DE19515971A1 - Kombinationspräparate mit vaskulärer Wirkung - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
- A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
Description
Die Erfindung betrifft neue Kombinationspräparate zur Prävention und Behandlung
von Gefäßerkrankungen, insbesondere von cardiovaskulären und cerebralvaskulä
ren Erkrankungen, enthaltend Calcium-antagonistisch wirksame Dihydropyridine,
Acetylsalicylsäure-Nitroester und Vitamine sowie gegebenenfalls noch weitere
Hilfs- oder Wirkstoffe.
Die Einzelelemente der erfindungsgemäßen Kombination und ihre therapeutischen
Wirkungen auf das Gefäßsystem sind weitgehend bekannt. Dies gilt insbesondere
für die Calcium-antagonistischen Wirkstoffe und für Acetylsalicylsäure, nach
folgend ASS genannt, und einige seiner Derivate. Es ist weiterhin bekannt, daß
z. B. ASS oder Calcium-antagonistische Dihydropyridine wie Nifedipin und auch
Kombinationen dieser Wirkstoffe einen positiven synergistischen Effekt auf die
Thrombogenese besitzen (vgl. E. Dong et al., Effects of the combination of
Aspirin and Nifedipine on platelet aggregation and thrombogenesis, Chin. J.
Cariol. 18 (5), 301 (1990)). Eine Reduzierung bereits vorhandener Läsionen
konnte mit Dihydropyridinen jedoch nicht erreicht werden.
Kombinationen von parenteral zugeführtem Nitroglycerin mit Nifedipin, Isosorbid
dinitrat, Heparin und ASS zeigen einen deutlich antiarrhythmischen Effekt bei
instabiler Angina pectoris am Ende der ersten Behandlungswoche, der auch bei
einer weiteren Behandlung mit geringerer Dosierung anhält (vgl. T.E.
Dobrotvorskaya et al., Antiarrhythmic effect of Cordaron in patients with unstable
angina pectoris and myocard infarction, Kiin. Med. (Mosk.) 67 (II) (1993)).
Die positiven synergistischen Wirkungen von ASS in Kombination mit Nifedipin
wurden in zahlreichen klinischen Untersuchungen getestet und bestätigt (vgl. I.
Coma-Canella, Detection of restenosis with dobutamine stress after coronary
angioplasty, Am. Heart J. 124 (5), 1196 (1992)); J.P. Nunes et al., The effect of
low dose Aspirin on blood pressure in treated hypertensive patients, RIC SCI
(Suppl. 90), Abstract 526 (1991); I.B. Kovacs, Addition of Nifedipine to Aspirin
improves platelet reactivity in cardiac patients who fail to respond to Aspirin
alone, Thromb. Haemost, 69 (6), 634 (1993); H. Darius et al., Beeinflussung der
Thrombozytenfunktion bei diagnostischen und therapeutischen Eingriffen in der
Cardiologie, Z. Kardiol. 80 (Suppl. 5), (1991)).
ASS wird zur Prophylaxe von thrombembolischen und cardiovaskulären Ereignis
sen eingesetzt. ASS-Derivate, die in vivo in ASS und Stickoxide gespalten
werden, sind ebenfalls bekannt und sollen bei gleicher Wirkungsstärke wie ASS
weniger gastrointestinale Nebenwirkungen besitzen (vgl. WO 92/01668, 6.2. 1992).
Die positiven Wirkungen von pflanzlichen Gingko-Zubereitungen und von Vitami
nen, insbesondere von den Vitaminen A, B, C und E, sind ebenfalls aus zahlrei
chen Publikationen bekannt.
