NO784357L - Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat - Google Patents

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling

av et farmasøytisk preparat"

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, som omfatter at en effektiv mengde av en forbindelse med formelen:

hvor

R er hydroksy, lavere alkoksy eller NH2;

og- R^ er hver hydrogen, lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl; R2er hydrogen eller R^-CO;

R^er hydrogen, hydroksy eller lavere alkyl;

Ri- er lavere alkyl, fenyl eller fenyl-lavere alkyl; og

n er 0, 1 eller 2,

•kombineres med en effektiv mengde av en diuretisk forbindelse. Forbindelsene med formel I er beskrevet som angiotensin-omdannende enzym-inhibitorer som griper inn i angiotensinogen -> renin -»• angiotensin I -+ angiotensin II mekanismen, og er effektive til å redusere eller lindre hypertensjon. Se US-patent 4.046.889, og Science 196, 441-443 (1977). Slike forbindelser kan anvendes i et oralt doseområde fra ca. 0,1 til .100 mg/kg pr. dag og er mest effektive når de administreres i en total daglig dose på

ca. 60 til 600 mg. Doser innenfor dette område medfører en vesentlig reduksjon av arterieblodtrykk, og i de fleste tilfeller oppnås liten eller ingen ytterligere reduksjon ved å øke dosen ytterligere. Selv om visse peptider, f.eks. teprotid (SQ20,881), er rapportert å ha angiotensin-omdannende enzymaktivitet, er de ikke av praktisk nytte-for slik bruk på grunn av prisen og særlig

eftersom de er ineffektive når de administreres oralt [Rubin et al, 204, Jour. Pharm. Exper. Ther. 271-280, 1978; Laffan et al.,

Jour. Pharm. Exper. Ther. 204, 281-288, 1978; Brit. Med. Jour. 2 ( 6141); 866 , 1978] .

Hypertensjon behandles også ofte ved administrering av

et diuretikum. Typisk resulterer behandling med et antihypertensivt middel alene i en kompenserende retensjon av natrium og vann som samtidig administrering av et diuretikum forhindrer (Wollam et al., Drugs 1_4 : 420-460, 1977) . Administrering av en forbindelse med formel I resulterer imidlertid ikke i natrium- og vann-retensjon når den administreres alene og kan i virkeligheten selv forårsake natriurese og diurese (Bengis et al, Circulation Research, Vol. 4_3 I-45-I-53, 1978) . Det ville derfor være å vente at et diuretikum ikke ville øke den antihypertensive virkning av forbindelser med formel I. Det er imidlertid funnet at administrering av et diuretikum i kombinasjon med forbindelser med formel I er mer effektivt enn hvert av midlene alene. Kombinasjonen av slike forbindelser med et diuretikum som beskrevet nedenfor, resulterer

i én forsterkning av blodtrykkreduksjonen betydelig utover det

nivå som hvert av stoffene selv medfører ved en dose innenfor det godtagbare område og også i høyere doser.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles preparater for lindring

av hypertensjon ved at en forbindelse med den ovenstående formel I kombineres med et diuretikum fra gruppen bestående av tiazid-klassen, f.eks. klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metyclotiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benztiazid, samt etacrynsyre, ticrynafen, klortalidon, furosemid, bumetanid, triamteren,

amilorid og spironolakton og salter av slike forbindelser. Det foretrekkes å anvende de forbindelser med formel I hvor R er hydroksy eller lavere alkoksy, særlig C^-C^-lavere alkoksy;

R^er hydrogen eller lavere alkyl, særlig metyl, R2er hydrogen eller lavere alkanoyl, særlig C^-C^-lavere alkanoyl; R^er hydrogen eller hydroksy, særlig 4-hydroksy; R^er hydrogen eller lavere alkyl, særlig C^-C^-lavere alkyl; og n er 0 eller 1. Innen denne gruppe foretrekkes særlig forbindelser med formel I hvor R er hydroksy; R^er hydrogen eller metyl; er hydrogen eller acetyl; R^er hydrogen; R^er hydrogen eller metyl; og n er 0 eller 1. Spesielt foretrekkes anvendelse av en forbindelse med formel I

hvor R er hydroksy; R^er metyl; R2 , R^ og R^er hver hydrogen;

og n er 1, i særdeleshet (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin.

