KR101148734B1 - 징코 빌로바 추출물을 포함하는 서방형 미세과립 및 이것을 제조하는 방법 - Google Patents

징코 빌로바 추출물을 포함하는 서방형 미세과립 및 이것을 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명의 주제는 징코 빌로바(Ginko Biloba) 추출물을 포함하는 서방형 미세과립 형태의 새롭고 안정한 식물성(herbal) 약물 제제 및 그것을 제조하는 방법에 있다.

Description

징코 빌로바 추출물을 포함하는 서방형 미세과립 및 이것을 제조하는 방법{SUSTAINED-RELEASE MICROGRANULES CONTAINING GINGKO BILOBA EXTRACT AND THE PROCESS FOR MANUFACTURING THESE}
본 발명의 주제는 징코 빌로바 추출물(Gingko Biloba extract)을 포함하는 서방형 미세과립(sustained-release microgranules) 형태의 새롭고 안정된 제형과 이것의 제조방법에 있다.
좀더 정확히 말하자면, 본 발명은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 가지고 징코 빌로바 추출물을 포함하는 코어, 상기 코어를 코팅하는 중간층, 및 상기 코어로부터 징코 빌로바의 지속적인 방출(sustained release)을 가능하게 하는 외부층 형태의 미세과립에 관한 것이다.
징코 빌로바 추출물은 퀄서틴(quercetin), 캠퍼롤(kaemferol), 이소람네틴(isorhamnetin)과 같은 플라본 글리코사이드(플라보노이드); 및 빌로바다이드(Bilobadide), 징코라이드(ginkgolide) A, 징코라이드 B, 징코라이드 C, 징코라이드 J와 같은 테르펜(terpenes, 헤테로사이드)을 포함한다.
플라보노이드는 항혈소판 활성화 인자 특성을 가지는 것으로 알려져 있고, 그리고 테르펜은 코르티코이드-유사, 항허혈 특성을 가지고 있으며, 항 스트레스 활성을 유도하는 말단 벤조디아핀 수용체의 길항제로 알려져 있다.
식물 성분으로부터 추출한 파우더는 보통 매우 흡습성이 강하여, 과립(granules)과 젤라틴 캡슐로부터 습기를 뽑아내어, 이는 부서지기 쉬워진다. 이것이 열악한 안정 특성을 유발한다.
식물 추출물은 유동성 및 압축성이 열악하다. 그러므로, 그러한 추출물의 서방형 정제의 형태의 제형은 가능하지 않은데, 이는 모든 압축 단계 동안에 약학적 부형제(excipient)와 추출물의 균질한 혼합물을 필요로 하기 때문이다.
WO 00/69414는 적어도 하나의 식물 성분을 포함하는 과립들에 관한 것으로서, 이들 각각은 중성코어를 포함하고, 이 중성코어는 200~4000㎛의 입자 크기를 가지며, 약학적으로 허용 가능한 부형제와 조합된, 식물 성분을 포함하는 층으로 코팅된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다중미립자 형태(multiparticulate form)는 저장 동안에, 특히 ICH에서 상대 습도 75% 및 온도 40℃로 정의된 가속 저장 상태에서의 저장 동안에 안정한 이점이 있으며, 징코 빌로바 추출물을 포함하는 안정하고 재현 가능한 서방형 다중미립자 제형을 얻는 것을 가능하게 한다.
본 발명에 있어서, 서방형 미세과립은 징코 빌로바 추출물을 포함하며, 용해 시험 장치 I로 37.0±0.5℃에서 측정한 전체 플라본 글리코사이드의 방출이 다음 용해율 프로파일을 갖는 것을 특징으로 한다.(Dissolution Test Apparatus I, 100 rpm에서 바스켓 방법, 정제수 900 mL, UV 검출 : 272nm) :
T (h) 용해 (w/w)
0.5 시간 ≤45%
2 시간 ＜75%
8 시간 ＞60%
보다 구체적으로, 상기 서방형 미세과립은 다음 프로파일을 갖는 것을 특징으로 한다.
T (h) 용해 (w/w)
0.5 시간 5~45%
2 시간 30~70%
8 시간 ＞60%
또한 징코 빌로바 추출물을 포함하는 이러한 과립들은, 그들이 다음을 포함하는 것을 특징으로 한다:
- 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 갖는, 징코 빌로바 추출물을 포함하는 층으로 코팅된 중성 코어,
- 적어도 고분자 또는 열가소성의 부형제를 포함하는, 상기 코어를 코팅하는 임의의 발수층, 및
- 활성 코어로부터 상기 추출물의 방출을 지속시키는 외부의 고분자 층.