Die Erfindung betrifft neue Kombinationen von Dihydropyridinen der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
R¹ für Cyano oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist oder für den Rest OCH₂CH₂NH₂ steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen stehen, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch einen N-Methylbenzyl-Rest,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff Nitro, Trifluormethyl, Chlor oder den Rest OCHF₂ stehen oder gemeinsam mit dem Phenylring für den Rest
R¹ für Cyano oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist oder für den Rest OCH₂CH₂NH₂ steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen stehen, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch einen N-Methylbenzyl-Rest,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff Nitro, Trifluormethyl, Chlor oder den Rest OCHF₂ stehen oder gemeinsam mit dem Phenylring für den Rest
steht,
mit Acetylsalicylsäure-Nitroester der Formel (II)
mit Acetylsalicylsäure-Nitroester der Formel (II)
in welcher
A für Sauerstoff oder NH steht,
B für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen-Rest mit 2 bis 7 C-Atomen, einen Cycloalkylen-Rest mit 3 bis 7 C-Atomen oder einen Aralky len-Rest mit 7 bis 12 C-Atomen steht und
n für eine Zahl von 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 steht,
und mit mindestens einem Vitamin aus der Gruppe der Vitamine A, B, C, D, E und β-Carotin enthält sowie gegebenenfalls als weitere Wirkstoffkomponente Gingko-Extrakt enthält.
A für Sauerstoff oder NH steht,
B für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen-Rest mit 2 bis 7 C-Atomen, einen Cycloalkylen-Rest mit 3 bis 7 C-Atomen oder einen Aralky len-Rest mit 7 bis 12 C-Atomen steht und
n für eine Zahl von 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 steht,
und mit mindestens einem Vitamin aus der Gruppe der Vitamine A, B, C, D, E und β-Carotin enthält sowie gegebenenfalls als weitere Wirkstoffkomponente Gingko-Extrakt enthält.
Als interessante Wirkstoffe aus der Klasse der Dihydropyridine seien genannt
Nifedipin, Amlodipin, Nimodipin, Nitrendipin und Nisoldipin.
Zu der Behandlung von cerebralvaskulären Erkrankungen ist besonders die Kombi
nationstherapie mit Nimodipin zu empfehlen. Zur Behandlung von cardiovaskulä
ren Erkrankungen sind Kombinationen, die Nifedipin oder Amlodipin enthalten,
von besonderem Interesse.
Von besonderem Interesse sind solche erfindungsgemäßen Kombinationen, die
ASS-Derivate der Formel (II) enthalten, in welcher
A für Sauerstoff steht und
B für eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
n für eine Zahl von 1 bis 3 steht.
A für Sauerstoff steht und
B für eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
n für eine Zahl von 1 bis 3 steht.
Diese ASS-Derivate zeichnen sich durch besonders gute Verträglichkeit aus und
sind daher geeignet zur Prophylaxe und Dauertherapie entsprechender vaskulärer
Erkrankungen.
Überraschenderweise zeigt sich, daß die neue Kombination von mindestens drei
bekannten Wirkstofftypen, der Dihydropyridine, der ASS-Derivate und der Vitami
ne sowie gegebenenfalls der weiteren Zugabe von Gingko-Extrakten besonders
wirksame und gut verträgliche Mittel zur Behandlung von cerebro- und cardiovas
kulären Erkrankungen darstellen. Die positiven Eigenschaften dieser neuen Kombi
nationen ergeben sich aus den überadditiven Effekten der einzelnen Kombinations
partner.
Die erfindungsgemäße Kombination kann in üblichen Applikationsformen zur ora
len Verabreichung eingesetzt werden. Bevorzugt seien genannt: Tabletten, Pillen,
Dragees, Kapseln, Lösungen, Tropfen und Sprays.
| Beispiel 1 (rasch freisetzende Brausetablette) | |
| ASS|100 mg | |
| Nifedipin | 10 mg |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Natriumcitrat, primär | 1306 mg |
| Citronensäure, Pulver | 260 mg |
| Natrium-hydrogencarbonat | 483 mg |
| Natriumcarbonat | 200 mg |
| Gesamtgewicht | 2740 mg |
Natriumcitrat, Citronensäure, Ascorbinsäure, Nifedipin und Nicotinamid werden
mit Wasser in der Wirbelschicht granuliert und anschließend getrocknet. Die Korn
größe des Granulats liegt vorzugsweise zu 90% zwischen 125 und 400 µm.
