DE2854316A1 - Arzneimittel, enthaltend eine kombination aus einem prolinderivat und einem diuretikum - Google Patents

Arzneimittel, enthaltend eine kombination aus einem prolinderivat und einem diuretikum

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Description

" Arzneimittel, enthaltend eine Kombination aus einem "Pralinderivat .und einem Diuretikum "
■I5 . Von den Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel ist bekannt, daß sie gegenüber Angiotensin-umwandelnden Enzymen als Inhibitoren wirken und dabei in den Mechanismus "Angiotensinogen —> Renin—>Angiotensin I '—$ Angiotensin II" eingreifen. Dabei vermindern die Verbindungen der genannten Formel den Hochdruck (vgl. US-PS 4 046 889; Science, Bd. 196 (1977), S. 441 bis 443). Es hat sich gezeigt, daß diese Verbindungen bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag eingesetzt werden können, wobei sie ihre größte Wirksamkeit bei Tagesdosen von etwa 60 bis 600 mg entfalten. Dosen dieser Größenordnung bewirken eine wesentliche Verminderung des arteriellen Blutdrucks, wobei in den meisten Fällen, wenn überhaupt, eine nur geringe Senkung des Blutdrucks bei weiterer Erhöhung der Dosis erzielt wird. Obwohl von gewissen Peptiden, beispielsweise von Teprotide (SQ2O,881), berichtet wurde, daß sie eine Wirksamkeit hinsichtlich Angiotensin-umwandelnder Enzyme aufweisen, haben sie keine praktische Bedeutung für eine derartige Indikation; dies liegt einerseits an den erforderlichen Kosten und insbesondere daran, daß sie bei oraler Verabreichung unwirksam sind (vgl. J. Phar,- Exper. Ther.; Bd. 204 (1978), S. 271 bis 280, und S. 281 bis 288; Brit. Med. J., Bd. 2 (6141), 1978, S. 866.
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Häufig wird Hochdruck durch Verabfolgung eines Diuretikums behandelt. Es ist typisch, daß eine Behandlung mit einem blutdrucksenkenden Mittel allein zu einer kompensatorischen Retention von Natrium und Wasser führt, was eine begleiten-
5 de Verabreichung eines Diuretikums verhindert (vgl. Drugs, Bd. 14 (1977), S. 420 bis 460).
Jedoch bewirkt die Verabreichung eines Prolinderivats der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel bei alleiniger Verabfolgung keine Retention von Natrium und Wasser, sondern kann sogar Natriurese und Diurese verursachen; vgl. Circulation Research, Bd. 43 (1978), I-45-I-53.
Deshalb war nicht zu erwarten, daß ein Diuretikum die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindungen der genannten Formel verbessern würde.
Überraschenderweise wurde jedoch festgestellt, daß die Verabreichung eines Diuretikums in Kombination mit Verbindungen der vorgenannten allgemeinen Formel wirksamer ist als die Verabfolgung einer der beiden Wirkstoffe. Die Kombination eines der nachfolgend angegebenen Diuretika mit einer der Verbindungen der genannten allgemeinen Formel führt zu einer Verstärkung der Blutdrucksenkung bis über den Wert hinaus, der durch eine diese Verbindungen allein bei einer noch vertretbaren Dosis, auch bei niederen Dosen, erreicht wird.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Diuretika sind Thiazide, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methychlothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, sowie Etacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton sowie Salze dieser Verbindungen.
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Von den Prolinderivaten der angegebenen allgemeinen Formel sind diejenigen bevorzugt, bei denen R eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest, insbesondere einen C^_^-Nieder- · alkoxyrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest insbesondere eine Methylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest, insbesondere einen C2_.-Niederalkanoylrest, R- ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, insbesondere eine 4-Hydroxylgruppe, R. ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, insbesondere einen C., .-Niederalkylrest, sowie η die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen R eine Hydroxylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R- ein · Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R- ein Wasserstoffatom, R. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten. Insbesondere bevorzugt ist die Verbindung, bei der R eine Hydroxylgruppe, R1 eine Methylgruppe, R„, R_ und R4.jeweils ein Wasserstoffatom und η die Zahl 1 bedeuten, nämlich (D-3-
20 Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin.
