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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen für die kontrollierte oder sich über einen
längeren Zeitraum
erstreckende Freisetzung bestimmter bioaktiver Verbindungen und
auf Verfahren zu deren Herstellung.
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Hintergrund
der Erfindung
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Pulverisierte
und granulierte Kräuterextrakte
(botanische Extrakte) und getrocknete, gemahlene Trockenpflanzen
sind gut und gern akzeptierte Quellen für bestimmte bioaktive Verbindungen.
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So
ist beispielsweise Knoblauch eine gute Quelle für Allicin und γ-Glutamylpeptide;
St. John's Wort
ist eine Quelle für
Hypericin und Hyperforin, und Echinacea ist eine Quelle für bestimmte
Echinoside.
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Es
hat sich herausgestellt, dass viele botanische und aus Kräutern gewonnene
Extrakte und Pflanzen als wichtige Nahrungsergänzung und therapeutische Materialien
dienen können.
Man hat jedoch gefunden, dass viele diese Materialien instabil sind
und dass dann, wenn sie für
lange Zeiträume
gelagert werden, sich die aktiven Inhaltsstoffe häufig verflüchtigen
oder auf andere Weise inaktiv werden bzw. gemacht werden.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung hat sich zum Ziel gesetzt, verbesserte Kräuterpräparationen
bereitzustellen, die eine günstige
orale Darreichungsform für
Kräuter
ermöglichen,
um optimale Plasmakonzentrationen der in den Kräutern enthaltenen biologisch
aktiven Verbindungen (wie beispielsweise Ginsenosid RγI und Ginsenosid
RγI aus
Extrakten von Panax Ginseng) zu ergeben, die es auch dem Benutzer
erleichtern sollen, die empfohlene Art der Einnahme anzuwenden und
zu beachten.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird dementsprechend eine oral verabreichbare Formulierung
für die
kontrollierte Freisetzung einer gemahlenen Kräuter- bzw. Grünpflanze
bereitgestellt, wobei diese Formulierung gemahlene Kräuter- bzw. Grünpflanze
und mindestens einen Träger,
ein Adjuvans oder einen Exzipienten dafür umfasst.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird außerdem
eine oral verabreichbare Formulierung für die stabile Lagerung einer
gemahlenen Kräuter- bzw. Grünpflanze
bereitgestellt, wobei diese Formulierung eine gemahlene Kräuter- bzw.
Grünpflanze
und mindestens einen Träger,
ein Adjuvans oder einen Exzipienten hierfür umfasst.
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Im
Kontext der vorliegenden Beschreibung und Ansprüche sollen unter dem Ausdruck "granulierte Kräuter- bzw.
Grünpflanze" pulverisierte und
auch granulierte Formen sowohl von Kräuterextrakten und Kräuterpflanzen
als auch von Teilen von Kräuterpflanzen
zu verstehen sein, wobei die Extrakte, Pflanzen oder Teile davon
auf eine Teilchengröße im Bereich
von etwa 100 bis 2000 μm
Durchmesser, vorzugsweise im Bereich von etwa 300 bis etwa 1000 μm Durchmesser
gemahlen worden sind.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfasst die oral verabreichbare Formulierung für die kontrollierte
Freigabe einer granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze
die genannte granulierte Kräuter-
bzw. Grünpflanze
und mindestens einen Träger,
ein Adjuvans oder einen Exzipienten hierfür, und sie ist dadurch gekennzeichnet,
dass die gesamte Auflösungszeit
der Formulierung, die benötigt
wird, um in vitro 75% des durch die Formulierung zur Verfügung gestellten
aktiven Bestandteils freizusetzen, zwischen 4 und 18 Stunden beträgt, ermittelt
mit Hilfe der U.S.P. XXIII Rührmethode
bei einer Rührstangengeschwindigkeit
von 150 Upm, und zwar unter Verwendung von simulierter Intestinalflüssigkeit
ohne die Verdauungsenzyme, die normalerweise in Intestinalflüssigkeit
gefunden werden, mit einem Gehalt an 0,1% (Gew./Gew.) Natriumdodecylsulfat (SDS)
bei einem pH von 6,8 und einer Temperatur von 37°C.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist die Formulierung dadurch gekennzeichnet, dass
sie 1 bis 95 Gew.-% granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze
enthält.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung besitzt die Formulierung eine Gestalt, ausgewählt unter
der Gruppe, die aus folgendem besteht: einer Matrix-Tablette, einer
Mehrfachbestandteil-Formulierung, einer Mikrokapsel mit allgemein
kugelförmiger
Gestalt, einer Mikrokapsel mit allgemein nicht kugelförmiger Gestalt,
einer Kapsel, die Mikrokapseln enthält, und einer Tablette, die
Mikrokapseln enthält.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfasst die Formulierung granulierte Kräuter- bzw.
Grünpflanzen,
gemischt oder beschichtet mit einem Adjuvans oder einer Mischung
von Adjuvantien, ausgewählt
aus der Gruppe, die aus folgendem besteht: synthetischen Polymeren
vom Polyvinyl-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyethylen-Typ,
Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen Polymeren vom Polyacrylat-Typ,
Fetten, Wachsen, Zuckern und Zuckeralkoholen.