Zu diesem Granulat werden unter geeigneten klimatischen Bedingungen die rest
lichen Bestandteile zugemischt (Acetylsalicylsäure, Vitamin A, Riboflavin,
Pyridoxin-HCl, Cyanocobalamin, D-α-Tocopherolacetat, Trockenextrakt aus
Gingkobiloba-Blättern) und diese Mischung auf geeigneten Tablettenpressen zu
Brausetabletten mit einem Durchmesser von 20 mm verpreßt. Die Tabletten
werden anschließend z. B. in Alu-Alu-Blister verpackt.
Die Beispiele 2 bis 6 und 12 bis 14 werden analog hergestellt.
| Beispiel 2 (rasch freisetzende Brausetablette) | |
| ASS|500 mg | |
| Nifedipin | 90 mg |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalarnin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Natriumcitrat, primär | 1306 mg |
| Citronensäure, Pulver | 260 mg |
| Natrium-hydrogencarbonat | 483 mg |
| Natriumcarbonat | 200 mg |
| Gesamtgewicht | 3220 mg |
| Beispiel 3 (rasch freisetzende Brausetablette) | |
| NO-ASS|500 mg | |
| Nifedipin | 90 mg |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Natriumcitrat, primär | 1306 mg |
| Citronensäure, Pulver | 260 mg |
| Natrium-hydrogencarbonat | 483 mg |
| Natriumcarbonat | 200 mg |
| Gesamtgewicht | 3220 mg |
| Beispiel 4 (rasch freisetzende Brausetablette) | |
| NO-ASS|500 mg | |
| Amlodipin | 90 mg |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Natriumcitrat, primär | 1306 mg |
| Citronensäure, Pulver | 260 mg |
| Natrium-hydrogencarbonat | 483 mg |
| Natriumcarbonat | 200 mg |
| Gesamtgewicht | 3220 mg |
| Beispiel 5 (rasch freisetzende Brausetablette) | |
| ASS|500 mg | |
| Amlodipin | 90 mg |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Natriumcitrat, primär | 1306 mg |
| Citronensäure, Pulver | 260 mg |
| Natrium-hydrogencarbonat | 483 mg |
| Natriumcarbonat | 200 mg |
| Gesamtgewicht | 3220 mg |
| Beispiel 6 (rasch freisetzende Brausetablette) | |
| ASS|100 mg | |
| Amlodipin | 10 mg |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Natriumcitrat, primär | 1306 mg |
| Citronensäure, Pulver | 260 mg |
| Natrium-hydrogencarbonat | 483 mg |
| Natriumcarbonat | 200 mg |
| Gesamtgewicht | 2740 mg |
| Beispiel 7 (rasch freisetzende Retardtablette) | |
| ASS|100 mg | |
| Amlodipin | 30 mg |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Metholose 60 SH 50 | 400 mg |
| Mg-Stearat | 4 mg |
| Gesamtgewicht | 915 mg |
Alle Einsatzstoffe mit Ausnahme von Magnesiumstearat werden in geeigneten
Mischern homogen gemischt und anschließend auf geeigneten Walzen trocken
kompaktiert. Die dabei entstehenden Schülpen werden im Kompaktor mit Hilfe
eines geeigneten Siebes zu einem Granulat mit einer Korngrößenverteilung
vorzugsweise zwischen 63 und 400 µm gebrochen.
Das Granulat wird anschließend mit Magnesiumstearat gemischt und zu Oblong
tabletten verpreßt. Die Tabletten werden anschließend z. B. in Alu-Alu-Blister ver
packt.
Die Beispiele 8 bis 10 werden analog hergestellt.
