NL192870C - Anti-hypertensief oraal farmaceutisch preparaat. - Google Patents
Anti-hypertensief oraal farmaceutisch preparaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192870C NL192870C NL7812164A NL7812164A NL192870C NL 192870 C NL192870 C NL 192870C NL 7812164 A NL7812164 A NL 7812164A NL 7812164 A NL7812164 A NL 7812164A NL 192870 C NL192870 C NL 192870C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- day
- hydrochlorothiazide
- blood pressure
- hours
- administered
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 192870
Anti-hypertensief oraal farmaceutisch preparaat
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een oraal geneesmiddel met anti-hypertensieve werking dat (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline bevat.
5 Dergelijke preparaten zijn bekend uit de Nederlandse octrooiaanvrage 7701457 die betrekking heeft op een werkwijze ter bereiding van nieuwe prolinederivaten en verwante verbindingen. Deze verbindingen, waarvan captopril, dat wil zeggen (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline de belangrijkste is, zijn remmers van het angiotensine-omzettende enzym. Deze verbindingen, die ook wel als ACE-remmers worden aangeduid, zijn doeltreffende hypertensieverminderende of -verlichtende stoffen. Deze verbindingen 10 kunnen gebruikt worden in een orale dosis van 0,1 tot 100 mg/kg per dag en zijn het doeltreffendst bij toediening vaneen totale dagelijkse dosis van 60 tot 600 mg. Doses binnen dit gebied bewerkstelligen een aanzienlijke vermindering van de arteriële bloeddruk en meestal bereikt men weinig of geen vermindering van betekenis als men de dosis verder opvoert. Hoewel bepaalde peptiden, bijvoorbeeld teprotide (SQ 20.881), als ACE-remmer beschreven zijn, zijn zij voor een dergelijke indicatie niet van praktische 15 betekenis, met name omdat deze verbindingen bij orale toediening onwerkzaam zijn (Rubin et al., 204, Jour. Pharm. Exper. Ther. 271-280 (1978); Laffan et al., Jour. Pharm. Exper. Ther. 204, 281-288 (1978); Brit. Med. Jour. 2(6141): 866 (1978)).
Hypertensie wordt ook vaak behandeld door toediening van een diureticum. De behandeling met uitsluitend een anti-hypertensivum leidt meestal tot een compensatoire retentie van natrium en water, 20 hetgeen bij gelijktijdige toediening van een diureticum wordt voorkomen. (Wollam et al., Drugs 14: 420-460 (1977). Toediening van een verbinding van de Nederlandse octrooiaanvrage 77-01457 alleen leidt echter niet tot natrium- en waterretentie en kan zelfs op zichzelf natriurese en diurese veroorzaken (Bengis et al., Circulation Research, 43, I-45-I-53 (1978).
Duhne et al. beschrijven in The Lancet van 9 maart 1974, blz. 408, dat een gecombineerde toediening 25 van een ACE-remmer, namelijk SQ 20.881, en het diureticum furosemide aan een patiënt leidde tot een bijna fatale verlaging van de bloeddruk. In een artikel van McCaa in IRCS Medical Science, Pharmacology: 5, 207 (1977) wordt beschreven dat SQ 20.881 en captopril op zichzelf diuretica zijn.
Er werd nu gevonden dat toediening van een preparaat dat de ACE-remmer captopril en een specifiek diureticum bevatte, niet alleen een verrassend synergetisch effect vertoonde, maar dat ook het verwachte 30 probleem van een ernstige verlaging van de bloeddruk niet optrad.
Derhalve voorziet de uitvinding in een geneesmiddel als in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat het bovendien furosemide of hydrochloorthiamide bevat, desgewenst in de vorm van een combinatie-preparaat, dat gescheiden toediening van de componenten mogelijk maakt.
Captopril kan op de in de Nederlandse octrooiaanvrage 7701457 beschreven wijze worden bereid.