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Die
Erfindung betrifft eine oral verabreichbare Formulierung für die kontrollierte
Freisetzung einer granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze,
umfassend eine granulierte Kräuter-
bzw. Grünpflanze
und mindestens einen Träger,
ein Adjuvans oder einen Exzipienten dafür, wobei die genannte Formulierung
die granulierte Kräuter-
bzw. Grünpflanze
in einer Mischung eingebettet enthält, die mindestens eine unter
den Substanzen Polyvinylchlorid, ein synthetisches Polymer vom Polyacrylat-Typ
und Ethylcellulose, weiterhin Magnesiumstearat als Gleitmittel,
und ein Material, ausgewählt
unter Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose
und Paraffin, aufweist.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung hat die Formulierung die Gestalt einer Tablette, umfassend
granulierte Kräuter-
bzw. Grünpflanze,
eingebettet in eine Mischung aus Polyvinylchlorid und Ethylcellulose,
Magnesiumstearat als Gleitmittel und ein Material, ausgewählt unter
Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und
Paraffin.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung besitzt die Formulierung die Gestalt einer harten, zweiteiligen
Gelatinekapsel, die mit Mikrokapseln gefüllt ist, welche granulierte
Kräuter-
bzw. Grünpflanze
enthalten.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung besitzt die Formulierung die Gestalt einer Tablette,
die Mikrokapseln enthält.
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Die
Erfindung umfasst auch ein Verfahren zum Herstellen der oral verabreichbaren
Formulierung für die
kontrollierte Freisetzung einer granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze, wobei die Formulierung
granulierte Kräuter-
bzw. Grünpflanze
und mindestens einen Träger,
ein Adjuvans oder einen Exzipienten hierfür aufweist, wobei das Verfahren
die Schritte umfasst:
das Bereitstellen von granulierter Kräuter- bzw.
Grünpflanzen;
und
das Einarbeiten der granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze
in den mindestens einen Träger,
das Adjuvans oder den Exzipienten hierfür;
wobei die Formulierung
dadurch gekennzeichnet ist, dass die gesamte Auflösungszeit
der Formulierung, die benötigt
wird, um in vitro 75% der durch die Formulierung zur Verfügung gestellten
aktiven Bestandteile freizusetzen, zwischen 4 und 18 Stunden beträgt, ermittelt
mit Hilfe der U.S.P. XXIII Paddelmethode bei einer Paddelgeschwindigkeit
von 150 Upm, und zwar unter Verwendung von simulierter Intestinalflüssigkeit
ohne die Verdauungsenzyme, die normalerweise in Intestinalflüssigkeit
gefunden werden, mit einem Gehalt von 0,1% Gew./Gew. Natriumdodecylsulfat
(SDS) bei einem pH von 6,8 und einer Temperatur von 37°C.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die
granulierte Kräuter-
bzw. Grünpflanze
(i) mit einem Adjuvans oder einer Mischung von Adjuvantien, ausgewählt aus
der aus synthetischen Polymeren vom Polyvinyl-Typ, synthetischen
Polymeren vom Polyethylen-Typ, Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen
Polymeren vom Polyacrylat-Typ, Fetten, Wachsen, Zuckern und Zuckeralkoholen
bestehenden Gruppe, vermischt oder beschichtet und (ii) sodann in
Tabletten gepresst wird.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die
granulierte Kräuter-
bzw. Grünpflanze
(i) mit einem Adjuvans oder einer Mischung von Adjuvantien, ausgewählt aus
der aus synthetischen Polymeren vom Polyvinyl-Typ, synthetischen
Polymeren vom Polyethylen-Typ, Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen
Polymeren vom Polyacrylat-Typ, Fetten, Wachsen und Zuckern bestehenden
Gruppe, vermischt oder beschichtet wird, (ii) sodann in eine Form überführt wird, die
aus der Gruppe der Mikrokapseln und Pellets bzw. Granalien ausgewählt ist,
und (iii) die genannten Mikrokapseln oder Pellets bzw. Granalien
in harte Gelatine-Kapseln eingefüllt
werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die
granulierte Kräuter-
bzw. Grünpflanze
(i) mit einem Adjuvans oder einer Mischung von Adjuvantien, ausgewählt aus
der aus synthetischen Polymeren vom Polyvinyl-Typ, synthetischen
Polymeren vom Polyethylen-Typ, Polymeren vom Cellulose-Typ, synthetischen
Polymeren vom Polyacrylat-Typ, Fetten, Wachsen und Zuckern bestehenden
Gruppe, vermischt oder beschichtet wird, (ii) sodann in eine Form überführt wird,
die aus der Gruppe der Mikrokapseln und Pellets bzw. Granalien ausgewählt ist,
und (iii) die genannten Mikrokapseln oder Pellets bzw. Granalien
in Tabletten gepresst werden.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird auch eine oral verabreichbare Formulierung für die kontrollierte
Freisetzung einer granulierten Kräuter- bzw. Grünpflanze bereitgestellt, enthaltend Partikel
aus granulierter Kräuter-
bzw. Grünpflanze,
die mit einem Film beschichtet sind, der eine Mischung aus mindestens
einem wasserlöslichen
Polymer und mindestens einem in Wasser unlöslichen Polymer umfasst, wobei
das mindestens eine wasserlösliche
Polymer und das mindestens eine in Wasser unlösliche Polymer in einem Verhältnis vorhanden
sind, das ein lineares Freisetzungsmuster von im Wesentlichen nullter Ordnung
mindestens eines aktiven Bestandteils erzeugt. In einer bevorzugten
Ausführungsform
der Erfindung umfassen die Teilchen solche Teilchen, die eine nicht-kugelförmige Gestalt
besitzen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen
die Teilchen solche Teilchen, die sphärisch geformt sind.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird außerdem
eine oral verabreichbare Formulierung für die kontrollierte Freisetzung
einer granulierten Kräuter-
bzw. Grünpflanze
bereitgestellt, umfassend Partikel aus granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze,
die mit einer magenresistenten Beschichtung versehen sind, die einen
Polymerfilm mit einem Polymer aufweist, das bei einem pH-Wert von
unterhalb etwa 5,5 unlöslich
ist. In einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfassen die Teilchen solche Teilchen, die keine Kugelform
besitzen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen
die Teilchen solche Teilchen, die sphärisch geformt sind.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das Polymer bei einem pH-Wert von etwa 5,5 oder
darüber
löslich.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist
das Polymer bei einem pH-Wert von unter 5,0 unlöslich.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das Polymer Hxdroxypropylmethylcellulosephthalat.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist
das Polymer Celluloseacetatphthalat.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das in Wasser nicht lösliche Polymer Ethylcellulose.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das wasserlösliche
Polymer Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung ist das in Wasser nicht lösliche Polymer Ethylcellulose,
und das wasserlösliche
Polymer ist Hydroxypropylmethylcellulose (HP-MC), und das HPMC/Ethylcellulose-Verhältnis reicht
im Wesentlichen von etwa 0,05 bis zu etwa 0,40.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung liegt der Gehalt an granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze
zwischen etwa 1 und 95 Gew.-%.
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Gemäß der Erfindung
wird ein Verfahren zum Herstellen einer oral verabreichbaren Formulierung
für die
kontrollierte Freisetzung von granulierter Kräuter- bzw. Grünpflanze bereitgestellt, umfassend
das Beschichten von Partikeln aus granulierter Kräuter- bzw.
Grünpflanze
mit einem inneren Misch-Polymerfilm, umfassend Ethylcellulose und
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), worin das Gewichtsverhältnis HPMC/Ethylcellulose
im Wesentlichen den Bereich von etwa 0 bis etwa 0,40 umfasst, und
anschließendes
Beschichten der genannten, mit dem inneren Polymerfilm beschichteten
Partikel mit einem äußeren Polymerfilm, der
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat aufweist, wobei das Gewichtsverhältnis der äußeren zur
inneren Polymerschicht zwischen 0,2 und 5,0 liegt.
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Gemäß einer
anderen bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird außerdem
eine oral verabreichbare Formulierung zur kontrollierten Freisetzung
einer granulierten Kräuter-
bzw. Grünpflanze
bereitgestellt, umfassend eine granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze,
die direkt mit einer magensaftresistenten Beschichtung beschichtet
wurde.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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Die
vorliegende Erfindung lässt
sich unter Hinzuziehung der nachfolgenden detaillierten Beschreibung in
Zusammenhang mit den Zeichnungen besser verstehen und erkennen,
worin:
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1 eine
graphische Darstellung ist, die die Freisetzung von Hypericin aus
Rohmaterial mit der Freisetzung von Hypericin aus einer Formulierung
gemäß der vorliegenden
Erfindung vergleicht;
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2 ist
eine graphische Darstellung, die die Stabilität von St. John's Wort Granulat in
einer Formulierung gemäß der vorliegenden
Erfindung im Vergleich zur Stabilität eines solchen Granulates
in seiner Rohform zeigt;
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3 ist
eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Ginkgo Biloba
aus Rohmaterial mit der Freisetzung von Ginkgo Biloba aus einer
Formulierung gemäß der vorliegenden
Erfindung vergleicht;
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4 ist
eine graphische Darstellung, die die Stabilität von Ginkgo Biloba-Granulat in einer
Formulierung gemäß der vorliegenden
Erfindung im Verhältnis
zur Stabilität
eines solchen Granulats in seiner Rohform darstellt;
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5 ist
eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Echinacea aus
einer Formulierung gemäß der vorliegenden
Erfindung zeigt;
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6 ist
eine graphische Darstellung, die die Stabilität von Echinacea-Granulat in einer
Formulierung gemäß der vorliegenden
Erfindung im Verhältnis
zur Stabilität
eines solchen Granulats in seiner Rohform zeigt;
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7 ist
eine graphische Darstellung, die die Freisetzung von Ginseng-Extrakt aus Rohmaterial
mit der Freisetzung aus einer Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung
vergleicht; und
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8 ist
eine graphische Darstellung, die die Stabilität von Ginseng-Granulat in einer
Formulierung gemäß der vorliegenden
Erfindung im Verhältnis
zur Stabilität
eines solchen Granulats in seiner Rohform darstellt.