Som den annen komponent foretrekkes å anvende klortiazid, hydroklortiazid, furosemid, ticrynafen eller triamteren, særlig hydroklortiazid eller furosemid.

Særlig foretrekkes at (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin kombineres med enten hydroklortiazid eller furosemid.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles som beskrevet i US-patent 4.046.889. De anvendte diuretika er kjente forbindelser som fremstilles ved metoder som er beskrevet i litteraturen.

Et preparat av en forbindelse med formel I og et diuretikum administreres i en effektiv mengde som omfatter en total daglig dose på ca. 30 til 600 mg, fortrinnsvis 30 til 300 mg av en forbindelse med formel I og ca. 15 til 300 mg, fortrinnsvis 15 til 200 mg, av det diuretiske middel til et pattedyr som har forhøyet blodtrykk. Slike totale daglige doser kan anvendes ved en enkel administrering av hele mengde eller i oppdelte doser to til fire ganger daglig. Generelt foretrekkes administrering 3 eller 4 ganger daglig. Den foretrukne dose er ca. 10 til 100 mg av forbindelsen med formel I og ca. 5 til 75 mg av det diuretiske middel 3 ganger daglig eller ca. 5 til 125 mg forbindelse med formel I og ca. 2,5 til 50 mg diuretikum 4 ganger daglig.. Den foretrukne administrerings form er oral.

I henhold til en foretrukket utførelsesform blandes komponentene i en enkel farmasøytisk doseringsform for oral administrering så som tablett, kapsel, oppløsning eller suspensjon som inneholder en effektiv mengde av hver av de aktive bestanddeler, i et fysiologisk godtagbart bæremiddel..

De aktive stoffer i preparatet anvendes i et forhold

på ca. 1:2 til ca. 12:1, fortrinnsvis ca. 2,5:1 til ca. 10:1,

. av forbindelsen med formel I i forhold til diuretikum (efter vekt). Generelt anvendes ca. 10 til 200 mg av en forbindelse med formel I og ca. 2,5 til 100 mg av den annen komponent i preparatet.

Tabletter av forskjellige størrelser kan fremstilles, f.eks. med en total vekt på ca..50 til 700 mg, inneholdende de aktive stoffer i de ovenfor beskrevne områder, idet resten er et fysiologisk godtagbart bæremiddel eller andre materialer i henhold til godtatt farmasøytisk praksis. Disse tabletter kan selvsagt forsynes med hakk for å lette oppdeling av dosene.

Gelatinkapsler kan fremstilles på tilsvarende måte.

Flytende preparater kan også fremstilles ved å oppløse eller suspendere kombinasjonen av aktive stoffer i et vanlig flytende bæremiddel som er godtatt for farmasøytisk administrering,' slik at den ønskede dosering oppnås i 1 til 4 fulle teskjeer.

Slike doseringsformer kan administreres til pasienten ved en kur på 1 til 4 doser pr. dag.

I henhold til en annen modifikasjon, for å finregulere ytterligere doseringen, kan de aktive stoffer administreres, separat i enkeltdoser samtidig eller på omhyggelig koordinerte tidspunkt. Eftersom blodspeil bygges opp pg opprettholdes ved hjelp av en regulert timeplan for administreringen, oppnås det samme resultat ved samtidig tilstedeværelse av de to stoffer.

De respektive stoffer kan tilberedes separat i enhetsdoser slik som beskrevet ovenfor.

Blandede preparater av forbindelsen med formel I og diuretikum er mer hensiktsmessig og foretrekkes, særlig i

tablett- eller kapselform for oral administrering.

Ved fremstilling av preparatene blandes de aktive stoffer, i de ovenfor beskrevne mengder, i henhold til vanlig farmasøytisk praksis med et fysiologisk godtagbart bæremiddel, hjelpestoff, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff osv., i den særlige type enhetsdose som ønskes.