Als zweite Komponente in den erfindungsgemäßen Kombinationen sind die Diuretika Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Furosemid, Ticrynafen und Triamteren, insbesondere Hydrochlorthiazid und Furosemid, bevorzugt.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Kombinationen sind (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin mit entweder Hydrochlorthiazid oder Furosemid.
Die in der erfindungsgemäßen Kombination eingesetzten Prolinder ivate können gemäß der US-PS 4 046 889 hergestellt werden. Die als zweite Komponente der erfindungsgemäßen Kombinationen vorgesehenen Diuretika sind bekannte Verbindungen,
35 die in bekannter Weise hergestellt werden.
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Erfindungsgemäß wird eine Kombination aus einem Prolinderivat der angegebenen allgemeinen Formel und einem Diuretikum in Tagesdosen verabreicht, welche bezüglich des Prolinderivats 30 bis 60 mg, vorzugsweise 30 bis 300 mg, und bezüglich des Diuretikums etwa 15 bis 300 mg, vorzugsweise 15 bis 200 mg betragen. Die Verabfolgung geschieht bei erhöhtem Blutdruck. Die genannten Tagesdosen können in Form einer einmaligen Verabreichung der gesamten Menge oder in Form von 2 bis 4 Teildosen pro Tag eingesetzt werden. Im allgemeinen ist eine Verabreichung dreimal täglich oder viermal täglich bevorzugt. Die bevorzugte Dosis beträgt etwa 10 bis 100 mg des Prolinderivats der genannten allgemeinen Formel und etwa 5 bis 75 mg des Diuretikums dreimal täglich. Insbesondere beträgt diese Dosis etwa 5 bis 125 mg des Prolinderivats und etwa 2,5 bis
.J5 50 mg des Diuretikums viermal täglich. Vorzugsweise wird das Arzneimittel oral verabreicht.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Arzneimittel in Form einer einzigen Dosis zur 2Q oralen Verabfolgung formuliert werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, einer Lösung oder einer Suspension, wobei die Wirkstoffe mit entsprechenden Trägerstoffen kombiniert werden.
2Q Die als Wirkstoffe dienenden Verbindungen, d.h. die Prolinver bindung und das Diuretikum, liegen in einer Dosiseinheit in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 2 bis etwa 12 : 1, vorzugsweise etwa 2,5 : 1 bis etwa 10 : 1 vor. Im allgemeinen können etwa 10 bis 200 mg der Prolinverbindung und etwa 2,5
3Q bis 100 mg des Diuretikums leicht zum Arzneimittel formuliert werden.
Es können Tabletten verschiedener Größe hergestellt werden, beispielsweise mit einem Gesamtgewicht von etwa 50 bis 700 mg. Sie enthalten die Wirkstoffe in den vorgenannten Mengen und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe. Diese Tabletten können auch zur Verab-
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•j reichung von Teildosen vorgesehen sein. In entsprechender Weise können Gelatinekapseln formuliert werden.
Flüssige Arzneimittelpräparate können durch Lösen oder Suspendieren der erfindungsgemäßen Kombination der Wirkstoffe in üblichen flüssigen Trägern hergestellt werden, wobei beispielsweise Dosen eingestellt werden, die der Menge von 1 bis 4 Teelöffel entsprechen.
-ig Derartige Formulierungen können den Patienten in 1 bis 4 Dosen pro Tag verabreicht werden.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung können zur Erzielung einer feineren Einstellung des Dosenplans die
■I5 Wirkstoffe getrennt in individuellen Dosiseinheiten entweder gleichzeitig oder zu sorgfältig abgestimmten Zeitpunkten verabreicht werden. Da der Blutspiegel durch einen abgestimmten Plan der Verabreichung aufgebaut und aufrechterhalten wird, erreicht man das gleiche Ziel durch die gleichzeitige Anwe-
2Q senheit der zwei Wirkstoffe. Diese können individuell in getrennten Dosiseinheiten formuliert werden, wie vorstehend angegeben.
Festgelegte Kombinationen aus einem Prolinderivat und einem Diuretikum sind praktischer und bevorzugt, insbesondere in Form von Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel werden die Wirkstoffe in den angegebenen Mengen mit physiologisch 3Q verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen in der gewünschten Weise formuliert.