징코 빌로바 추출물은 일반적으로 건조된 식물 원료, 바람직하게는 잎에서 얻어지는 액체, 고체 또는 중간 경도의 농축된 제제이거나, 파우더 형태일 수 있다.
유체 추출물은 일반적으로 질량 또는 부피의 일부가 건조된 원료의 질량 일부에 대응하는 액체 제제이다. 이러한 제제는 만약에 필요하다면, 용매, 구성성분 또는 건조된 잔여물의 함량 요건을 충족시키도록 조절될 수 있다.
소프트 추출물(soft extract)은 유체 추출물과 건조 추출물 사이의 중간 경도를 갖는 제제이다. 소프트 추출물은 이들의 제조시에 사용되는 용매를 부분적으로 증발시켜 제조한다. 단지 적당한 타이틀(title)의 에탄올 또는 물이 이용된다. 소프트 추출물은 일반적으로 70 중량 퍼센트보다 작지 않은 건조 잔여물을 갖는다. 이들은 적당한 항미생물 보존제(antimicrobial preservative)를 포함할 수 있다.
건조 추출물은 이들의 생산에 사용되는 용매를 증발시켜 얻는 고체 제제이다. 건조 추출물은 일반적으로 95중량% 이상의 건조 잔여물을 갖는다. 적당한 불활성 성분이 첨가될 수 있다.
식물 파우더는 전체 식물 또는 부서지거나 잘려진 식물 부분에서 얻을 수 있고, 마른(desiccated) 형태로 그대로 이용된다.
징코 빌로바 추출물은 40중량%까지의 플라보노이드 및 10중량%까지의 테르펜(terpenes)을 포함한다.
바람직한 징코 빌로바 추출물은 플라보노이드 24중량% 및 테르펜 6중량%를 포함한다.
중성 코어는 설탕, 녹말, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 셀룰로오스, 활석, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 성분으로 구성된다.
또한 중성 코어는 녹말 80중량%로 코팅된 80/20 질량비의 녹말/자당 코어로 구성될 수 있다. 이러한 중성 코어에서, 설탕의 중량비는 20%미만인 것이 바람직하다.
징코 빌로바 추출물을 포함하는 층은, 결합제, 대전방지제 또는 윤활제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제, 바람직하게는 결합제를 포함한다.
결합제는 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 고분자, 불용성의 아크릴레이트 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 폴리메타크릴 공중합체 같은 폴리아크릴레이트와 같은 아크릴 고분자, 포비돈(povidone), 코포비돈, 폴리비닐알코올, 셸락(shellac), 알긴산, 소듐 알기네이트, 녹말, 호화 녹말(pregelatinized starch), 자당과 그것의 유도체, 구아 검(quar gum), 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 그룹에서 선택되며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 셸락이다.
결합제는 징코 빌로바 추출물의 중량에 대하여, 최대 약 50%, 바람직하게는 최대 20%의 비율로 이용된다.
흐름 보조제(flow aid)로 이용될 수 있는 대전방지제는 미분화(micronised, 微粉)된 또는 비미분화된 활석, 퓸드 실리카(fumed silica, Aerosil R972), 콜로이드 실리카(Aerosil® 200), 침강 실리카(precipitated silica, Syloid® FP244) 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
대전방지제는 상기 징코 빌로바 추출물의 과립의 중량에 대하여 최대 5중량%, 바람직하게는 2중량%의 비율로 사용된다.
윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 미분화된 폴리옥시에틸렌글리콜(미분화된 Macrogol6000), 루킨(leukine), 소듐 벤조에이트 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
윤활제의 양은 상기 과립의 중량을 기반으로, 0~3중량%, 바람직하게는 1~2중량%이다.
주로 징코 빌로바 추출물에서 기인하는 과립간 접착(sticking)을 방지하기 위하여, 상기 추출물의 지속적인 방출을 보장하는 고분자 층 및 징코 빌로바 추출물을 포함하는 활성 층 사이에 중간층을 임의로 도포하는 것이 필요하다.
상기 중간 발수층은 적어도 고분자 또는 열가소성 부형제를 포함한다.