Illustrerende eksempler på tilsetningsstoffer som kan innføres i tablettene, er følgende: et bindemiddel, så som tragakantgummi, akasiegummi, maisstivelse eller gelatin; et hjelpestoff så som dikalsiumfosfat eller cellulose, et spreng-middel så som maisstivelse, potetstivelse, alginsyre eller lignende; et smøremiddel så som stearinsyre eller magnesiumstearat; et søtningsmiddel så som sukrose, laktose eller sakkarin; et smaksstoff så som appelsin,.peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebær. Når enhetsdoseformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av ovennevnte type inneholde et flytende bæremiddel så som en fet olje. Forskjellige andre materialer kan være tilstede som belegg eller midler som på annen måte modifiserer den fysikalske form av enhetsdosen. F.eks. kan tabletter eller kapsler være belagt med skjellakk, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, vann, alkohol eller lignende som bæremiddel, glycerol som'solubiliserende middel, sukrose som søtningsmiddel, metyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestoff og et smaksstoff så som kirsebær eller appelsin.

Mange av de aktive stoffer som er beskrevet ovenfor, danner vanlig kjente, farmasøytisk godtagbare salter så som alkalimetall- eller andre vanlige basiske salter eller syre-addisjonssalter osv. Henvisning til basene skal derfor forstås å omfatte de vanlige salter som er kjent for å være tilnærmet likeverdige me'd utgangs forbindelsen .

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen nærmere, og representerer særlig foretrukne utførelses-former. De tjener også som modell for fremstilling av andre preparater som kan fremstilles ved passende utskiftning av bestanddelene slik som beskrevet ovenfor.

Eksempel 1

6000 tabletter, hver inneholdende de følgende bestanddeler :

fremstilles .(fra tilstrekkelige utgangsmengder) ved at (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin, "Avicel" og noe av stearinsyren formes til stykker. Stykkene males og føres gjennom en nr. 2 sikt, blandes derefter med hydroklortiazid, laktose, maisstivelse og resten av stearinsyren. Blandingen presses til 350 mg kapselformede tabletter i en tablettpresse. Tablettene forsynes med hakk for oppdeling i to.

Eksempel 2

10.000 tabletter hver inneholdende de følgende bestanddeler:

fremstilles fra tilstrekkelige utgangsmengder som følger: Akasiegummien oppløses i vann. 17,5 mg maisstivelse, (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin og laktose blandes, omhyggelig. Den tørre blanding granuleres under anvendelse av den vandige oppløsning av akasiegummi. Granulatet siktes i våt tilstand, tørres ved 49°C og reduseres. Det reduserte, tørre granulat blandes med hydroklortiazidet, og resten av hjelpe-stoffene tilsettes derefter og innblandes. Blandingen presses til tabletter på 700 mg hver.

Eksempel 3

Tabletter som hver inneholder de følgende bestanddeler fremstilles som beskrevet i eksempel 2:

Eksempel 4

1000 kapsler, hver inneholdende de følgende bestanddeler:

fremstilles ved blanding i tørr tilstand av utgangsmaterialene (bortsett fra magnesiumstearatet) i en Hobart blander, hvorefter blandingen føres gjennom en nr. 20 sikt. Materialene blandes igjen i Hobart blanderen med magnesiumstearatet. Blandingen fylles derefter i nr. 2 to-delte gelatinkapsler.

Eksempel 5

Ved å anvende 10 mg furosemid istedenfor hydroklortiazidet i eksempel 4, fremstilles kapsler inneholdende furosemid og (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin på tilsvarende måte.

Eksempel 6

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 2', men ved

å anvende 20 mg furosemid istedenfor hydroklortiazid og anvende 220,4 mg laktose, fremstilles på tilsvarende måte 700 mg tabletter som hver inneholder 20 mg furosemid og 200 mg (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin.