| Beispiel 8 (verzögert freisetzende Retardtabelle) | |
| ASS|100 mg | |
| Nifedipin | 30 mg |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Metholose 60 SH 50 | 400 mg |
| Mg-Stearat | 4 mg |
| Gesamtgewicht | 915 mg |
| Beispiel 9 (verzögert freisetzende Retardtabelle) | |
| NO-ASS|100 mg | |
| Nifedipin | 30 mg |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Metholose 60 SH 50 | 400 mg |
| Mg-Stearat | 4 mg |
| Gesamtgewicht | 915 mg |
| Beispiel 10 (verzögert freisetzende Retardtabelle) | |
| NO-ASS|100 mg | |
| Amlodipin | 30 mg |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Metholose 60 SH 50 | 400 mg |
| Mg-Stearat | 4 mg |
| Gesamtgewicht | 915 mg |
Für die folgenden Beispiele wird aus Gründen der geringen Löslichkeit des
Nimodipins ein Copräcipitat eingesetzt. Dieses Copräcipitat setzt in vitro
Nimodipin rasch und übersättigt frei, so daß der Wirkstoff in vivo rasch bioverfüg
bar wird.
| Zusammensetzung des Copräcipitates | |
| Nimodipin | |
| 1 Teil | |
| PVP | 3 Teile |
| Aceton oder Ethanol | q.s. |
Nimodipin und PVP werden in einer ausreichenden Menge Aceton oder Ethanol
gelöst. Anschließend wird das Lösungsmittel unter Erwärmen und reduziertem
Druck abgezogen und das entstehende Nimodipin-PVP-Copräcipitat bei erhöhter
Temperatur (<90°C) so lange getrocknet, bis der Restgehalt an Lösungsmittel
weniger als 200 ppm beträgt. Das so hergestellte Nimodipin-Copräcipitat ist rönt
genamorph und setzt Nimodipin rasch und übersättigt frei. Das Copräcipitat wird
auf geeigneten Geräten gemahlen und klassiert. Das Verhältnis zwischen
Nimodipin und PVP kann zwischen 1 : 1 und 1 : 5 variieren.
| Beispiel 11 (rasch freisetzende Brausetablette) | |
| ASS|100 mg | |
| Nimodipin-Copräcipitat | 40 mg (10 mg Nimodipin) |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Natriumcitrat, primär | 1306 mg |
| Citronensäure, Pulver | 260 mg |
| Natrium-hydrogencarbonat | 483 mg |
| Natriumcarbonat | 200 mg |
| Gesamtgewicht | 2770 mg |
| Beispiel 12 (rasch freisetzende Brausetablette) | |
| ASS|500 mg | |
| Nimodipin-Copräcipitat | 120 mg (30 mg Nimodipin) |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Natriumcitrat, primär | 1306 mg |
| Citronensäure, Pulver | 260 mg |
| Natrium-hydrogencarbonat | 483 mg |
| Natriumcarbonat | 200 mg |
| Gesamtgewicht | 3250 mg |
| Beispiel 13 (rasch freisetzende Brausetablette) | |
| NO-ASS|500 mg | |
| Nimodipin-Copräcipitat | 360 mg (90 mg Nimodipin) |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Natriumcitrat, primär | 1306 mg |
| Citronensäure, Pulver | 260 mg |
| Natrium-hydrogencarbonat | 483 mg |
| Natriumcarbonat | 200 mg |
| Gesamtgewicht | 3490 mg |
| Beispiel 14 (Brausetablette) | |
| NO-ASS|100 mg | |
| Nimodipin-Copräcipitat | 40 mg (30 mg Nimodipin) |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 100 mg |
| Ascorbinsäure | 200 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Natriumcitrat, primär | 1306 mg |
| Citronensäure, Pulver | 260 mg |
| Natrium-hydrogencarbonat | 483 mg |
| Natriumcarbonat | 200 mg |
| Gesamtgewicht | 2770 mg |
| Beispiel 15 (rasch freisetzende Tablette) | |
| NO-ASS|100 mg | |
| Nimodipin-Copräcipitat | 120 mg (30 mg Nimodipin) |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 50 mg |
| Ascorbinsäure | 50 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Maisstärke | 150 mg |
| Avicel | 50 mg |
| Polyplasdone XL | 20 mg |
| Magnesiumstearat | 3 mg |
| Gesamtgewicht | 624 mg |
Maisstärke, Avicel, Polyplasdone, Ascorbinsäure, Nicotinamid, Riboflavin und
Thiaminnitrat, Pyridoxin-HCl werden mit Wasser in der Wirbelschicht granuliert
und anschließend getrocknet. Die Korngröße des Granulats liegt vorzugsweise zu
90% zwischen 125 und 400 µm.