고분자는 결합제들의 그룹으로부터 선택되며 바람직하게는 PVP이다.
본 발명에서, 열가소성 부형제는 25~100℃의 녹는점을 가지는 화합물을 의미하며, 약 20℃의 온도에서 반고형 경도의 페이스트인 것을 특징으로 한다.
열가소성 부형제는 부분적으로 수소화된 오일, 밀랍(beeswax), 카나우바 왁스(carnauba wax), 파라핀 왁스, 실리콘 왁스, C12-C18 지방 알코올 및 지방 산, 고체, 반-합성 글리세리드, 글리세롤 모노에스테르, 디에스테르 또는 트리에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 글리코실레이티드 폴리옥시에틸레네이티드 글리세리드(glycosylated polyoxyethylenated glycerides)로부터, 바람직하게는 모노스테아레이트 글리세리드 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
활성 성분의 지속적인 용해 프로파일을 확보하기 위하여, 상기 과립은 셀룰로오스 고분자, 아크릴 고분자, 셸락 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 코팅제를 포함하는 코팅 조성물로 코팅된다.
셀룰로오스 고분자 중에서, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 사용되는 것이 바람직하다.
아크릴 고분자 중에서, 불용성 아크릴레이트 암모니오메타크릴레이트 공중합체(Eudragit® RL100 또는 RS100 또는 Eudragit® RL30D 또는 RS30D), 폴리아크릴레이트(Eudragit® NE30D), 또는 메타크릴 공중합체(Eudragit® L100-55 또는 Eudragit L30D, Eudragit® E100, Eudragit® EPO)가 단독으로 또는 조합되어 사용되는 것이 바람직하다.
가소제, 계면활성제, 대전방지제 또는 윤활제가 코팅 첨가제로서 임의로 부가될 수 있다.
가소제는 디부틸 세바케이트, 트리아세틴, 트리에틸아세테이트, 트리에틸시트레이트, 에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다. 가소제는 코팅 고분자의 중량에 대해 최대 약 30%, 바람직하게는 10%의 비율로 사용된다.
계면활성제는 음이온성, 중성, 양이온성 또는 양성 계면활성제 일 수 있다.
대전방지제는 미분화된 또는 미분화되지 않은 활석, 퓸드 실리카(fumed silica, Aerosil® R972), 콜로이드 실리카(Aerosil® 200), 침강 실리카(Syloid® FP244) 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
대전방지제는 최대 약 10%, 바람직하게는 0~3중량%, 더욱 바람직하게는 1중량% 미만의 비율로 이용된다.
윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 미분화된 폴리옥시에틸렌글리콜, 소듐 벤조에이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
특정 경우에 가공 가능한 정확한 비율은 일반적으로 당업자의 능력 내에서 결정될 수 있다.
상기의 모든 지적된 비율과 상대적인 중량 범위는 단지 바람직하거나 개별적으로 발명이 교시하는 바를 나타내는 것으로서 이해되어야 하고, 넓은 관점에서의 본 발명을 제한하는 것으로서 이해되어서는 안된다.
또한 본 발명은 상기 과립의 제조방법에 대한 것이다.
본 발명에 있어서 상기 방법은 비율의 더 나은 재현을 가능하게 한다.
미세과립은 예를 들자면, 압출 구형화(extrusion- spheronization), 유동 에어 베드 공정(fluid air bed process) 또는 코팅-팬 방법 같은 다수의 상이한 공정에 의하여 제조될 수 있다.
압출 구형화는 활성 성분의 함량이 높은 펠렛을 제조하는데 적당하나, 좀더 많은 장비를 요구한다.
코팅 팬 방법은 단지 간단한 장비와 작동을 요구하기 때문에 본 발명의 과립의 제조에 바람직하다.
미세과립의 우수한 구형성 및 적당한 크기는 코팅막에 의하여 약물의 방출을 제어하고 최종 생산물의 우수한 안정성을 얻는데 유리하다.
징코 빌로바 추출물을 포함하는 서방형 미세과립의 제조 방법은 다음으로 구성되는 연속적인 단계를 포함한다:
- 징코 빌로바 추출물, 및 적어도 하나의 약학적 부형제, 바람직하게는 결합제를 포함하는 층을 중성 코어 위에 도포하는 단계,
- 이렇게 얻어진 과립 위에, 고분자 또는 열가소성 부형제를 포함하는 용액 또는 서스펜젼을 그 위에 분사함으로써, 상기 코어를 중간층으로 코팅하는 단계,
- 서방형 코팅 조성물의 서스펜젼, 분산 또는 용액을 분사하여, 외부 층으로 상기 코팅된 과립을 코팅하는 단계,
- 이렇게 얻어진 코팅된 과립을 건조하는 단계.