35 Furosemide en hydrochloorthiazide zijn bekende verbindingen die men op in de literatuur beschreven wijze kan bereiden.
Captopril en het diureticum worden toegediend in een doeltreffende hoeveelheid die een totale dagelijkse dosis omvat van 30-600 mg, bij voorkeur 30-300 mg captopril en 15-300 mg, bij voorkeur 15-200 mg diureticum. Dergelijke dagelijkse totaaldoses kunnen in één keer worden toegediend of in deeldoses twee-40 tot viermaal per dag worden toegediend. In het algemeen verdient drie- of viermaal per dag de voorkeur. Deze voorkeursdosis bedraagt dan 10-100 mg captopril en 5-75 mg diuretiaim bij driemaal daags of 5-125 mg captopril en 2,5-50 mg diureticum bij viermaal daags.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm verwerkt men de beide stoffen, namelijk het captopril en het furosemide of hydrochloorthiazide tot één enkele farmaceutische doseervorm voor orale toediening zoals 45 een tablet, capsule, oplossing of suspensie, die een doeltreffende hoeveelheid van elk der actieve bestanddelen in een fysiologisch aanvaardbare drager bevat.
De actieve stoffen zijn in de doseereenheid aanwezig in een verhouding van 1:2 tot 12:1, bij voorkeur van 2,5:1 tot 10:1, berekend op het captopril ten opzichte van het diureticum en betrokken op het gewicht.
In het algemeen kan men 10-200 mg captopril en 2,5-100 mg diureticum gemakkelijk in het preparaat 50 verwerken.
Men kan tabletten van verschillende afmetingen vervaardigen, bijvoorbeeld met een totaal gewicht van 50-700 mg, die de actieve stoffen in de boven aangegeven hoeveelheden bevatten, waarbij de rest bestaat uit een fysiologisch aanvaardbare drager of uit andere stoffen volgens de aanvaarde farmaceutische praktijk. Deze tabletten kunnen natuurlijk gekerfd zijn voor het geven van dosisfracties. Men kan eveneens 55 gelatinecapsules vervaardigen.
Men kan ook vloeibare preparaten bereiden door de combinatie van actieve stoffen zodanig op te lossen of te suspenderen in een gebruikelijke, voor farmaceutische toediening aanvaardbare vloeibare drager, dat 192670 2 de gewenste dosis in 1-4 theelepels wordt geleverd.
Dergelijke doseervormen kunnen aan de patient worden toegediend in 1-4 doses per dag.
Het toedienen van captopril en het diureticum in één enkele farmaceutische doseervorm is het gemakkelijkst en verdient de voorkeur.
5 Bij het bereiden van de preparaten van de uitvinding vermengt men de actieve bestanddelen in de boven beschreven hoeveelheden volgens de aanvaarde farmaceutische praktijk met een of meer fysiologisch aanvaardbare toevoegsels als een drager, excipient, bindmiddel, conserveermiddel, stabilisator, aroma, enz., tot het betrokken type doseereenheid.
Captopril vormt bekende, farmaceutisch aanvaardbare zouten, bekende basische zouten, of zuuradditie-10 zouten, enz. Wanneer dan ook over captopril wordt gesproken worden daar tevens deze bekende zouten mee bedoeld.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
Voorbeeld I
15 Men vervaardigt 6000 tabletten, elk met de volgende samenstelling: (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline 100 mg.
Avicel (microkristallijne cellulose) 100 mg.
Hydrochloorthiazide 12,5 mg.
Lactose U.S.P. 113 mg.
20 Maïszetmeel U.S.P. 17,5 mg.
Stearinezuur U.S.P. 7 mg.
350 mg.
door (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline, Avicel en een deel van het stearinezuur tot persstukken te verwerken. De persstukken worden fijngemalen en gezeefd door een nr. 20 zeef en daarna vermengd met 25 hydrochloorthiazide, lactose, maïszetmeel en de rest van het stearinezuur. Men perst het mengsel in een tabletpers tot capsulevormige tabletten van 350 mg. De tabletten worden van een kerf voorzien teneinde ze te kunnen halveren.
