern zu erzeugen, der rund ist, gefolgt von einem Trocknen. Die Trocknungstemperatur kann über einen breiten Bereich variieren, sollte jedoch nicht so hoch sein, um das aktive Agens inaktiv zu machen.
Ein weiterer Ansatz zum Bilden der Kernteilchen ist durch Walzenkompaktierung von Topiramat, entweder alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren Bindemitteln. Beispielsweise kann Topiramat in gepulverter oder granulärer Form gemischt werden mit Bindemittel, um eine geeignete Bindung und Schmierfähigkeit bereitzustellen, beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat oder Talg unter anderem, und kann dann durch einen Kompaktierer gelangen, um die Mischung in eine Masse zu kompaktieren. Die Masse wird dann durch eine Größenverminderungsmaschine geführt und auf eine geeignete Teilchengröße reduziert, um die Kernteilchen bereitzustellen.
Wenn hierin verwendet, sind die Begriffe "Topiramat" und "aktives Agens von Topiramat" synonym und werden austauschbar in der Beschreibung verwendet, um sich auf die Verbindung 2,3 : 4,5-Bis-O-(1-methylethyliden)-β-D-fruktopyranosesulfamat zu beziehen, welche das aktive Agens der pharmazeutischen Zusammensetzung in der vorliegenden Erfindung bildet. Topiramat und seine Verwendung zur Behandlung von Epilepsie und grünem Star werden beschrieben in der US 4,513,006 . Topiramat kann synthetisiert werden gemäß der Verfahren, die in den US 4,513,006 und 5,387,700 beschrieben werden, und bevorzugt gemäß dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 der US 5,387,700 .
Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge", wenn er hierin verwendet wird, bedeutet die Menge der aktiven Verbindung oder des pharmazeutischen Agens, die die biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen entlockt, das bzw. der von einem Forscher, Tierarzt, Medizinarzt oder anderen Kliniker untersucht wird, was eine Linderung der Symptome der behandelten Krankheit einschließt.
Der Begriff "Bindemittel", wenn er hierin verwendet wird, bezieht sich auf irgendeine inerte Substanz, welche kombiniert werden kann mit einem aktiven Agens zum Herstellen praktischer Dosierungsformen, einschließlich beispielsweise Streckmittel, Binder, Schmiermittel, Auflöser, Farbstoffe, Aromastoffe und Süßungsmittel.
Geeignete Streckmittel zur Verwendung in der Formulierung und den Verfahren der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose, Sorbitol, mikrokristalline Cellulose, Kaolin, Mannitol, Natriumchlorid, Trockenstärke, gepulverter Zucker und Zuckerkügelchen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Zuckerkügelchen (20–60 Mesh, bevorzugt 20–40 Mesh, am bevorzugtesten 20–24 Mesh) verwendet als ein Streckmittel in den Kernkügelchen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Zuckerkügelchen NF (20/25 Mesh), erhältlich von Crompton & Knowles Corporation als NU-PAREIL PG^®, verwendet.
Geeignete Binder zur Verwendung in der vorliegenden Formulierung und den Verfahren schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf synthetische Gummis, wie Hydroxypropylmethylcellulose ("HPMC"), Povidon, Carboxyrnethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose, Stärke, vorgelatinisierte Stärke, Gelatine, Zucker (z. B. Melasse) und natürliche Gummis (z. B. arabisches Gummi, Natriumalginat, Panwargummi). Bevorzugt wird Povidon (insbesondere Povidon USP) als der Binder verwendet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Povidon PLASDONE^® (K29/32), geliefert von ISP Technologies, Inc., als ein Hersteller von GAF-Produkten.