Zu diesem Granulat werden NO-ASS, das Nimodipin-Copräcipitat, Vitamin A,
Pyridoxin-HCl, Cyanocobalamin, D-α-Tocopherolacetat, der Trockenextrakt aus
Gingko-biloba-Blättern und Magnesiumstearat gemischt und die Mischung auf
geeigneten Tablettenpressen zu Oblongtabletten verpreßt.
| Beispiel 16 (rasch freisetzende Tablette) | |
| NO-ASS|30 mg | |
| Nimodipin-Copräcipitat | 40 mg (10 mg Nimodipin) |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 50 mg |
| Ascorbinsäure | 50 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Maisstärke | 150 mg |
| Avicel | 50 mg |
| Polyplasdone XL | 20 mg |
| Magnesiumstearat | 3 mg |
| Gesamtgewicht | 474 mg |
Alle Bestandteile mit Ausnahme des Nimodipin-Copräcipitats, des NO-ASS und
des Magnesiumstearats werden mit einer geeigneten Menge Wasser in einem übli
chen Mischer angefeuchtet. Diese Mischung wird unter geeigneten Bedingungen
in einem Extruder verdichtet und beispielsweise durch eine 1-mm-Siebplatte
extrudiert. Die so erhaltenen Extrudatstränge werden bei Bedarf in einem Sphäro
nizer ausgerundet und anschließend getrocknet.
Das getrocknete Extrudat wird mit dem Nimodipin-Copräcipitat, NO-ASS und
Magnesiumstearat gemischt und auf geeigneten Tablettenmaschinen verpreßt
(11 mm Durchmesser).
| Beispiel 17 (rasch freisetzende Tablette) | |
| NO-ASS|30 mg | |
| Nimodipin-Copräcipitat | 40 mg (10 mg Nimodipin) |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Maisstärke | 100 mg |
| Avicel | 50 mg |
| Polyplasdone XL | 10 mg |
| Magnesiumstearat | 3 mg |
| Gesamtgewicht | 273 mg |
Der Gingko-Trockenextrakt wird mit Maisstärke, Avicel und Polyplasdone mit
einer ausreichenden Menge Wasser in einem üblichen Mischer angefeuchtet. Diese
Mischung wird unter geeigneten Bedingungen in einem Extruder verdichtet und
beispielsweise durch eine 1-mm-Siebplatte extrudiert. Die so erhaltenen Extrudat
stränge werden bei Bedarf in einem Sphäronizer ausgerundet und anschließend
getrocknet.
Das getrocknete Extrudat wird mit dem Nimodipin-Copräcipitat, NO-ASS und
Magnesiumstearat gemischt und auf geeigneten Tablettenmaschinen verpreßt
(9 mm Durchmesser).
| Beispiel 18 (rasch freisetzende Tablette) | |
| NO-ASS|100 mg | |
| Nimodipin-Copräcipitat | 120 mg (30 mg Nimodipin) |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| Maisstärke | 150 mg |
| Avicel | 80 mg |
| Polyplasdone XL | 10 mg |
| Magnesiumstearat | 3 mg |
| Gesamtgewicht | 503 mg |
Der Gingko-Trockenextrakt wird mit Maisstärke, Avicel und Polyplasdone mit
einer ausreichenden Menge Wasser in einem üblichen Mischer angefeuchtet. Diese
Mischung wird unter geeigneten Bedingungen in einem Extruder verdichtet und
beispielsweise durch eine 1-mm-Siebplatte extrudiert. Die so erhaltenen Extrudat
stränge werden bei Bedarf in einem Sphäronizer ausgerundet und anschließend
getrocknet.
Das getrocknete Extrudat wird mit dem Nimodipin-Copräcipitat, NO-ASS und
Magnesiumstearat gemischt und auf geeigneten Tablettenmaschinen verpreßt
(11 mm Durchmesser).