상기 방법에서, 각 단계가 동일하거나 상이한 부형제 혼합물 존재 하에서 수행되며, 모든 단계는 상이하거나 동일한 장치에서 수행될 수 있다.
제조된 코팅 용액은 수계(water- based)이거나, 또는 유기 용매, 바람직하게는 이소프로필릭 알코올(isopropylic alcohol)을 이용하여 제조된다. 바람직한 실시예에 있어서, 이러한 코팅 용액은, 예를 들어 상부 삽입부 또는 바닥(wurster) 삽입부를 갖춘 유동 에어 베드 또는 코팅 팬과 같은, 통상적인 분사 층 장비로 분사되기에 적당하다.
본 발명의 상기 방법에 있어서, 코어는 파우더 -코팅에 의하여 수득되며, 이는 바람직하게는 적어도 하나의 약학적인 부형제, 바람직하게는 결합제, 및 징코 빌로바 추출물을 포함하는 수용성 알코올 또는 알코올 용액을 교차로 분사함으로써 수행된다.
본 발명에 있어서 상기 과립은 당업자에게 알려진 코팅 기술로, 바람직하게는 팬 또는 유동 에어 베드에서 제조된다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
아래 예들에서, 다음 부형제가 사용되었다:
- 24중량%의 플라본 글리코시드 및 6중량 %의 테르펜을 포함하는 징코 빌로바 추출물 : Zhejiang Conba Pharmaceutical Co. Ltd.
- 중성 코어 : NP Pharm
- PVP K30 : Shanghai Huayi economy and trade industry of science and technology Co. Ltd.
- 셸락 : Alland & Robert
- 활석 : Shanghai Tianpin pharmaceutical factory
- 에틸셀룰로오스 : FMC
- 모노스테아레이트 글리세리드
- 디부틸 세바케이트
용해 시험 방법
이 방법은 징코 빌로바 추출물을 포함하는 미세과립으로부터 전체 플라본 글리코시드의 방출을 검출하기 위하여 개발되었다.
- 장치 : 용해 시험 장치 I (바스켓 방법, Basket method)
- 속도 : 100 rpm
- 부피 : 정제수 900 mL
- 온도 : 37.0 ℃±0.5 ℃
- 시료(mL): 10 ml
- UV 검출 : 272 nm의 UV
수분 함량 분석
수분 함량은 칼 피셔 수분 측정(Karl Fischer Water determination)을 이용하여 결정하였다.
함량 분석 방법
이 방법은 징코 빌로바 추출물을 포함하는 미세과립으로부터 전체 플라본 글리코시드 함량을 분석하고, 과립으로부터 특히 퀄서틴(quercetin), 캠퍼톨(kaemfertol), 및 이소람네틴(isorhamnetin)을 분석하기 위하여 개발되었다.
출처 : 중국약전(Chinese Pharmacopeia) 2000, 1장, 부록 VI D,
- 장치: HP 1100 액체 크로마토그래피{쿼터너리 펌프(quaternary pump), UV 검출기, 다이오드 배열 분석기(diode array detector), 화학적 워크 스테이션(chemical work station)을 포함},
- 크로마토그래피 조건
HPLC 컬럼 : C18 4.6*250 nm 15 ㎛ 베이징 디마(Beijing Dima)
이동상 : 메탄올, 0.4% v/v 인산 용액 (50/50)
시료 : 10μl
UV 검출 : 360 nm
실시예1
1 단계 - 약 적재
중성 코어 84 그램을 코팅-팬에 놓았다. 이소프로필 알코올에 용해된 10% (w/w) 셸락 결합 용액을 제조한 후, 징코 빌로바 추출물을 중성 코어 위에 점차적으로 첨가하면서 동시에 분사하였다.
과립을 체로 쳐서 60℃에서 10시간 동안 건조하였다.
2 단계 - 중간 발수 코팅
4.8 그램의 모노스테아레이트 글리세리드를 이소프로필 알코올에 10% (w/w)로 용해시킨 용액을, 상기 1단계의 과립 위에 분사하였다.