Auflöser, welche in der Formulierung und den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Methylcellulose, Cellulose, Carboxymethylcellulose, Croscamellosenatrium, Magnesiumaluminiumsilicat, Povidon, Stärke, Natriumstärkeglycolat, vorgelatinisierte Stärke, Alginsäure und Guargummi. Bevorzugt ist der Auflöser Povidon. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Povidon PLASDONE^® (K29/32), geliefert von ISP Technologies, Inc., als einen Hersteller von GAF-Produkten.
Geeignete geschmacksmaskierende Agenzien, welche in der Formulierung und den Verfahren verwendet werden können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Ethylcellulose, Methylcellulose (einschließlich Ethylcellulose- und Methylcellulosekombinationen) und ein breiter Bereich von Copolymeren, der verfügbar ist unter den Handelsnamen Eudragits (Röhm Pharma aus Darmstadt, Deutschland). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das geschmacksmaskierende Agens Celluloseacetat (Cellulose Acetate, NF).
Eine Vielzahl von Lösungsmitteln kann als das erste und zweite Lösungsmittel in dem Verfahren zum Herstellen der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Wasser, Aceton, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Methylenchlorid, Ethylacetat, Methylethylketon und Mischungen derselben. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erste Lösungsmittel, das zum Bilden der Kernkügelchen verwendet wird, Wasser, und das zweite Lösungsmittel, das zum Beschichten der Kernkügelchen mit der geschmacksmaskierenden Mischung verwendet wird, eine Aceton-Alkohol-Mischung, bevorzugt eine Aceton-Ethanol-Mischung, besonders bevorzugt eine Aceton-dehydratisierter Alkohol-Mischung.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Suspension von Topiramat und ein Binder in einem ersten Lösungsmittel auf Zuckerkügelchen (20–25 Mesh) gesprüht und getrocknet, um Kernkügelchen bereitzustellen. Die Kernkügelchen werden dann gesiebt, um Feinstgut und Agglomerate zu entfernen. Die Kernkügelchen werden dann wieder mit einer geschmacksmaskierenden Mischung beschichtet und dann getrocknet. Die geschmacksmaskierende Mischung, welche auf die Kernkügelchen gesprüht wird, umfaßt ein geschmacksmaskierendes Agens und einen Auflöser, gelöst oder suspendiert in einem zweiten Lösungsmittel, welches das gleiche oder unterschiedlich von dem ersten Lösungsmittel sein kann. Beschichtete Kügelchen werden ausgesiebt, um Feinstgut und Agglomerate vor der Einkapselung zu entfernen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zum Herstellen der Sprinklerformulierung wird eine Suspension von Topiramat in einer Lösung von Povidon in gereinigtem Wasser auf Zuckerkügelchen (20–25 Mesh) gesprüht und in einem Fließbettverarbeiter, ausgerüstet mit einer Wurster-Säule, getrocknet. Das Verhältnis von Topiramat : Povidon, das in der Suspension verwendet wird, kann 50 : 25, 50 : 30 oder 50 : 35 sein. Bevorzugt wird ein 50 : 25-Verhältnis von Topiramat : Povidon verwendet. Die Kernkügelchen werden dann gesiebt, um Feinstgut und Agglomerate zu entfernen, so daß die Kernkügelchen eine Teilchengröße zwischen etwa 0,100 mm und etwa 2,5 mm, bevorzugt zwischen etwa 0,5 mm und etwa 1,5 mm, am bevorzugtesten zwischen etwa 0,710 mm und etwa 1,18 mm aufweisen. Die Kernkügelchen werden dann wieder mit einer geschmacksmaskierenden Mischung aus Celluloseacetat und Povidon, suspendiert in einer Aceton/Alkoholmischung, in einer Fließbetteinheit, ausgerüstet mit einer Wurster-Säule, beschichtet und getrocknet. Das Verhältnis von Celluloseacetat/Povidon in der geschmacksmaskierenden Mischung kann 60/40, 50/50, 65/35 oder 55/45 sein; bevorzugt wird ein 65/35-Verhältnis von Celluloseacetat/Povidon verwendet. Beschichtete Kügelchen werden ausgesiebt, um Feinstgut und Agglomerate zu entfernen, um eine Endteilchengröße zwischen etwa 0,100 mm und etwa 2,5 mm, bevorzugt zwischen etwa 0,5 mm und etwa 1,5 mm, am bevorzugtesten zwischen etwa 0,850 nun und etwa 1,18 mm bereitzustellen. Die beschichteten Kügelchen werden dann verpackt (z. B. in Kapseln, Päckchen oder anderen Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind), um die gewünschte Menge des aktiven Bestandteils an den Patienten zu liefern.