Beispiele für einsetzbare Hilfsstoffe bei Tabletten sind Bindemittel, wie Tragacanth-Gummi, Acacia, Maisstärke oder Gelatine, Korrigentien, wie Dicalciumphosphat oder Cellulose, den Zerfall bewirkende Stoffe, wie Maxsstärke, Kartoffelstär-
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ke oder Alginsäure, Schmierstoffe, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, Süßstoffe, wie Rohrzucker, Lactose oder Saccharin, sowie Geschmacksstoffe, wie entsprechende Stoffe für Orangen- und Pfefferminzgeschmack und Wintergrün- oder ^ Kirschenöl. Ist die Applikationsform eine Kapsel, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Stoffen einen flüssigen Träger, wie ein fettes Öl, enthalten. Verschiedene andere Stoffe können zur Beschichtung oder in anderer Weise eingesetzt werden, um die physikalische Form der Dosiseinheit zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten oder Kapseln mit Shellak und/oder Zucker beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Wasser, Äthanol oder eine andere Verbindung als Träger, Glycerin als Löslichmacher, Rohrzucker als Süßstoff, 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie einen Stoff zur Einstellung eines Kirsch- oder Orangengeschmacks, enthalten.
Viele der vorgenannten Wirkstoffe bilden bekannte und pharmazeutisch verträgliche Salze mit Alkalimetallen und andere übliche basische Salze oder Säureadditionssalze. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können die Wirkstoffe auch in Form entsprechender Salze enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Es werden 6000 Tabletten hergestellt, von denen jede die folgende Zusammensetzung aufweist:
mg
(D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin Avicel (mikrokristalline Cellulose) Hydrochlorthiazid
Lactose U.S.P. Ä 35 Maisstärke U.S.P.
Sterainsäure U.S.P.
350
. U.S.P. =· US Pharmacopoeia
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100 5
100
12, 5
113
17,
7
\ Dazu werden das Prolinderivat, Avicel und ein Teil der Stearinsäure unter Bildung kleiner Klumpen gemischt, die anschließend gemahlen und gesiebt werden (Sieb Nr. 2). Das erhaltene Produkt wird mit Hydrochlorthiazid, Lactose, Maisstärke und der restlichen Stearinsäure gemischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten von je 350 mg verarbeitet. Die Tabletten werden für eine mögliche Teilung in zwei Hälften eingeschnitten.
-ΙΟ Beispiel 2
Es werden 10 000 Tabletten hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung aufweisen:
mg (D-3-Mercapto—2-methylpropanoyl)-L-prolin · 200
-J5 Maisstärke U.S.P. 17,5
Lactose U.S.P. 215,4
Acacia U.S.P. 10,6
Wasser (genügende Menge) (ca. 0,03 nil)
Hydrochlorthiazid 25
Maisstärke ü.S.P. 17,5
Avicel 200
Stearinsäure 14
700 .
Hierzu wird Acacia in Wasser gelöst. 17,5 mg Maisstärke, das Prolinderivat und Lactose werden gründlich gemischt. Das trockene Gemisch wird unter Verwendung der wäßrigen Lösung des Acacia granuliert. Das Granulat wird nass gesiebt, bei etwa 49° getrocknet und reduziert. Das reduzierte, getrocknete Granulat wird mit dem Hydrochlorthiazid gemischt. An*- schließend werden die restlichen Korregentien eingemischt. Das erhaltene Produkt wird zu Tabletten von je 700 mg gepreßt.
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 2 werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt.
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(D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 75
Maisstärke U.S.P. 8
Lactose U.S.P. 120
Acacia U.S.P. 6
Wasser (genügende Menge) (ca. 0,03 ml)
Chlorthiazid 50
Maisstärke U.S.P. 8
Avicel 75
Stearinsäure 8
350
100 ,8
211 ,2
3
10
Beispiel 4
Es werden 1000 Kapseln hergestellt, die jeweils folgende Zusammensetzung aufweisen:
mg
(D-3-Mercapto-2-methyipropanoyl)-L-prolin
Lactose ü.S.P.
Magnesiumstearat 2Q Hydrochlorthiazid
325
Hierzu werden die Komponenten mit Ausnahme des Magnesiumstearats in einem Hobart-Mischer gemischt und dann gesiebt (Sieb Nr= 20). Das erhaltene Gemisch wird dann zusammen mit Magnesiumstearat erneut in dem Hobart-Mischer gemischt. Das erhaltene Produkt wird in zweiteilige Gelatinekapseln (Nr. 2)
gefüllt.