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Detaillierte
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
der Erfindung
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Die
oralen Formulierungen für
eine gesteuerte Freisetzungsdosierung granulierter Kräuter oder
Grünpflanzen
gemäß der vorliegenden
Erfindung umfassen Matrix-Formulierungen,
beispielsweise Matrix-Tabletten und eine Vielzahl von Teilchen enthaltende
Formulierungen wie beispielsweise Mikrokapseln.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung werden nicht-sphärische,
unregelmäßig geformte
Kräutergranulat-Teilchen
mit einer Filmschicht beschichtet, die ein in Wasser unlösliches
Polymer wie Ethylcellulose und ein wasserlösliches Polymer wie Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC) und einen Plastifizierer oder Weichmacher wie Rizinusöl in einem
HPMC/Ethylcellulose-Gewichtsverhältnis
im Wesentlichen im Bereich von 0 bis 0,4 enthält.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine orale Dosierungsform
mit gesteuerter und stabiler Freisetzung granulierter Kräuter, insbesondere
entweder in Matrix-Formulierungen wie Matrix-Tabletten oder in Formulierungen
mit einer Vielzahl von Teilchen wie Mikrokapseln, die in zweiteilige
Kapseln eingebracht sind. Dies erfolgt, um ein Drogen- bzw. Arzneimittel-
oder Medikamenten-Abgabesystem von aus Kräutern oder Grünpflanzen
stammenden Molekülen
zu erhalten, das für
einen verlängerten
Zeitraum eine stetige Versorgung mit den aktiven Komponenten sicherstellt.
Dadurch, dass die granulierte Kräuter-
bzw. Grünpflanze
entweder in eine Matrix-Formulierung eingebettet oder in eine Mikrokapsel-Formulierung
eingebracht wird oder beides, um die Freisetzung der Bestandteile
der Pflanze in die Umgebung zu kontrollieren oder zu verlängern, können im
Vergleich mit üblichen
Freisetzungs-Formulierungen die folgenden Vorteile erhalten werden:
- – Eine
langsamere Absorption von aus der Pflanze stammenden aktiven Molekülen in vivo
und damit optimale Plasma-Spitzenwerte, wodurch das Auftreten unerwünschter
Effekte wie einer Photosensibilisierung verringert wird, die durch
hohe Konzentrationen von aus St. John's Wort-Extrakt freigesetztem Hypericin verursacht
wird.
- – Verlängerte und
stetige Plasmakonzentrationen von aus Pflanzen stammenden aktiven
Molekülen über 12 Stunden
hinweg, was dazu beitragen kann, eine Unterdosierung zwischen den
Einnahme-Intervallen zu vermeiden.
- – Ein
signifikanter Anstieg des relativen Ausmaßes an Bioverfügbarkeit
(Menge an aktivem Bestandteil pro Gramm an eingenommener bzw. verdauter
Pflanze) von aus Pflanzen stammenden aktiven Molekülen, d. h.
der therapeutisch relevanten Komponente, im Vergleich zu gängigen Freisetzungs-Formulierungen.
- – Eine
höhere
Toleranz gegenüber
den aktiven Bestandteilen, d. h. weniger Nebeneffekte. Eine Verringerung
der Anzahl der täglich
erforderlichen Dosen, was zusammen mit der höheren Toleranz die Bereitschaft des
Benutzers zur Einhaltung der Dosierungsanleitung signifikant steigern
kann.
- – Eine
Stabilisierung der hochempfindlichen, aus der Pflanze stammenden
aktiven Bestandteile und damit eine Verlängerung der Lebensdauer des
Produkts.
- – Bereitstellung
einer magensaftresistent beschichteten Formulierung in solchen Produkten,
die gegenüber dem
niedrigen pH-Wert des Magens empfindlich sind und sicherstellen,
dass ihre Freigabe nur im Darmtrakt erfolgt.