Wenn ein Teilchengrößenbereich für den Kern und/oder beschichtete Teilchen (z. B. zwischen etwa 0,100 mm und etwa 2,5 mm) spezifiziert ist, ist beabsichtigt, daß wenigstens 75%, bevorzugt 85% und am bevorzugtesten 95% der Teilchen eine Teilchengröße aufweisen, die in den spezifizierten Bereich fällt (z. B. etwa 0,100 mm und etwa 2,5 mm).
Die Erfindung wird nun spezifischer bezüglich ihrer bevorzugten Ausführungsform beschrieben, welches die Herstellung einer Sprinklerformulierung von Topiramat ist. In dem ersten Schritt des Verfahrens werden Kernkügelchen hergestellt durch Beschichten von Zuckerkügelchen (20–25 Mesh) mit einer Suspension von Topiramat und Povidon in Wasser. Insbesondere werden die Zuckerkügelchen in einen Fließbettbeschichter angeordnet und durch einen Fluß von warmer Luft fluidisiert. Die Temperatur der Luft ist nicht als sehr entscheidend gefunden worden und kann über einen breiten Bereich varriieren, jedoch sollte die Temperatur nicht hoch genug sein, um eine Zersetzung, ein Sintern oder ein Schmelzen der Zuckerkügelchen zu bewirken. Beim Beschichten der Zuckerkügelchen mit der Topiramat/Povidon-Suspension (bevorzugt ein 50 : 25-Verhältnis) ist eine Temperatur von etwa 50° bis 75°C als geeignet gefunden worden. Das Verhältnis von Luftfluß wird eingestellt, um die Zuckerkügelchen zu fluidisieren. Ein solcher Fluß wird variieren, abhängig von Faktoren, wie der spezifischen verwendeten Ausrüstung, der Größe der individuellen Zuckerkügelchen, der Größe der Beladung der Zuckerkügelchen, der offenbaren spezifischen Dichte der Kügelchen und anderen Faktoren, die Arbeitern auf dem Gebiet betreffend das Fließbettbeschichten bekannt sind. Nachdem die Zuckerkügelchen fluidisiert worden sind, wird eine zuvor hergestellte Suspension von Topiramat in einer Lösung von Povidon in Wasser auf das Fließbett gesprüht, um die Kernkügelchen bereitzustellen. Der Luftfluß durch das Bett wird fortgeführt, bis die Menge an Wasser, die in den Topiramatkernkügelchen verbleibt, beträchtlich vermindert worden ist. Die Kernkügelchen sind praktisch bei Berührung innerhalb einer sehr kurzen Zeit, nachdem die Topiramatsuspension auf die Zuckerkügelchen aufgesprüht worden ist, trocken. Jedoch kann die gesamte Trocknungszeit, die erforderlich ist, um zu gewährleisten, daß der Wassergehalt auf das gewünschte Niveau vermindert worden ist, viel länger sein, abhängig von der Temperatur der Luft, der Größe der Charge und dergleichen. Routineexperimente werden genügen, um die geeigneten Lufttemperaturen und Gesamtzeiten, die in den Fließbettbeschichtern in individuellen Fällen erforderlich sind, zu bestimmen. Die Kernkügelchen werden größenmäßig durch einen Aussieber unter Verwendung von 16-Mesh- und 25-Mesh-Siebgrößen geordnet.