3 단계- 서방형 코팅
이렇게 하여 얻은 과립에 가소제로서 디부틸 세바케이트(건조 고분자에 대하여 25%)를 포함하는, 16%(중량/중량)의 Aquacoat ECD30의 수분산을 그 위에 분사하여 코팅하였다.
코팅의 양은 단계 2의 과립의 중량에 대하여 8중량%였다.
그 후 코팅된 미세과립을 체로 쳐서 65℃의 코팅팬에서 10시간 동안 건조하였다.
상기 방법에 의하여 얻은 서방형 미세과립은 다음 포뮬라를 가진다. (표 1)
성분명칭 기능 단위 포뮬라(g) 퍼센트 포뮬라(%w/w)
징코 추출물 활성 성분 120.0 50.0
중성 과립 코어 84.0 35.0
셸락 결합제 9.6 4.0
Aquacoat ECD3 코팅제 16.8 7.0
디부틸 세바케이트 가소제 4.1 1.7
모노스테아레이트 글리세리드 발수제 4.8 2.0
활석 대전방지제 0.7 0.3
물 용매 충분한 양 /
이소프로필 알코올 용매 충분한 양 /
이렇게 얻어진 서방형 과립의 용해율을 상기 방법으로 측정하였다.
결과는 다음과 같다.
T(h) %방출(w/w)
1 21.8%
2 36.9%
4 51.5%
8 64.1%
12 70.2%
실시예 2:
1 단계 - 약 적재
중성 코어 498 그램을 코팅-팬에 놓았다.
이소프로필 알코올에 용해된, 10% (w/w) PVP K30 결합 용액을 제조한 후, 징코 빌로바 추출물을 중성 코어 위에 점차적으로 첨가하면서 동시에 분사하였다.
과립을 체로 친 후 60℃에서 10시간 동안 건조하였다.
2 단계 - 서방형 코팅
이소프로필 알코올에 셸락 14 그램을 포함하는 10%(w/w) 코팅 용액을 제조하고, 적당한 양의 활석을 택일적으로 첨가하면서, 분사 건으로 상기 미세과립 상에 분사하였다.
그 후 코팅된 미세과립을 체에 걸러서 65℃의 코팅팬에서 10시간 동안 건조하였다.
상기 과정에 의하여 얻은 서방형 미세과립은 다음 포뮬라를 갖는다:
단위 포뮬라(g) 퍼센트 포뮬라
징코 추출물 498.0 49.8%
중성 과립 418.0 41.8%
PVP K30 20.0 2%
셸락 14.0 1.4%
활석 50.0 5%
이소프로필 알코올 충분한 양 수용액(a.q.)
상기 서방형 과립으로부터 전체 플라본 글리코시드의 용해율을 중국약전법(Chinese Pharmacopeia method)에 의하여 측정하였다.
그 결과는 다음과 같다.
T (h) % 방출 (w/w)
1 20.7%
2 38.1%
4 54.4%
8 62.3%
12 69.1%
실시예 3
징코 빌로바를 포함하는 서방형 미세과립을 실시예 2의 방법에 의하여 제조하였다. (표 5 참고)
성분의 명칭 기능 단위 포뮬라(g) 퍼센트 포뮬라 (% w/w)
징코 추출물 활성 성분 120 49.8
중성 과립 코어 101 41.8
PVP K30 결합제 4.82 2
셸락 코팅제 3.37 1.4
활석 대전방지제 12.1 5
이소프로필 알코올 용매 충분한 양 /
이렇게 하여 얻어진 미세과립은 각각 징코 빌로바 추출물 120 mg을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화되었고(encapsulated), 상기 캡슐은 PVC/Alu 발포제로 포장되었다.
결과적 생산물의 안정성을 ICH에 의하여 정의된 장기 조건 (25℃±2℃/시, 60%±10%) 및 가속 조건(40℃±2℃/시 75%±5%)에서 시험하였다.
결과를 표 6 및 7에 요약하였다.
결과 : 3 달 후에, 명세서 내용에 상응하는 결과가 얻어졌다. 미세과립은 두 가지 저장 조건에서 안정하게 남아있었다.