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Beschichtungs-
und Matrix-Materialien für
die Erzielung einer kontrollierten Freisetzung
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Beschichtungs-
und Matrix-Materialien, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind
solche, die im Stand der Technik für die Verwendung in magensaftresistenten
und/oder anderweitig eine kontrollierte Freisetzung bewirkenden
Formulierungen bekannt sind, wie beispielsweise:
- (a)
synthetische Polymere des Polyvinyl-Typs, beispielsweise Polyvinylchlorid,
Polyvinylacetat und Copolymere hiervon, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon;
- (b) synthetische Polymere des Polyethylen-Typs, beispielsweise
Polyethylen und Polystyrol;
- (c) Polymere vom Acrylsäure-
oder Acrylsäureester-Typ,
beispielsweise Methylmethacrylat oder Copolymere von Acrylsäure-Monomeren;
- (d) Biopolymere oder modifizierte Biopolymere wie Cellulose
oder Cellulosederivate, beispielsweise Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat,
Celluloseacetat, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose,
mikrokristalline Cellulose, Na-Carboxymethylcellulose wie auch beispielsweise
Shellack und Gelatine;
- (e) Fette, Öle,
höhere
Fettsäuren
und höhere
Alkohole (d. h. Säuren
und Alkohole, die Alkylketten mit mindestens 10 Kohlenstoffatomen
enthalten), beispielsweise Aluminium-Monostearat, Cetylalkohol,
hydriertes Rinderfett, hydriertes Rizinusöl, 12-Hydroxystearylalkohol,
Glyceryl-mono- oder dipalmitat, Glyceryl-mono-, di- oder -tristearat,
Myristylalkohol, Stearinsäure,
Stearylalkohol und Polyethylenglycole;
- (f) Wachse, beispielsweise Bienenwachs, Carnauba-Wachs, Japan-Wachs,
Paraffin, Pottwal-Öl
und synthetische Wachse; und
- (g) Zucker und Zuckeralkohole, beispielsweise Mannitol, Sorbitol,
Saccharose, Xylitol, Glucose und Maltose.
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In
Abhängigkeit
von der eingesetzten Technik können
die oben erwähnten
Polymere als Beschichtungsmittel, Matrix-Adjuvantien oder pharmazeutische
Bindemittel eingesetzt werden. Ob das Polymer eine Funktion als
Matrix-Adjuvans oder als pharmazeutischer Binder ausübt, hängt von
der Menge des Polymeren in der Formulierung ab.
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Kombinationen
der oben erwähnten
Polymere, Fette und Wachse können
auch für
Mikroverkapselungszwecke sowie für
die Bildung einer Matrix verwendet werden, und das bedeutet, dass
verschiedene Polymere untereinander vermischt werden können, ein
Polymer mit einem Fett oder mit einem Wachs vermischt werden kann
und so weiter.
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Die
Verkapselung der Droge oder des Medikaments kann in Form von Mikrokapseln
erfolgen, aber die Verkapselung ist nicht auf Mikrogrößen, d.
h. den Bereich von 50 m bis 2000 m beschränkt.
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Dosierungsformen
mit einer Vielzahl von Teilchen, d. h. Mikrokapseln oder beschichtete
Pellets, wie auch die Matrix-Tabletten, die sich für die vorliegende
Erfindung eignen, können
mit Hilfe eines beliebigen unter verschiedenen bekannten Herstellungsverfahren
hergestellt werden, darunter die gängige Granulation und Tablettierung
von Matrix-Tabletten, Dragierkesselbeschichtung, Sprühkristallisation ("Prilling"), Extrusion und
Bildung von sphärischen
Teilchen, Wirbelschichtverfahren, Sprühtrocknen, Sprühfrosten
oder Sprühkühlen, Koazervierung
und andere Verfahren.
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Mikrokapseln
oder beschichtete Pellets
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Mikrokapseln
oder beschichtete Pellets sind definiert als fester oder flüssiger Kern,
der in einer Hülle eingeschlossen
ist. Die Hülle
kann auch als Wand oder Schale bezeichnet werden. Verschiedene Typen
von Mikrokapsel-Strukturen können
in Abhängigkeit
vom Herstellungsverfahren erhalten werden, beispielsweise einkernige
kugelförmige,
mehrkernige kugelförmige,
mehrkernige irreguläre,
verkapselte einkernige Kapseln, doppelwandige Mikrokapseln und dergleichen.
Wenn keine Hülle
beobachtet werden kann, die vom Kernbereich abgegrenzt ist, sind
die vergleichbaren Ausdrücke
Mikroteilchen, Mikrokügelchen,
Mikromatrices und Mikroperlen. Die Mikrokapseln oder Pellets der
vorliegenden Erfindung besitzen üblicherweise
eine Teilchengröße zwischen
etwa 1 und etwa 2000 μm.
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Die
Mikrokapseln oder beschichteten Pellets der granulierten Kräuter- bzw.
Grünpflanze
können
in einer Menge, die der gewünschten
Dosis entspricht, in leere harte Gelatinekapseln eingefüllt werden,
oder sie können
unter Einsatz geeigneter Arzneistoffträger (Exzipienten) für Tabletten
wie aus dem Stand der Technik bekannt vorsichtig zu einer Tablette
verpresst werden.
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Die
Beschichtung von Kräuterteilchen
kann auch mit einem pharmazeutischen Bindemittel gemischt werden,
um Mikropellets zu bilden, die sodann in Tabletten verpresst werden.
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Die
oral verabreichbaren Formulierungen der Erfindung können Mikropellets
aufweisen, die sodann mit einem pharmazeutisch annehmbaren Beschichtungs-Adjuvans beschichtet
werden, bevor sie in Tabletten gepresst werden. Die Mikropellets
können
auch in Kapseln eingefüllt
werden.
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Die
Formulierungen der Erfindung können
auch Mikrokügelchen
umfassen, die sodann mit einem pharmazeutisch annehmbaren Beschichtungs-Adjuvans
beschichtet werden, bevor sie in Kapseln eingefüllt werden.