In dem zweiten Schritt des Verfahrens werden die Kernkügelchen mit einer geschmacksmaskierenden Mischung beschichtet, um die beschichteten Kügelchen der Sprinklerformulierung bereitzustellen. Insbesondere werden die Kernkügelchen in einem Fließbettbeschichter angeordnet und durch einen Fluß von warmer Luft fluidisiert. Die Temperatur der Luft ist nicht als sehr entscheidend gefunden worden und kann über einen großen Bereich variieren, unter Berücksichtigung der Tatsache, daß die Temperatur nicht so hoch sein sollte, um eine Zersetzung, ein Sintern oder ein Schmelzen der Topiramatkernkügelchen zu bewirken. Beim Beschichten der Topiramatkernkügelchen ist eine Temperatur von 30° bis 75°C als geeignet gefunden worden. Die Geschwindigkeit des Luftflusses wird angepaßt, um die Kernkügelchen zu fluidisieren. Ein solcher Fluß wird variieren, abhängig von Faktoren, wie der spezifischen verwendeten Ausrüstung, der Größe der Charge der Kernkügelchen, der Größe der individuellen Kernkügelchen, der offensichtlichen spezifischen Dichte der Kernkügelchen und anderen Faktoren, die Arbeitern auf dem Fachgebiet des Fließbettbeschichtens bekannt sind. Nachdem die Kernkügelchen fluidisiert worden sind, wird eine geschmacksmaskierende Beschichtungsmischung auf das Fließbett gesprüht. Die geschmacksmaskierende Mischung umfaßt eine Lösung aus Celluloseacetat/Povidon (bevorzugt in einem 65 : 35-Verhältnis) in einer Aceton-Alkohol-(bevorzugt Aceton-dehydratisierter Alkohol) Lösungsmittelmischung. Der Luftfluß durch das Bett wird fortgeführt, bis die Menge an Lösungsmittel, die in der Beschichtung verbleibt, auf ein Niveau von parts per million vermindert worden ist. Die beschichteten Kügelchen werden innerhalb einer sehr kurzen Zeit, nachdem die Beschichtungslösung auf die Topiramatkernkügelchen gesprüht worden ist, bei Berührung trocken. Jedoch kann die gesamte Trocknungszeit, die erforderlich ist, um zu gewährleisten, daß der Lösungsmittelgehalt der Beschichtung auf das gewünschte Niveau vermindert worden ist, viel länger sein, abhängig von der Temperatur der Luft, der Größe der Charge und dergleichen. Routineexperimente werden genügen, um die geeignete Lufttemperatur und Gesamtzeiten zu bestimmen, die erforderlich sind in den Fließbettbeschichtern in individuellen Fällen. Die beschichteten Kügelchen werden dann durch einen Aussieber unter Verwendung von 16-Mesh- und 20-Mesh-Siebgrößen der Größe nach geordnet.
Eine Sprinklerformulierung mit zufriedenstellenden Geschmacksmaskierungs- und Bioverfügbarkeitseigenschaften wurde erhalten, wenn die Geschmacksmaskierungsbeschichtung etwa 7 bis etwa 15 Gew.-% der fertigen pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßte. Bevorzugt umfaßt die geschmacksmaskierende Beschichtung etwa 9 Gew.-% bis etwa 13 Gew.-%, am bevorzugtesten etwa 11 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung, wenn sie getrocknet ist. Auflösungsergebnisse in Wasser, die anzeigend sind für eine Bioverfügbarkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung mit zwischen 7 und 15 Gew.-% Geschmacksmaskierungsbeschichtung, sind unten in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1 AUFLÖSUNGSERGEBNISSE IN WASSER
Um bei der Lieferung der geeigneten Dosierung an den Patienten zu helfen, kann eine Einkapselungsmaschine verwendet werden, um eine Menge der beschichteten Kügelchen einzukapseln, um 15 mg, 25 mg und 50 mg Stärken von Topiramat in einer Gelatinekapsel der Größe 2, 1 bzw. 0 bereitzustellen.
Während die Verwendung einer Fließbettbeschichtung in größerem Detail als ein bevorzugtes Verfahren zum Herstellen der Kernkügelchen und der beschichteten Kügelchen beschrieben worden ist, können andere Methoden zum Herstellen der Kern- und beschichteten Kügelchen, die Fachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt sind, verwendet werden. Solche anderen Methoden schließen unterschiedliche Mikroeinkapselungsmethoden, wie Koazervation und Lösungsmittelverdampfung ein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Bestandteile und Mengen jedes Bestandteils, der verwendet wird, um die Topiramatsprinklerkügelchenformulierung herzustellen, in Tabelle 2 bereitgestellt.