Für Retardtabletten muß ein spezielles Nimodipin-Copräcipitat hergestellt werden,
das eine übersättigte Freisetzung über mehrere Stunden zuläßt.
| Zusammensetzung des Copräcipitates | |
| Nimodipin|22,2% | |
| PVP K 25 | 55,6% |
| Crospovidone M | 22,2% |
| Aceton | q. s. |
Die Herstellung dieses retardiert freisetzenden Copräcipitates erfolgt analog dem
Verfahren im Ausführungsbeispiel 11.
| NO-ASS|100 mg | |
| Nimodipin-Copräcipitat | 120 mg (30 mg Nimodipin) |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| HPMC 60 SH 50 | 200 mg |
| Magnesiumstearat | 3 mg |
| Gesamtgewicht | 463 mg |
Der Gingko-Trockenextrakt wird mit Maisstärke, Avicel und Polyplasdone mit
einer ausreichenden Menge Wasser in einem üblichen Mischer angefeuchtet. Diese
Mischung wird unter geeigneten Bedingungen in einem Extruder verdichtet und
beispielsweise durch eine 1-mm-Siebplatte extrudiert. Die so erhaltenen Extrudat
stränge werden bei Bedarf in einem Sphäronizer ausgerundet und anschließend
getrocknet.
Das getrocknete Extrudat wird mit dem Nimodipin-Copräcipitat, NO-ASS und
Magnesiumstearat gemischt und auf geeigneten Tablettenmaschinen verpreßt
(11 mm Durchmesser).
| Beispiel 20 (retardiert freisetzende Tablette) | |
| NO-ASS|30 mg | |
| Nimodipin-Copräcipitat | 40 mg (30 mg Nimodipin) |
| Vitamin A | 1 mg (3000 I.E.) |
| Thiaminnitrat | 10 mg |
| Riboflavin | 10 mg |
| Pyridoxin-HCl | 5 mg |
| Cyanocobalamin | 5 µg |
| Nicotinamid | 50 mg |
| Ascorbinsäure | 50 mg |
| D-α-tocopherolacetat | 15 mg |
| Trockenextrat aus Gingko-biloba-Blättern (50 : 1), standardisiert auf 960 mg Gingkoflavonglykoside und 240 mg Terpenlactone | 40 mg |
| HPMC 60 SH 50 | 200 mg |
| Magnesiumstearat | 3 mg |
| Gesamtgewicht | 474 mg |
Alle Bestandteile mit Ausnahme des Nimodipin-Copräcipitats, des NO-ASS und
des Magnesiumstearats werden mit einer geeigneten Menge Wasser in einem übli
chen Mischer angefeuchtet. Diese Mischung wird unter geeigneten Bedingungen in
einem Extruder verdichtet und beispielsweise durch eine 1-mm-Siebplatte extru
diert. Die so erhaltenen Extrudatstränge werden bei Bedarf in einem Sphäronizer
ausgerundet und anschließend getrocknet.
Das getrocknete Extrudat wird mit dem Nimodipin-Copräcipitat, NO-ASS und
Magnesiumstearat gemischt und auf geeigneten Tablettenmaschinen verpreßt
(11 mm Durchmesser).
Claims (5)
1. Kombinationen von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
(R¹ für Cyano oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches ge gebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist oder für den Rest OCH₂CH₂NH₂ steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen stehen, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch einen N-Methylbenzyl- Rest,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Nitro, Trifluormethyl, Chlor oder den Rest OCHF₂ stehen oder gemeinsam
mit dem Phenylring für den Rest steht
mit Acetylsalicylsäure-Nitroester der Formel (II) in welcher
A für Sauerstoff oder NH steht,
B für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen-Rest mit 2 bis 7 C-Atomen, einen Cycloalkylen-Rest mit 3 bis 7 C-Atomen oder einen Aralkylen-Rest mit 7 bis 12 C-Atomen steht,
n für eine Zahl von 1 bis 5 steht
und mit mindestens einem Vitamin aus der Gruppe der Vitamine A, B, C, D, E und β-Carotin
und gegebenenfalls mit Gingko-Extrakt als weiterer Wirkstoffkomponente.