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Matrix-Formulierungen
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Matrix-Formulierungen
werden als Droge (Arzneimittel) oder anderer aktiver Bestandteil
definiert, der in unlösliche
Arzneistoffträger
eingebettet ist, um eine Freisetzung durch kontinuierliches Herauslösen der
Droge oder des Medikaments/Arzneimittels aus dem inerten Matrix-Kern
zu erreichen. Der Freisetzungsmechanismus gehorcht häufig dem
Quadratwurzelgesetz von Higuchi. Dieser Ausdruck lässt sich
auch auf eine Matrix anwenden, die aus hydrophilen Substanzen aufgebaut
ist, die im Kontakt mit Wasser ein Gel hoher Viskosität ausbilden.
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Ein
Typus der Matrix-Formulierung ist eine Matrix-Tablette, bei der
es sich um eine Matrix-Formulierung in Tablettenform handelt. Solche
Tabletten können
mit einer magensaftresistenten Beschichtung überzogen sein, was das Auflösen der
Tabletten bei niedrigem pH-Wert (unterhalb von etwa pH 5, vorzugsweise
unterhalb von etwa pH 5,5), wie er im Magen gefunden wird, blockiert
oder verhindert und es möglich
macht, dass sich die Tabletten bei höheren pH-Werten (beispielsweise
bei einem pH-Wert um 6,8, wie er im Intestinaltrakt gefunden wird)
auflösen.
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Beispiele
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze
in Hydroxypropylmethylcellulose eingebettet und dann unter Verwendung
von Magnesiumstearat als Gleitmittel in eine Tabletten-Formulierung verpresst
(runde Tabletten, 6–8
mm Durchmesser).
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In
anderen bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung wird granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze in
eine Mischung von Polyvinylchlorid und Ethylcellulose eingebettet,
wobei Hydroxypropylmethylcellulose, Natrium-carboxymethylcellulose
oder Paraffin zugesetzt werden. Das Material wird dann in Tabletten
gepresst, wobei Magnesiumstearat als Gleitmittel eingesetzt wird.
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In
anderen bevorzugten Ausführungsformen
der Erfindung wird granulierte Kräuter- bzw. Grünpflanze in
einer Wachsschmelze, beispielsweise aus Carnauba-Wachs, Bienenwachs oder dergleichen,
suspendiert und dann in Mikrokügelchen
sprühgefrostet
oder sprühgekühlt. Die
kugelförmigen
Teilchen können
dann mit einem bei niedriger Temperatur schmelzenden Arzneistoffträger, beispielsweise
Fett oder Fettsäure,
Polyethylenglycol oder einem niedrig schmelzenden Wachs, beschichtet werden,
indem die Mikrokügelchen
in dem niedrig schmelzenden Arzneistoffträger suspendiert werden, worauf
die Suspension nochmals mit Hilfe eines in Mikrokapseln sprühgefrostet
oder sprühgekühlt wird.
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Die
Erfindung wird mit Hilfe der nachfolgenden beispielhaften und nicht
beschränkenden
Beispiele noch besser zu verstehen sein.
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Beispiel 1
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Ein
granulierter St. John's
Wort Extrakt mit kontrollierter Freisetzung wurde hergestellt, indem
getrocknetes St. John's
Wort Granulat mit einem durchschnittlichen Teilchengrößendurchmesser
im Bereich von etwa 300 bis 1000 μm,
das bei Raumtemperatur getrocknet worden war, mit einer semipermeablen
Membran wie folgt beschichtet wurde: Zuerst wurden 2,95 kg getrocknetes
St. John's Wort
Granulat in einem modifizierten Wirbelbettbeschichter (GPCG3, Glatt)
verwirbelt. Die Einlasstemperatur wurde so eingestellt, dass eine
Produkttemperatur von 25°C
erreicht wurde. Das Granulat wurde dann mit einer Lösung besprüht, die
gemäß der nachstehenden
Liste hergestellt worden war:
| Aceton | 1,62
kg |
| Isopropanol | 1,62
kg |
| Methanol | 0,45
kg |
| Klucel | 0,09
kg |
| Ethylcellulose | 0,5
kg |
| Rizinusöl | 0,036
kg |
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Die
Sprühgeschwindigkeit
wurde so eingestellt, dass ein guter und homogener Film auf den
Teilchen des St. John's
Wort Granulat erhalten wurde. Die Präparation wurde durch Auflösen in 900
ml simuliertem Intestinalfluid (ohne die Verdauungsenzyme, die sich
normalerweise im Intestinalfluid finden) mit 0,1% SDS (Natriumdodecylsulfat)
auf ihre Eigenschaften hinsichtlich einer langsamen Freisetzung
untersucht, wobei eine USP-Vorrichtung II (Paddelrührer wie
in USP XXIII beschrieben) eingesetzt wurde.