Beispiel 5
Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Einsatz von 10 mg Furosemid, werden Kapseln hergestellt.
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Einsatz von 20 mg Furosemid und 220,4 mg Lactose, werden Tabletten von je 700 mg hergestellt.
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/73
1 Beispiel 7
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von 10 mg Furosemid und 115,5 mg Lactose werden Tabletten hergestellt.
5 Beispiel 8
Gemäß Beispiel 2 werden 6000 eingeschnittene Tabletten hergestellt, die jeweils die nachfolgende Zusammensetzung aufweisen.
mg (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 125 Maisstärke 8
Lactose U.S.P. 95
Acacia 7
Wasser (genügende Menge) (ca. 0,03 ml)
Triamteren 50
Maisstärke U.S.P. 8
Avicel 100
Stearinsäure 7
400
Beispiel 9
Gemäß Beispiel 1 werden 6000 eingeschnittene Tabletten hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung aufweisen.
(D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 100
Avicel 100
Triamteren 25
Lactose U.S.P. ■ 100
Maisstärke U.S.P. 17
Stearinsäure 8
350
Beispiel 10
Gemäß Beispiel 1 werden 5000 eingeschnittene Tabletten hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung aufweisen:
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(D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin Avicel
Hydro chlorthi az id Lactose U-S-P. Maisstärke U.S.P. Stearinsäure
180
Beispiel 11 Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von Ticrynafen werden Tabletten hergestellt, die 12,5 mg Ticrynafen enthalten.
Repräsentative Ergebnisse, die mit erfindungsgemäßen Arzneimitteln erzielt werden, sind in Untersuchungen an spontan hypertonischen Ratten und renal hypertonischen Rat-2Q ten (mit zwei Nieren) erhalten worden.
Zur Untersuchung der spontan hypertonischen Ratten werden 10- bis 1Ψ-Wochen alte männliche spontan hypertonische Wistar-Kyoto-Ratten (190 bis 210 g) des Okamoto-Aoki-Stamms (erhalten von Taconic Farms, Germantown, N.Y.) Futter und Wasser ad libitum angeboten. Die Tiere werden gemäß der Methode von Weeks und Jones, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 1Ο4 (1960), S. 646 bis 648, intubiert, um sie für die Bestimmung des Blutdrucks und der Pulszahl vorzu-
3Q bereiten. Dabei werden Anaesthesie mit Natriumpentobarbital abdominal aortische Verweilkatheter implantiert.
3 Wochen später werden der Blutdruck und die Pulszahl nach der Methode von Laffan, Cardiovasc. Res., Bd. 6 (1972), S. 319 bis 324, aufgezeichnet, wobei folgende Modifizierung vorgenommen wird. Das Signal vom Umformer wird in 10 bit Analog-Digital-Wandler digitalisiert und in einem PDP-11/05-Computer eingegeben. Der Computer ist so programmiert, daß
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er für jede Ratte 125 Proben/Sekunde mißt und speichert sowie die Anzahl der Pulsschläge während 10 Sekunden jeder Messung für jede Ratte aufnimmt. Diese Parameter werden gemittelt und als mittlerer Blutdruck (MBD, Torr) sowie PuIsschlag (Schläge/min) gespeichert. Die Daten werden von jeder Ratte alle 5 Minuten erhalten. 6 Datenreihen werden gemittelt und ergeben einen Mittelwert, der einer Probe von 30 Minuten entspricht. Diese Probe wird zur nachfolgenden Analyse gespeichert. Jedesmal wird ein 48-Stunden Cyclus (oder kürzer, falls erforderlich) zu Ende geführt. Die Daten werden hintereinander in einem Hostcomputer (PDP 11/4O) zur weiteren Analyse gegeben. Die Daten werden für mindestens 16 Stunden nach jeder Dosis von einem Versatec— . Drucker-Zeichner ausgedruckt.