징코 빌로바 캡슐 120 mg - 가속 안정성 연구
시험 결과(40℃±2℃/시 75%±5%)
시간
(달)		 수분
함량
(%)		 외관 피크면적비
(퀄서틴/캐)		 전체 플라본 글리코사이드 함량 용해(%) 테르펜
락톤 함량
0.5시간 2시간 8시간
＜9.0 황회색에서 어두운 갈색의 구형 펠렛 0.8-1.5 ?28.80 ＜45 ＜75 ＞60 /
0 0.76 통과 1.34 30.79 23.9 54.5 71.4 17.16
1 1.78 통과 1.33 30.91 20.7 48.1 70.7 17.05
2 1.75 통과 1.33 31.21 20.2 48.9 73.3 17.10
3 2.41 통과 1.34 31.14 21.4 48.8 70.1 16.89
* 사양은 굵은 글씨체
징코 빌로바 캡슐 120 mg - 장기 안정성 연구
시험 결과(25℃±2℃/시, 60%±10%)
시간
(달)		 수분
함량
(%)		 외관 플라보놀 어글루콘의 피크면적비 전체 플라본 글리코사이드 함량(mg/캡슐) 용해(%) 테르펜
락톤 함량
(mg/캡슐)
0.5시간 2시간 8시간
＜9.0 황회색에서
어두운 갈색의
구형 펠렛 		0.8-1.5 ?28.80 ＜45 ＜75 > 60 /
0 0.76 통과 1.34 30.79 23.9 54.5 71.4 17.16
1 1.21 통과 1.35 31.16 26.4 54.7 70.9 17.10
2 1.75 통과 1.34 31.88 26.0 55.4 79.2 17.04
3 1.94 통과 1.34 31.40 26.0 55.3 75.0 17.00
* 사양은 굵은 글씨체

Claims (39)

  1. 징코 빌로바 추출물(Gingko Biloba extract)을 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립(sustained release microgranule)으로서,
    - 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 갖는, 징코 빌로바 추출물을 포함하는 층으로 코팅된 중성 코어,
    - 상기 코어를 코팅하며, 적어도 고분자 또는 열가소성의 부형제를 포함하는 중간 발수층, 및
    - 상기 활성 코어로부터 상기 추출물의 방출을 지속시키는 외부 고분자 층을 포함하며,
    전체 플라본 글리코사이드의 상기 방출은 37.0℃±0.5℃에서, 용해 시험 장치 Ⅰ(100rpm 에서 바스켓 방법, 900ml 정제수 UV 검출 : 272 nm)으로 측정된 하기와 같은 용해율 프로파일을 갖는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
    T (h) 용해 (w/w) 0.5 시간 ≤ 45% 2 시간 ＜ 75% 8 시간 ＞ 60%
  2. 청구항 1에 있어서, 다음 프로파일을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
    T (h) 용해 (w/w) 0.5 시간 5~45 % 2 시간 30~70 % 8 시간 ＞ 60 %
  3. 삭제
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 중성 코어가 설탕, 녹말, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 셀룰로오스, 활석 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 성분으로 구성된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 중성 코어가 80/20 질량비의 녹말/자당 코어로 구성된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 징코 빌로바 추출물이 플라보노이드를 40중량%까지, 테르펜(terpene)을 10중량%까지 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 징코 빌로바 추출물이 플라보노이드를 24중량%까지, 테르펜을 6중량%까지 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 징코 빌로바 추출물을 포함하는 상기 층이 결합제, 대전방지제 또는 윤활제를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 결합제는 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 고분자, 폴리메타크릴 공중합체(polymethacrylic copolymer) 같은 폴리아크릴레이트, 불용성의 아크릴레이트 암모니오메타크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴 고분자, 포비돈(povidone), 코포비돈, 폴리비닐알코올, 셸락(shellac), 알긴산, 소듐 알기네이트, 녹말, 호화 녹말(pregelatinized starch), 자당과 그것의 유도체, 구아 검(quar gum), 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 결합제가 징코 빌로바 추출물의 중량에 대하여, 최대 50%의 비율로 이용된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  11. 청구항 8에 있어서, 흐름 보조제(flow aid)로 이용될 수 있는 대전방지제가, 미분화(micronised, 微粉)되거나 또는 비미분화된 활석, 퓸드 실리카(fumed silica), 콜로이드 실리카, 침강 실리카(precipitated silica) 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 대전방지제는 상기 징코 빌로바의 과립의 중량에 대하여 최대 5중량%의 비율로 사용된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  13. 