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Wie
in 1 gezeigt, welche die Ergebnisse eines einzelnen
Versuchs darstellt, ergab die Präparation eine
langsame Freisetzung von Hypericin in das Medium, verglichen mit
der Freisetzung von Hypericin aus dem Rohmaterial. Ergebnisse verschiedener
Versuche zeigten, dass innerhalb der ersten Stunde zwischen 25%
und 50% des gesamten Hypericins freigesetzt wurde; in den beiden
ersten Stunden wurden zwischen etwa 50% und 65% der gesamten Menge
an Hypericin, in den ersten vier Stunden zwischen 25% und 70% der Gesamtmenge
an Hypericin und in den ersten 8 Stunden mehr als 75% der Gesamtmenge
an Hypericin freigesetzt.
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Stabilitätsstudien
wurden durchgeführt,
indem Proben von Rohmaterial und mikroverkapseltem Produkt in abgedichteten,
laminierten Beuteln unter zwei Bedingungen inkubiert wurden: Bei
Raumtemperatur und umgebender (sich ändernder) Feuchtigkeit und
bei einer Temperatur von 40°C
und 75% Feuchtigkeit. In regelmäßigen Abständen wurden
Proben entnommen und der Grad der Zersetzung des aktiven Materials
(Hypericin) wurde unter Verwendung von HPLC bestimmt. Wie in 2 gezeigt,
zeigte erfindungsgemäß beschichtetes
Material eine signifikante Verbesserung bezüglich der Stabilität im Vergleich
zu nicht beschichtetem Material.
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Beispiel 2
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Ein
granulierter Ginkgo-Biloba Extrakt mit kontrollierter Freisetzung
wurde hergestellt, indem getrocknetes Gingko-Biloba Granulat mit
einem durchschnittlichen Teilchengrößendurchmesser im Bereich von
etwa 300 bis 1000 μm,
das bei Raumtemperatur getrocknet worden war, mit einer semipermeablen
Membran wie folgt beschichtet wurde: Zuerst wurden 2,95 kg getrocknetes
Gingko-Bilboa Granulat in einem modifizierten Wirbelbettbeschichter
(GPCG3, Glatt) verwirbelt. Die Einlasstemperatur wurde so eingestellt,
dass eine Produkttemperatur von 20°C erreicht wurde. Das Granulat
wurde dann mit einer Lösung
besprüht,
die gemäß der nachstehenden
Liste hergestellt worden war:
| Aceton | 3,00
kg |
| Isopropanol | 2,40
kg |
| Ethylcellulose | 0,60
kg |
| Rizinusöl | 0,06
kg |
| Hydroxypropylmethylcellulose | 0,12
kg |
| Methanol | 0,55
kg |
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Die
Sprühgeschwindigkeit
wurde so eingestellt, dass ein guter und homogener Film auf den
Teilchen des Gingko-Bilboa Granulat erhalten wurde. Die Präparation
wurde durch Auflösen
in 900 ml simuliertem Intestinalfluid (ohne die Verdauungsenzyme,
die sich normalerweise im Intestinalfluid finden) mit 0,1% SDS (Natriumdodecylsulfat)
auf ihre Eigenschaften hinsichtlich einer langsamen Freisetzung
untersucht, wobei eine USP-Vorrichtung
II (Paddelrührer
wie in USP XXIII beschrieben) eingesetzt wurde.
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Wie
in 3 gezeigt, welche die Ergebnisse eines einzelnen
Versuchs darstellt, ergab die Präparation eine
langsame Freisetzung des Extrakts ("Gingko SR", gemessen mit Hilfe von Ultraviolett
(UV) Absorptionsspektroskopie) in das Medium. Ergebnisse verschiedener
Versuche zeigten, dass innerhalb der ersten Stunde zwischen 10%
und 30% des gesamten Extraktes freigesetzt wurde; in den beiden
ersten Stunden wurden zwischen etwa 20% und etwa 45% der gesamten
Menge an Extrakt freigesetzt, in den ersten vier Stunden wurden zwischen
etwa 40% und etwa 60% der Gesamtmenge an Extrakt freigesetzt und
in den ersten 12 Stunden wurden mehr als 75% der Gesamtmenge an
Extrakt freigesetzt.
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Stabilitätsstudien
wurden wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Wie aus 4 ersichtlich
zeigte erfindungsgemäß beschichtetes
Material eine signifikante Verbesserung bezüglich der Stabilität im Vergleich zu
unbeschichtetem Material.
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Beispiel 3
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Ein
granulierter Echinacea Extrakt mit kontrollierter Freisetzung wurde
hergestellt, indem getrocknetes Echinacea Granulat mit einem durchschnittlichen
Teilchengrößendurchmesser
im Bereich von etwa 300 bis 1000 μm,
das bei Raumtemperatur getrocknet worden war, mit einer semipermeablen
Membran wie folgt beschichtet wurde: Zuerst wurden 2,95 kg getrocknetes
Echinacea Granulat in einem modifizierten Wirbelbettbeschichter
(GPCG3, Glatt) verwirbelt. Die Einlasstemperatur wurde so eingestellt,
dass eine Produkttemperatur von 20°C erreicht wurde. Das Granulat
wurde dann mit einer Lösung
besprüht,
die gemäß der nachstehenden Liste
hergestellt worden war:
| Aceton | 3,0
kg |
| Isopropanol | 1,8
kg |
| Ethylcellulose | 0,60
kg |
| Methylcellulose | 0,06
kg |
| Rizinusöl | 0,05
kg |
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Die
Sprühgeschwindigkeit
wurde so eingestellt, dass ein guter und homogener Film auf den
Teilchen des Echinacea Granulats erhalten wurde. Die Präparation
wurde durch Auflösen
in 900 ml simuliertem Intestinalfluid (ohne die Verdauungsenzyme,
die sich normalerweise im Intestinalfluid finden) mit 0,1% SDS auf
ihre Eigenschaften hinsichtlich einer langsamen Freisetzung untersucht,
wobei eine USP-Vorrichtung II (Paddelrührer wie in USP XXIII beschrieben)
eingesetzt wurde.