Eksempel 7

Ved å anvende 10 mg furosemid istedenfor hydroklortiazid og anvende 115,5 mg laktose ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, får man på tilsvarende måte 350 mg tabletter med innhakk, hver inneholdende 10 mg furosemid og 100 mg (D-3-merkapto-2-metyl-propanoyl)-L-prolin.

Eksempel 8

6000 tabletter med innhakk, hver 400 mg og inneholdende de følgende bestanddeler:

fremstilles som beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 9

6000 tabletter med innhakk, hver 350 mg og inneholdende de følgende bestanddeler:

fremstilles som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 10

5000 tabletter med innhakk, hver 180 mg og inneholdende de følgende bestanddeler:

fremstilles som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel II

Ved å anvende den samme mengde ticrynafen istedenfor hydroklortiazid i henhold til eksempel 1, fremstilles på tilsvarende måte tabletter inneholdende 100 mg (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin og 12,5 mg ticrynafen.

Representative eksempler på resultatene som er oppnådd med preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er data erholdt fra undersøkelser av spontant hypertensive rotter og to nyre-hypertensive rotter.

A) Ved en akutt undersøkelse med spontant hypertensive rotter, ble 10-14 uker gamle spontant hypertensive Wistar-Kyoto hannrotter (190-210 g) av Okamoto-Aoki-stammen (erholdt fra Taconic Farms, Germantown, N.Y.) gitt mat og vann efter ønske

og intubert ved metoden ifølge Weeks og Jones, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646-648 (1960), for å klargjøre.dem for blodtrykk-og hjertetakt-bestemmelse ved implantering av permanente abdominale aorta-katetere under natriumpentobarbital-bedøvelse. 3 uker senere ble deres direkte blodtrykk og hjertetakt registrert ved metoden ifølge Laffan et al., Cardiovasc. Res. 6_, 319-324 (1972), modifisert- som følger. Signalet fra transduseren ble digitalisert i en 10 bit A/D omformer og matet til en PDP 11/05 datamaskin. Datamaskinen var programmert til å oppfatte og lagre prøver i en mengde på 125/sek for hver rotte, såvel som antall trykkslag i løpet av 10 sekunders avsøkning på hver rotte. Gjennomsnittet for disse parametere ble beregnet og lagret som.-MBP (middels blodtrykk, mm Hg) og hjertetakt (slag/min.) ved dette tidspunkt. Data ble erholdt fra hver rotte hvert 5. minutt. Gjennomsnitt av 6 slike sett av data ble funnet for å oppnå en middelverdi som representerer en 30 minutters prøve, og denne 30 minutters verdi ble lagret for påfølgende analyse. Hver gang en 48 timers cyklus var fullført (eller tidligere hvis ønskelig) ble de erholdte data overført.i serie til en vertsmaskin (PDP 11/40) for ytterligere analyse, og de erholdte data ble skrevet ut på en Versatec Printer/Plotter i minst 16 timer efter hver dose.

De spontant hypertensive rotter ble oppdelt i fire grupper på hver 5 rotter (bortsett fra gruppe 3 som omfattet 6 rotter). Følgende ble administrert til rottene i de respektive grupper:

1. (Kontroll) Agar - 5 ml/kg + agar - 5 ml/kg

2. Vann - 5 ml/kg + Forbindelse A - 30 mg/kg

3. Forbindelse F - 50 mg/kg + agar - 5 ml/kg

4. Forbindelse F - 50 mg/kg + Forbindelse A 30 mg/kg.

Forbindelse A = (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin

Forbindelse F = Furosemid

Forbindelse F ble suspendert i 0,25% agar og Forbindelse A var i vandig oppløsning. Alle stoffene ble administrert ved hjelp av mavesonde, og det var et mellomrom på 1 time mellom midlene. Prøveresultatene ble bedømt 2,5 timer efter enkle orale doser.