청구항 8에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 미분화된 폴리옥시에틸렌글리콜, 루킨(leukine), 소듐 벤조에이트 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 윤활제의 양은 상기 과립의 중량에 대하여, 0~3중량%인 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 중간 발수층은 적어도 고분자 또는 열가소성 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 고분자는 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 고분자, 폴리메타크릴 공중합체 같은 폴리아크릴레이트, 불용성 아크릴레이트 암모니오메타크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴 고분자, 포비돈, 코포비돈, 폴리비닐알코올, 셸락, 알긴산, 소듐 알기네이트, 녹말, 호화 녹말, 자당 및 그것의 유도체, 구아 검, 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 외부 고분자 층은 셀룰로오스 고분자, 아크릴 고분자, 셸락 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 코팅제를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 셀룰로오스 고분자는 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및/또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 아크릴 고분자는 불용성 아크릴레이트 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴레이트, 또는 메타크릴 공중합체, 및 이들의 조합물로부터 선택된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 외부 고분자 층은 가소제, 계면활성제, 대전방지제 및/또는 윤활제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 가소제는 디부틸 세바케이트, 트리아세틴, 트리에틸아세테이트, 트리에틸시트레이트, 에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 가소제는 상기 코팅 고분자의 중량에 최대 30%의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  23. 청구항 8에 있어서, 상기 대전방지제가 미분화된 또는 미분화되지 않은 활석, 퓸드 실리카, 콜로이드 실리카, 침강 실리카 및 이들의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 대전방지제는 최대 10%의 비율로 이용되는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  25. - 징코 빌로바 추출물 및 적어도 하나의 약학적 부형제를 포함하는 층을 중성 코어 위에 도포하는 단계,
    - 이렇게 얻어진 과립 위에, 고분자 또는 열가소성 부형제를 포함하는 용액 또는 서스펜젼을 그 위에 분사함으로써, 중간층으로 상기 코어를 코팅하는 단계
    - 이렇게 코팅된 과립에 서방형 코팅 조성물의 서스펜젼, 분산 또는 용액을 분사하여 외부 층을 코팅하는 단계,
    - 이렇게 얻어진 코팅된 과립을 건조하는 단계
    로 구성된 연속적인 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 청구항 1 또는 청구항 2의 서방형 미세과립을 제조하는 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 중성 코어 위에 징코 빌로바 추출물 및 부형제를 포함하는 코팅 알코올 또는 수용성 알코올 용액을 분사하여 상기 층을 도포하는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립을 제조하는 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 알코올 또는 수용성 알코올 용액이 이소프로필 알코올을 포함하는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립을 제조하는 방법.
  28. 청구항 26에 있어서, 상기 중성코어 위에 도포되는 상기 층이 이소프로필 알코올에 용해된 셸락의 10% w/w의 결합용액인 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립을 제조하는 방법.
  29. 청구항 25에 있어서, 상기 외부 코팅층이 건조 고분자에 대하여 디부틸 세바케이트를 25 % w/w 포함하는 16% w/w 의 에틸셀룰로오스의 수분산인 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립을 제조하는 방법.
  30. 청구항 8에 있어서, 상기 부형제는 결합제인 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  31. 청구항 8에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 셸락인 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  32. 청구항 9에 있어서, 상기 결합제가 징코 빌로바 추출물의 중량에 대하여, 최대 20%의 비율로 이용된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  33. 청구항 11에 있어서, 상기 대전방지제는 상기 징코 빌로바의 과립의 중량에 대하여 최대 2중량%의 비율로 사용된 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  34. 청구항 13에 있어서, 상기 윤활제의 양은 상기 과립의 중량에 대하여, 1~2중량%인 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  35. 청구항 15에 있어서, 상기 고분자는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 셸락인 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  36. 청구항 21에 있어서, 상기 가소제는 상기 코팅 고분자의 중량에 최대 10%의 비율로 사용되는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  37. 청구항 23에 있어서, 상기 대전방지제는 최대 3중량%의 비율로 이용되는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  38. 청구항 23에 있어서, 상기 대전방지제는 1중량% 미만의 비율로 이용되는 것을 특징으로 하는 서방형 미세과립.
  39. 청구항 25에 있어서, 상기 약학적 부형제는 결합제인 것을 특징으로 하는, 청구항 1 또는 청구항 2의 서방형 미세과립을 제조하는 방법.
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