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Wie
in 5 gezeigt, welche die Ergebnisse eines einzelnen
Versuchs darstellt, ergab die Präparation eine
langsame Freisetzung des Extrakts (gemessen mit Hilfe von UV-Absorptionsspektroskopie)
in das Medium. Die Ergebnisse verschiedener Versuche zeigten, dass
innerhalb der ersten Stunde zwischen 10% und 30% des gesamten Extraktes
freigesetzt wurde; in den beiden ersten Stunden wurden zwischen
etwa 20% und etwa 40% der gesamten Menge an Extrakt, in den ersten
vier Stunden wurden zwischen etwa 40% und 70% der Gesamtmenge an
Extrakt freigesetzt und in den ersten 8 Stunden wurden mehr als
75% der Gesamtmenge an Extrakt freigesetzt.
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Stabilitätsstudien
wurden wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Wie aus 6 ersichtlich
zeigte erfindungsgemäß beschichtetes
Material eine signifikante Verbesserung bezüglich der Stabilität im Vergleich zu
unbeschichtetem Material.
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Beispiel 4
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Ein
granulierter Ginseng-Wurzel Extrakt zur kontrollierten Freisetzung
wurde hergestellt, in dem getrocknetes Ginseng Granulat mit einem
durchschnittlichen Teilchengrößendurchmesser
im Bereich von etwa 300 bis 1000 μm,
das bei Raumtemperatur getrocknet worden war, mit einer semipermeablen
Membran wie folgt beschichtet wurde: Zuerst wurden 2,95 kg getrocknetes
Ginseng Granulat in einem modifizierten Wirbelbettbeschichter (GPCG3,
Glatt) verwirbelt. Die Einlasstemperatur wurde so eingestellt, dass
eine Produkttemperatur von 20°C
erreicht wurde. Das Granulat wurde dann mit einer Lösung besprüht, die
gemäß der nachstehenden
Liste hergestellt worden war:
| Aceton | 2,0
kg |
| Isopropanol | 1,6
kg |
| Methanol | 0,4
kg |
| Klucel | 0,07
kg |
| Ethylcellulose | 0,42
kg |
| Rizinusöl | 0,04
kg |
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Die
Sprühgeschwindigkeit
wurde so eingestellt, dass ein guter und homogener Film auf den
Teilchen des Ginseng Granulat erhalten wurde. Die Präparation
wurde durch Auflösen
in 900 ml simuliertem Intestinalfluid (ohne die Verdauungsenzyme,
die sich normalerweise im Intestinalfluid finden) mit 0,1% SDS auf
ihre Eigenschaften hinsichtlich einer langsamen Freisetzung untersucht,
wobei eine USP-Vorrichtung II (Paddelrührer wie in USP XXIII beschrieben)
eingesetzt wurde.
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Wie
in 7 gezeigt, welche die Ergebnisse eines einzelnen
Versuchs darstellt, ergab die Präparation eine
langsame Freisetzung von Ginseng ("Ginseng SR", gemessen mit Hilfe von UV Absorptionsspektroskopie)
in das Medium. Die Ergebnisse verschiedener Versuche zeigten, dass
innerhalb der ersten Stunde zwischen 25% und 45% des gesamten Ginsengs
freigesetzt wurde; in den beiden ersten Stunden wurden zwischen
etwa 40% und etwa 65% der gesamten Menge an Ginseng, in den ersten
vier Stunden wurden zwischen etwa 50% und etwa 75% der Gesamtmenge
an Extrakt freigesetzt, und in den ersten 8 Stunden wurden mehr als
75% der Gesamtmenge an Ginseng freigesetzt.
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Stabilitätsstudien
wurden wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Wie aus 8 ersichtlich
zeigte erfindungsgemäß beschichtetes
Material eine signifikante Verbesserung bezüglich der Stabilität im Vergleich zu
unbeschichtetem Material.
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Fachleuten
sollte klar sein, dass die vorliegende Erfindung nicht auf das beschränkt ist,
was hier voranstehend im Einzelnen gezeigt und beschrieben wurde.
Stattdessen umfasst der Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl
Kombinationen als auch Unterkombinationen der hier voranstehend
beschriebenen Merkmale sowie auch Abwandlungen und Veränderungen
davon, die der Fachmann erkennen kann, wenn er die voranstehende
Beschreibung liest, soweit sie nicht zum Stand der Technik gehören.