TABELLE 2 ZIELKOMPONENTE/ZUSAMMENSETZUNG
Die Stärken der Topiramatsprinklerkapseln, 15, 25 und 50 mg, werden erhalten aus einer einzigen Formulierung von Topiramat-beschichteten Kügelchen durch Einkapseln der proportionalen Mengen der beschichteten Kügelchen in markierten Kapseln von geeigneter Größe. Tabelle 3 stellt eine Chargenformel für eine Herstellungscharge einer Topiramatsprinklerkügelchenformulierung bereit.
TABELLE 3 CHARGENFORMULIERUNG GEWOLLTE FORULIERUNG
Ein Vergleich der Auflösungsgeschwindigkeiten in Wasser zwischen TOPAMAX^® 100 mg-Tabletten und Topiramatsprinklerkapselformulierungen, 25 und 50 mg-Dosierungen (gemäß den Spezifikationen aus Tabelle 2), sind in Tabelle 4 gezeigt.
TABELLE 4 AUFLÖSUNGSVERGLEICH %-Label aufgelöst (Mittel)
Die Stabilität der Sprinklerformulierung der vorliegenden Erfindung wurde verglichen mit TOPAMAX^® (Topiramat)-Tabletten durch Lagern beider Formulierungen in Kammern kontrollierter Stabilität zum Zwecke der Bestimmung des Stabilitätsprofils für die zwei Produkte. Die Proben wurden bei 30°C gelagert. Die Sprinkler wurden gelagert bei 60% relativer Feuchtigkeit(RH); die relative Feuchtigkeit für die Tablettenchargen wurde entweder geregelt bei 35% RH oder wurde nicht geregelt, war jedoch in jedem Falle deutlich unterhalb von 60% RH. Die Daten wurden gesammelt für eine Untersuchung (Menge des Arzneimittels, die verblieb), Sulfat und Sulfamat, physikalische Erscheinung nach ausgewählten Zeitintervallen, z. B. 18 Monaten, 24 Monaten. Die physikalische Erscheinung, d. h. eine Verfärbung zu braun oder schwarz, und die Menge an detektiertem Sulfat sind gute Indikatoren des Abbaus des aktiven Agens (Topiramat). Für jedes Mol Topiramat, das sich abbaut, wird ein molares Äquivalent einer anorganischen Verunreinigung (Sulfat/Sulfamat) gebildet. Die Gegenwart der anorganischen Verunreinigung wird leicht bestimmt durch einen Fachmann auf diesem Gebiet unter Verwendung von Standardmethoden, z. B. HPLC.
Nach 18 Monaten wurde etwas Instabilität detektiert durch die Erscheinungsdaten für die Tabletten, während die Sprinklerformulierung keine Zeichen an Instabilität/Abbau zeigten. Klare Zeichen des Abbaus wurden offensichtlich durch Erscheinung und Sulfatdaten für die Tabletten nach 24 Monaten. Nach 24 Monaten Lagerung bei 30 Grad, 60% RH, verblieben die 25 und 50 mg-Stärken der Sprinklerkapseln stabil, während die 15 mg- Stärke Instabilität zeigte. Bei 25 Grad, 60% RH, Lagerung für 24 Monate, verblieben alle drei Stärken der Sprinklerformulierung stabil.
Es ist bekannt, daß Feuchtigkeit den Abbau von Topiramat beschleunigt. Es ist nun unerwarteter Weise gefunden worden, daß die Beschichtung, die verwendet wurde, um den Geschmack der Topiramatkernkügelchen zu maskieren, ebenfalls eine Barriere für die Absorption von Feuchtigkeit bereitstellt und daher die Stabilität der Sprinklerformulierung verbessert. Für eine Lagerung der Tabletten war es notwendig, ein Trocknungsmittel in die Flaschen einzuführen, um die Tablettenformulierung zu stabilisieren. Jedoch gibt es keine Notwendigkeit für ein Trocknungsmittel für die Sprinklerformulierung. Zusätzlich enthalten die Kapseln, die verwendet werden, um die Lieferung der geeigneten Dosierung der Sprinkler zu vereinfachen, mehr als 10 Gew.-% Feuchtigkeit, und diese Feuchtigkeit beschleunigt nicht den Abbau von Topiramat, aufgrund der geschmacksmaskierenden Beschichtung für die Sprinkler.
Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Erfindung weiter zu definieren, ohne jedoch die Erfindung auf die Besonderheiten dieser Beispiele zu begrenzen. Beispiel 1 Herstellung von Kernkügelchen