Voorbeeld II
30 Men vervaardigt 10.000 tabletten, elk met de volgende samenstelling: (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline 200 mg.
Maïszetmeel U.S.P. 17,5 mg.
Lactose U.S.P. 215,4 mg.
Acaciagom U.S.P. 10,6 mg.
35 Water als nodig (ca. 0,03 ml).
Hydrochloorthiazide 25 mg.
Maïszetmeel U.S.P. 17,5 mg.
Avicel 200 mg.
Stearinezuur 14 mg.
40 700 mg.
uit voldoende hoeveelheden uitgangsstof op de volgende wijze:
Men lost de acacia op in water en 17,5 mg maïszetmeel, (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline en lactose worden grondig dooreengemengd. Dit laatste mengsel wordt gegranuleerd onder gebruikmaking van de acaciagom-oplossing in water. Het gegranuleerde product wordt nat gezeefd, bij 49°C gedroogd en 45 fijngemaakt. Het fijngemaakte, droge gegranuleerde product wordt met hydrochloorthiazide vermengd, waarna men de resterende excipienten toevoegt en bijmengt. Men perst het mengsel tot tabletten van 700 mg.
Voorbeeld III
50 Men vervaardigt 1000 tabletten, elk met de volgende samenstelling: (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline 100 mg.
Lactose U.S.P. 211,8 mg.
Magnesiumstearaat 3,2 mg.
Hydrochloorthiazide 10 mg.
55 325 mg.
door droge vermenging van de uitgangsstoffen (uitgezonderd het magnesiumstearaat) in een Hobartmenger, waarna men het mengsel zeeft door een nr. 20 zeef. Vervolgens vermengt men het gezeefde materiaal 3 192870 opnieuw in de Hobartmenger, nu met het magnesiumstearaat. Daarna vult men het mengsel af in tweedelige gelatinecapsules.
Voorbeeld IV
5 Onder gebruikmaking van 10 mg furosemide in plaats van het hydrochloorthiazide van voorbeeld IV vervaardigt men op soortgelijke wijze capsules, die furosemide en (D-3-mercapto-2-methylpropanoy!)-L-proline bevatten.
Voorbeeld V
10 Volgens de werkwijze van voorbeeld II, maar onder gebruikmaking van 20 mg furosemide in plaats van het hydrochloorthiazide en onder gebruikmaking van 220,4 mg lactose, vervaardigt men op soortgelijke wijze tabletten van 700 mg, die elk 20 mg furosemide en 200 mg (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline bevatten.
15 Voorbeeld VI
Onder gebruikmaking van 10 mg furosemide in plaats van het hydrochloorthiazide en onder gebruikmaking van 115,5 mg lactose bij de werkwijze van voorbeeld I vervaardigt men op soortgelijke wijze gekerfde tabletten van 350 mg, die elk 10 mg furosemide en 100 mg (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline bevatten.
20
Voorbeeld VII
Men vervaardigt op de wijze van voorbeeld I 5000 gekerfde tabletten van elk 180 mg, die de volgende bestanddelen bevatten: (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline 10 mg.
25 Avicel 50 mg.
Hydrochloorthiazide 5 mg.
Lactose U.S.P. 101 mg.
Maïszetmeel U.S.P. 10 mg.
Stearinezuur 4 mg.
30 180 mg.
Het effect van de uitvinding valt op te maken uit de gegevens, die werden verkregen bij onderzoek aan spontaan hypertensieve ratten en aan twee renaal hypertensieve ratten.