Die spontan-hypertonischen Ratten werden in 4 Gruppen von jeweils 5 Ratten (ausgenommen Gruppe 3 mit 6 Ratten) aufgeteilt. In den einzelnen Gruppen wurden folgende Präparate
verabreicht:
1. (Kontrolle) Agar -.5 ml/kg + Agar - 5 ml/kg
2. Wasser - 5 ml/kg + Verbindung A* - 30 mg/kg
3. Verbindung P** - 50 mg/kg + Agar - 5 ml/kg
4. Verbindung F** - 50 mg/kg - Verbindung A* - 30 mg/kg
* Verbindung A = (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin ** Verbindung F = Furosemid
Die Verbindung F wird in O,25prozentigem Agar, Verbindung A in wäßriger Lösung suspendiert. Alle Substanzen werden durch eine Sonde verabreicht, wobei bei den Arzneimitteln eine einstündige Unterbrechung eingehalten wird. Die Untersuchungsergebnisse werden 2 1/2 Stunden nach einzelnen oralen Dosen bewertet. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
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η Tabelle I
2 1/2 Stunden nach einer einzel nen oralen Dosis
Mittlerer Blutdruck, Pa
vorher
(D 23 065
(2) 23 331
(3) 24 530
(4) 23 598
22 531
21 065
22 931 17 065
^0 Es zeigt sich, daß die Verbindung F allein (50 mg/kg p.o.) bei spontan hypertonischen Ratten eine Blutdrucksenkung um 9,7 %, die Verbindung A allein (30 mg/kg) eine Blutdrucksenkung um 6,5 % und die Kombination aus der Verbindung (30 mg/kg, (30 mg/kg, p.o.) und der Verbindung B (50 mg/kg, p.o.) eine
-jg Blutdrucksenkung von 27,7 % erreichen.
B) Für Langzeitversuche werden männliche renal hypertonische Ratten (115 bis 150 g) vom Stamm Charles River Sprague Dawley (COBS-CO) mit Diäthyläther anesthetisiert. Eine SiI-berk lammer (0,22 mm Innendurchmesser) wird durch einen Lendeneinschnitt /die linke renale Arterie angelegt. Die kontralaterale Niere wird unverändert gelassen (Zwei-Nieren-Goldblatt-Modell: 2-K RHR). Jede Ratte wird mit einer zum Einblasen von Luft geeigneten Schwanzmanschette und einem Korotkoff-Mikrophon zur Feststellung des arteriellen Pulsschlags ausgerüstet. Ein Oscilloskop wird zur visuellen Beobachtung des Auftretens und Verschwindens des Pulsschlags eingesetzt. Die Blutdruckmessungen werden nach mindestens 6-maligem Aufblasen mit systolischem Druck bestimmt, die an einem Narco-
3Q Physiograph-Manometer beobachtet werden. Der Blutdruck wird anfangs unmittelbar vor der Dosierung und zweimal wöchentlich 4 Stunden nach der Dosierung gemessen.
Je Gruppe werden 15 Ratten eingesetzt. Einzelne Tagesverabreichungen werden durch Sonden mit Crossing-over-Behandlungen durchgeführt, wie in der Tabelle II angegeben ist.
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^ Die Kontrollgruppe erhält destilliertes Wasser. Die Verbindung A wird in einer Menge von 30 mg/kg in destilliertem Wasser, die Verbindung H in 0,25 % Methylcellulose verabreicht. Der mittlere Blutdruck (in p.a^.) für jede Gruppe vor der Dosierung und am Tag 119 (4 . Stunden nach der Dosierung) sowie die Anzahl der überlebenden am Tag 120 sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben.