Bestandteil Chargenmenge (kg)

Topiramat 37,50

Povidone, USP 18,75

Zuckerkügelchen, NF (20–24 Mesh) 112,50

Gereinigtes Wasser, USP 93,70
Chargenmengen jedes der Kernkügelchenbestandteile wurden genau ausgewogen. In einem ummantelten Kessel (etwa 60 Gallonen), ausgerüstet mit einem Feger, einem Homogenisierer (Silverson oder ein Äquivalent) und einem Mischer (LIGHTNIN'^® oder ein Aquivalent) wurde die geeignete Chargenmenge aus gereinigtem Wasser, USP eingebracht. Die Chargenmenge an Povidon, USP wurde zugefügt, und die resultierende Mischung wurde für ein Minimum von 15 Minuten vermischt, um das Povidon in dem gereingten Wasser zu dispergieren. Das Topiramat (37,50 kg) wurde zugefügt, und die Mischung für ein Minimum von 15 Minuten zum Dispergieren gemischt. Wasser wurde durch den Mantel geleitet. Unter Verwendung des Mischers und des Homogenisierers wurde die Topiramatsuspension für etwa 90 Minuten (Bereich: 80–100 Minuten) homogenisiert. Rühren wurde fortgeführt durch die Schritte, welche zur Herstellung der Kernkügelchen folgen.

Eine Pumpe (Masterflex oder ein Äquivalent) wurde vorbereitet mit drei Pumpenköpfen zum Sprühen. Die Chargenmenge an Zuckerkügelchen, NF wurde zu einem Fließbett (Glatt Fließbett, ausgerüstet mit einer 32 Inch Wurster-Säule, 3 Pistolen mit 2,2 mm Düsen, oder ein Äquivalent) gefüllt. Die Zuckerkügelchen wurden fluidisiert und das Topiramat durch die Düsen (ungefähre Sprühgeschwindigkeit: 1 kg/Min.; ungefähre Sprühzeit: 2,25 Stunden) gemäß den Parametern, die in Tabelle 5 gezeigt sind, gesprüht. Tabelle 5

Betriebsfunktion	Betriebsparameter
Luftfluß CFM)	2400 CFM (Bereich: 1900–2900
Einlaßlufttemperatur	60°C (Bereich: 50°C–70°C)
Bettemperatur	40°C (Bereich: 38°C–45°C)
Atomisierungsluft	3 bar (Bereich: 2,7–3,5 bar)

Die Kernkügelchen wurden bei 60°C für wenigstens 15 Minuten (Bereich: 15–18 Minuten) getrocknet, nachdem die Bettemperatur 60°C (Bereich: 55°C–65°C) gemäß den Parametern, die in Tabelle 6 bereitgestellt sind, erreicht hatte. Tabelle 6

Betriebsfunktion Betriebsparameter

Luftfluß 2100 CFM (Bereich: 1800–2200 CFM)

Einlaßlufttemperatur 60°C (Bereich: 50°C–70°C)

Atomisierungsluft 1 bar (Bereich: 1–2 bar)
Die Kernkügelchen wurden dann über einen 48''-Aussieber (Sweco oder ein Äquivalent) der Größe nach geordnet, unter Verwendung von 16-Mesh- und 25-Mesh-Sieben, um Feinstgut und Agglomerate zu entfernen. Beispiel 2 Herstellung von beschichteten Kügelchen

Bestandteil Chargenmenege (kg)

Topiramat-Kernkügelchen 150,00

Celluloseacetat, NF 12,051

Povidon,USP 6,489

Aceton, NF 120,00

Dehydratisierter Alkohol, USP 30,00
Die Chargenmengen von Aceton, NF und dehydratisiertem Alkohol, USP wurden in einen geeigneten Tank aus rostfreiem Stahl überführt und vermischt. Die Chargenmenge an Povidon, USP wurde zugefügt unter Verwendung eines geeigneten Mischers (LIGHTNIN'^® oder ein Äquivalent). Die Chargenmenge an Celluloseacetat, NF wurde an dem Scheitel zugefügt, während mit einem geeigneten Mischer gemischt wurde, und die Beschichtungslösung wurde visuell bezüglich der Klarheit überprüft.
Die 16/25-Mesh-Topiramatkernkügelchen (150 kg) aus Beispiel 1 wurden in einem GlattFließbett-Verarbeiter, ausgerüstet mit einer Wurster-Säule (oder ein Äquivalent) fluidisiert. Die Kernkügelchen wurden mit der Beschichtungslösung besprüht, bis die gesamte Menge der Beschichtungslösung verbraucht war. Die beschichteten Kügelchen wurden bei etwa 60°C für ein Minimum von 30 Minuten (Bereich: 28–32 Minuten) getrocknet. Betriebsparameter sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7 Betriebsbereiche zum Sprühen/Trocknen