(R¹ für Cyano oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches ge gebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist oder für den Rest OCH₂CH₂NH₂ steht,
R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen stehen, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch einen N-Methylbenzyl- Rest,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Nitro, Trifluormethyl, Chlor oder den Rest OCHF₂ stehen oder gemeinsam
mit dem Phenylring für den Rest steht
mit Acetylsalicylsäure-Nitroester der Formel (II) in welcher
A für Sauerstoff oder NH steht,
B für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylen-Rest mit 2 bis 7 C-Atomen, einen Cycloalkylen-Rest mit 3 bis 7 C-Atomen oder einen Aralkylen-Rest mit 7 bis 12 C-Atomen steht,
n für eine Zahl von 1 bis 5 steht
und mit mindestens einem Vitamin aus der Gruppe der Vitamine A, B, C, D, E und β-Carotin
und gegebenenfalls mit Gingko-Extrakt als weiterer Wirkstoffkomponente.
2. Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
als Kombinationspartner Acetylsalicylsäure-Nitroester der allgemeinen For
mel (II) enthält, in welcher A und B die in Anspruch 1 angegebene Be
deutung haben und
n für eine Zahl von 1 bis 3 steht.
n für eine Zahl von 1 bis 3 steht.
3. Kombinationspräparat gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Dihydropyridine, Nifedipin, Amlodipin, Nimodipin, Nitrendipin
oder Nisoldipin enthalten.
4. Kombinatinspräparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie
als Acetylsalicylsäure-Derivate Verbindung der Formel (11) enthalten, in
welcher
A für Sauerstoff steht,
B für eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
n für eine Zahl von 1 bis 3 steht.
A für Sauerstoff steht,
B für eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
n für eine Zahl von 1 bis 3 steht.
5. Verfahren zur Herstellung von Kombinationspräparaten gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe der Formel (I) und (II)
sowie die Vitamine und gegebenenfalls den Gingko-Extrakt nach üblichen
Methoden, gegebenenfalls unter Verwendung weiterer Hilfs- und Zu
schlagsstoffe in geeignete Applikationsform überführt.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515971A DE19515971A1 (de) | 1995-05-02 | 1995-05-02 | Kombinationspräparate mit vaskulärer Wirkung |
| AU56470/96A AU5647096A (en) | 1995-05-02 | 1996-04-19 | Combined preparations with vascular effect containing dihydr opyridines, acetylsalicylic acid nitroesters and vitamins |
| PCT/EP1996/001631 WO1996034607A1 (de) | 1995-05-02 | 1996-04-19 | Kombinationspräparate mit vaskulärer wirkung, welche dihydropyridine, acetylsalicylsäure-nitroester und vitamine enthalten |
| EP96913513A EP0825866A1 (de) | 1995-05-02 | 1996-04-19 | Kombinationspräparate mit vaskulärer wirkung, welche dihydropyridine, acetylsalicylsäure-nitroester und vitamine enthalten |
| US08/945,516 US5998448A (en) | 1995-05-02 | 1996-04-19 | Combined preparations with vascular effect containing dihydropyridines acetylsalicylic acid nitroesters and vitamins |
| JP8532964A JPH11504907A (ja) | 1995-05-02 | 1996-04-19 | ジヒドロピリジン、アセチルサリチル酸ニトロエステル及びビタミンを含有する血管性効果を有する組み合わせ調剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515971A DE19515971A1 (de) | 1995-05-02 | 1995-05-02 | Kombinationspräparate mit vaskulärer Wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19515971A1 true DE19515971A1 (de) | 1996-11-07 |
Family
ID=7760804
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19515971A Withdrawn DE19515971A1 (de) | 1995-05-02 | 1995-05-02 | Kombinationspräparate mit vaskulärer Wirkung |
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| AU (1) | AU5647096A (de) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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1996
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|---|---|---|---|---|
| WO2020094319A1 (en) * | 2018-11-07 | 2020-05-14 | Dsm Ip Assets B.V. | Medicaments containing riboflavin exhibiting improved flowability |
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|---|---|
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| EP0825866A1 (de) | 1998-03-04 |
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