9 0 9827/0732
Γ" GO CD ΓΟ ΙΟ -* -»■ —\
'cn ο cn ο cn ο cn-'1
Tabelle II
Gruppe Behandlung Crossing-over-
Behandlung *		 Mittlerer Blutdruck Tag 11 9 Anzahl über
lebende, %
zu Beginn 25 597 _+ 880
1 H2O H2O 26 397 +. 653 27 464 + 693 10 (66,7)
2 H2O H2O + A 26 397 _+ 653 27 597 H1 640 10 (66,7)
3 H2O H2O + H 27 464 +1 000 22 264 ± 613 11 (73,3)
co 4 A A 26 264 +_ 707 23 464 +_ 680 14 (93,3)
O
er% 		5 A H2O 26 264 +_ 827 18 665 J1 613 14 (93,3)
00 6 A A# + H# 26 931 +_ 880 26 931 + 1120 15 (100)
-O 7 H H 26 264 + 773 8 (53,3)
* Crossing-over wird an den Tagen 28 bis 33 und an den Tagen 91 bis 96 durchgeführt (außer Gruppe 6; vgl. unten)
# Tagesdosis jeder Komponente von Tag 119 an
A = (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin
H = Hydrochlorthxazid
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß bei Langzeitbehandlungen die Verbindung H keine wesentliche Verminderung des Blutdrucks bewirkt. Die Verbindung A allein führt zu einer Blutdrucksenkung von etwa 10 bis 15 %. Die Kombination aus der Verbindung A und der Verbindung H erreicht eine Blutdrucksenkung von etwa 30 %. Darüberhinaus ist bei dieser Kombination die Überlebensrate 100 %, verglichen mit den anderen Versuchen.
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Claims (16)

" Arzneimittel, enthaltend eine Kombination aus einem Prolinderivat und einem Diuretikum " Priorität: 27. Dezember .1977, V.St.A., Nr. 864 428 : . Patentansprüche
1. Arzneimittel, enthaltend eine Kombination aus einem Prolinderivat der allgemeinen Formel
2n - CH — CO — N 1 COR
in der R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Niederalkoxyrest, R1 und R. gleich oder verschieden sind und jeweils ein. Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Phenylniederalkylrest, R„ ein Wasserstoffatom oder den Rest
O0 R.--CO, R ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkylrest und R5 eine Phenylgruppe oder einen Niederalkyl- oder Phenylniederalkylrest darstellen und η die Zahl O, 1 oder 2 bedeutet,
und einem der Diuretika Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Amilorid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methyclothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid,
L 909827/0732 or/g/inial inspected
-X- 28S4318
Benzthiazid, Etacrynsäure, Ticrynafen, Chlorhalidon, Furosemid, Bumetanid, Triamteren oder Spironolacton oder einem Salz dieser Verbindungen,
sowie übliche Zusatzstoffe.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination etwa 30 bis 600 mg des Prolinderivats und etwa 15 bis 300 mg des Diuretikums enthält.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kombination etwa 30 bis 300 mg des Prolinderivats und etwa 15 bis 200 mg des Diuretikums enthält.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel des Prolinderivats R eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest, R1 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, R„ ein Wasserstoffatorn
• oder einen Niederalkanoylrest r -R_ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R. ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel des Prolins R eine Hydroxylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom, R. ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Diuretikum Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Furosemid,
Ticrynafen oder Triamteren enthält.
7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
es als Diuretikum Hydrochlorthiazid oder Furosemid enthält.
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8. MIttel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel des Prolinderivats R ein Wasserstoff atom oder einen Niederalkoxyrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest r R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, R. ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, sowie als Diuretikum Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Furosemid, Ticrynafen oder Triamteren vorliegt.
10
9. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 30 bis 300 mg eines Prolinderivats der angegebenen allgemeinen Formel, in der R eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest, R1 und R. jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, R„ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, sowie etwa 15 bis 200 mg Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Furosemid, Ticrynafen oder Triamteren vorliegen.
20
10. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Prolinderivat (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin und als Diuretikum Hydrochlorthiazid oder Furosemid enthält.
25
11. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Prolinderivat etwa 30 bis 300 mg (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin und als Diuretikum etwa 15 bis 200 mg Hydrochlorthiazid enthält.
30
12. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Prolinderivat etwa 30 bis 300 mg (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin und als Diuretikum etwa 15 bis 200 mg Furosemid enthält.
35
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25 30 35
13. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Prolinderivat etwa 5 bis 125 mg (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin und als Diuretikum etwa 2,5 bis 50 mg Hydrochlorthiazid enthält.
14. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Prolinderivat etwa 5 bis 125 mg (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin und als Diuretikum etwa 2,5 bis 50 mg Furosemid enthält.
10
15. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Prolinderivat etwa 5 bis 125 mg (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin und als Diuretikum etwa 5 bis 75 mg Triamteren enthält.
15
16. Verwendung einer Kombination aus einem Prolinderivat und einem Diuretikum gemäß den Ansprüchen 1 bis 15 zur Behandlung von Bluthochdruck.
20
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