Parameter Betriebsbereich

Einlaßluftfluß 1500–3000 CFM

Einlaßlufttemperatur 30°C–70°C

Atomisierungsluft 1–4 bar

Bettemperatur 30°C–70°C
Ein Sweco-Aussieber (oder eine äquivalente Ausrüstung) war an dem Kopf mit einem 16-Mesh-Sieb und an dem Boden mit einem 20-Mesh-Sieb ausgerüstet. Die gesamte Charge an beschichteten Kügelchen wurde gesiebt und beschichtete Kügelchen außerhalb des 16-20-Mesh-Siebbereiches wurden weggeworfen.
Beispiel 3
Einkapselung von beschichteten Kügelchen
Eine Einkapselungsmaschine (H&K-Einkapsler oder ein Äquivalent) wurde vorbereitet mit einer Kügelchenfülleranfügung, und die beschichteten Kügelchen aus Beispiel 2 wurden eingekapselt.
Zielfüllgewichte wurden bestimmt durch Untersuchung der beschichteten Kügelchen vor der Einkapselung. Eine Variabilität des Füllgewichts wurde geregelt durch Gewichtssortieren, welches erforderlich ist für die 15 mg Stärke, jedoch optional ist und wie erforderlich verwendet wird für die 25 und 50 mg Stärken. Eine KKE-Sortiermaschine (oder ein Äquivalent) wurde verwendet, um die gefüllten Kapseln zu wiegen, wenn ein Gewichtssortieren eingesetzt wurde. Befüllte Kapseln, die nicht den akzeptablen Gewichtsbereich trafen, wurden durch den Sortierer weggeworfen.
Während die vorangehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, mit Beispielen, die zu Veranschaulichungszwecken bereitgestellt sind, wird es verstanden, daß die Praxis der Erfindung alle gewöhnlichen Variationen, Anpassungen und/oder Modifikationen umfaßt, die innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche und ihrer Äquivalente liegen.

Claims

Verfahren zum Bilden einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches umfaßt: (a) Herstellen von Kernteilchen, welche ein aktives Agens von Topiramat umfassen; (b) Trocknen der Kernteilchen aus Schritt (a), um getrocknete Kernteilchen zu bilden; (c) Beschichten der getrockneten Kernteilchen aus Schritt (b) mit einer geschmacksmaskierenden Mischung, um beschichtete Teilchen zu bilden; und (d) Trocknen der beschichteten Teilchen aus Schritt (c), um die pharmazeutische Zusammensetzung zu bilden, wobei die Menge an geschmacksmaskierender Mischung von 7 Gew.-% bis 15 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung reicht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Kernteilchen das aktive Agens von Topiramat und wenigstens ein Bindemittel umfassen.
Verfahren nach Anspruch 2, bei welchem die Kernteilchen das aktive Agens von Topiramat, einen Binder und ein Streckmittel umfassen, wobei das Streckmittel Zuckerkügelchen ist.
Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem die geschmacksmaskierende Mischung 9 bis 13 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche umfaßt (a) Kernteilchen, die ein aktives Agens von Topiramat enthalten, wobei die Kernteilchen eine anfängliche Teilchengröße zwischen 0,100 mm und 2,5 mm aufweisen; und (b) eine geschmacksmaskierende Beschichtung, wobei die geschmacksmaskierende Beschichtung zwischen 7 Gew.-% und 15 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt und wobei die beschichteten Teilchen der pharmazeutischen Zusammensetzung eine Endteilchengröße von 0,100 mm bis 2,5 mm aufweisen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei welcher die Kernteilchen das aktive Agens von Topiramat und wenigstens ein Bindemittel umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei welcher die Kernteilchen das aktive Agens von Topiramat, einen Binder und ein Streckmittel umfassen, wobei das Streckmittel Zuckerkügelchen ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei welcher die geschmacksmaskierende Beschichtung zwischen 9 Gew.-% und 13 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche 85 bis 93 Gew.-% Kernperlen und 7 bis 15 Gew.-% einer Beschichtung umfaßt; wobei die Kernperlen 18 bis 21 Gew.-% Topiramat, 8 bis 11 Gew.-% Povidon und 58 bis 61 Gew.-% Zuckerkügelchen umfassen; und die Beschichtung umfaßt 6 bis 9 Gew.-% Celluloseacetat und 2 bis 5 Gew.-% Povidon.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes, Krämpfen bei einem Säugetier oder Epilepsie bei einem Säugetier.