De følgende resultater ble oppnådd:

Ved disse' undersøkelser medførte Forbindelse F alene,

50 mg/kg p.o., en 9,7% reduksjon av SHR blodtrykk. Forbindelse.A alene, 30 mg/kg, medførte 6,5% reduksjon av blodtrykket. Kombinasjonen av Forbindelse A, 30 mg/kg p.o. + Forbindelse B,

50 mg/kg, p.o., reduserte blodtrykket i SHR rotter med 27,7%.

B) Ved kroniske undersøkelser med nyre-hypertensive rotter, ble hannrotter (115-150 g) av Charles River Sprague Dawley (COBS-CO)-stammen bedøvet med eter, og en sølvklemme (0,22 mg i.d.) ble anbragt på venstre nyrearterie gjennom et innsnitt i siden. Den kontralaterale nyre fikk være intakt (to-nyre Goldblatt modell: 2-K RHR). Hver rotte ble utstyrt med en halemansjett for luftoppumpning og en Korotkoff lydmikrofon for påvisning av arterie-pulsering. Et oscilloskop ble anvendt for visuell tilsynekomst og forsvinning av pulsen. Blodtrykk- målinger ble bestemt efter et minimum på 6 oppumpninger med systolisk trykk registrert på et Narco fysiograf-manometer. Blodtrykk ble bestemt i begynnelsen umiddelbart før dosering og to ganger pr. uke fra 4 timer efter dosering.

Antall rotter i hver gruppe var 15. Enkle daglige behandlinger ble foretatt med mavesonde med overkrysnings-behandlinger som angitt i den følgende tabell. Kontrollgruppen fikk destillert vann. Forbindelse A ble administrert i destillert vann, 30 mg/kg. Forbindelse H ble administrert i 0,25% metyl-cellulose. Middels blodtrykk (mm Hg) for hver gruppe før dosering og på dag 119 (4 timer efter dosering) og antall over-levende på dag 120 er vist i tabellen.

De foregående data viser at ved langstidsbehandling medfører forbindelse H ingen betydelig reduksjon av blodtrykket. Forbindelse A alene viser omtrentlig en 10-15% reduksjon av blodtrykket., Preparatet inneholdende Forbindelse A og Forbindelse H viser omtrentlig en 30% reduksjon av blodtrykket. Videre er dette preparat det eneste som viser en overlevelsesgrad på 100%.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat med for-bedret anti-hypertensiv virkning, inneholdende en forbindelse med formelen:

hvor R er hydroksy, lavere alkoksy eller NH2 ; R^ og R^ er hver hydrogen, lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl; R2 er hydrogen eller R,.-CO; R^ er hydrogen, hydroksy eller lavere alkyl; R,, er lavere alkyl, fenyl eller fenyl-lavere alkyl; og n er 0, 1 eller 2,, karakterisert ved ' at forbindelsen med formel I kombineres med et diuretikum valgt fra klortiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, amilorid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metyclotiazid, triklormetiazid, polytiazid, benztiazid, etacrynsyre, ticrynafen, klortalidon, furosemid, bumetanid, triamteren og spirdnolakton og salter ay nevnte forbindelser.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes 30 til 600 mg av forbindelsen med formel I og 15 til 300 mg av nevnte diuretikum.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det anvendes 30 til 300 mg av forbindelsen med formel I og 15 til 200 mg av nevnte diuretikum.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 3, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse med formel I hvor R er hydroksy eller lavere alkoksy; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; R2 er hydrogen eller lavere alknoyi; R^ er hydrogen eller hydroksy; R^ er hydrogen eller lavere alkyl; og n er 0 eller 1.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse med formel I hvor R er hydroksy; R^ er hydrogen eller metyl;

1*2 er hydrogen eller acetyl; R., er hydrogen; R^ er hydrogen eller metyl; og n er 0 eller 1.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 5, karakterisert ved at det anvendes et diuretikum valgt fra klortiazid, hydroklortiazid, furosemid, ticrynafen og triamteren.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at det anvendes et diuretikum valgt fra hydroklortiazid og furosemid.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 7, karakterisert ved at det anvendes (D-3-merkapto-2-metylpropanoyl)-L-prolin og et diuretikum valgt fra hydroklortiazid og furosemid..