A. Bij een acuut onderzoek op spontaan hypertensieve ratten gaf men aan 10-14 weken oude spontaan hypertensieve Wistar-Kyoto ratten van het mannelijk geslacht (190-210 g) van de Okamoto-Aokistam 35 voeder en water ad libitum en intubeerde de dieren volgens de methode van Weeks en Jones, Proc. Soc. Exp. Biol, Med. 104, 646-648 (1960), teneinde ze voor te bereiden op bloeddruk en hartslagbepaling door inplanting van inwendige abdominale aortacatheters onder verdoving met natriumpentobarbital.
Drie weken later registreerde men hun directe bloeddruk en hartslag volgens de methode van Laffan et al., Cardiovasc. Res. 6, 319-324 (1972), met inachtneming van de volgende modificatie.
40 Het signaal uit de transductor werd digitaal gemaakt in een 10-bit analoog/digitaalomzetter en ingevoerd in een PDP 11/05 computer. De computer was geprogrammeerd op het waarnemen en opslaan van proefmonsters bij een snelheid van 125/seconde voor elke rat, alsmede van het aantal drukimpulsen gedurende 10 seconden van elk onderzoek aan elke rat. Deze parameters werden gemiddeld en opgeslagen als de MBP (gemiddelde bloeddruk in mm kwik) en hartslag (slagen/minuut) voor dat tijdstip. De 45 gegevens werden voor elke rat gedurende 5 minuten verzameld. Zes van dergelijke series gegevens werden gemiddeld tot een gemiddelde waarde, die een 30 minuten monster vertegenwoordigde en dit 30 minuten getal werd voor verdere analyse bewaard. Telkens als een 48 uurs programma was voltooid (of sneller indien gewenst) werden de gegevens in serie overgebracht naar een hulpcomputer (PDP 11/40) voor verdere analyse en werden de gegevens zichtbaar gemaakt op een Versatec Printer/Plotter voor een 50 periode van ten minste 16 uur na elke dosis.
De spontaan hypertensieve ratten werden gescheiden in vier groepen van elk 5 ratten (behalve groep 3, die 6 ratten omvatte). Men diende aan de ratten in de respectievelijke groepen het volgende toe: 1. (Controle) 5 ml./kg agar + 5 ml./kg agar 2. 5 ml./kg water en 30 mg./kg captopril 55 3. 50 mg./kg furosemide en 5 ml./kg agar 4. 50 mg.Ag furosemide en 130 mg.Ag captopril
Het furosemide was gesuspendeerd in 0,25% agar en het captopril was opgelost in water. Alle stoffen
Claims (2)
1 Verandering van behandeling had plaats op dag 28 t/m 33 en op dag 91 t/m 96 (behalve groep 6-zie onder).
1 H20 H20 198±4,9 207+6,6 1 0
2 HzO H20 + A 198+4,9 206±5,2 10
40. H20 H20 + H 206±7,5 207+4,8 11
4. A 197±5,3 167+4,6 14
5. H20 197±6,2 176±5,1 14
6. A2 + H2 202±6,6 140±4,6 15
7. H 197+5,8 202±8,4 8 45 ---
2 Dagelijkse dosis telkens gehandhaafd vanaf dag 109. 50 Oraal geneesmiddel met anti-hypertensieve werking dat (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline bevat, met het kenmerk, dat het tevens furosemide of hydrochloorthiazide bevat, desgewenst in de vorm 55 van een combinatiepreparaat, dat gescheiden toediening van de componenten mogelijk maakt. 2 Geneesmiddel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proline en furosemide of hydrochloorthiazide in één enkele farmaceutische doseervorm bevat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86442877A | 1977-12-27 | 1977-12-27 | |
| US86442877 | 1977-12-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7812164A NL7812164A (nl) | 1979-06-29 |
| NL192870B NL192870B (nl) | 1997-12-01 |
| NL192870C true NL192870C (nl) | 1998-04-02 |
Family
ID=25343256
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7812164A NL192870C (nl) | 1977-12-27 | 1978-12-14 | Anti-hypertensief oraal farmaceutisch preparaat. |
| NL980017C NL980017I1 (nl) | 1977-12-27 | 1998-04-24 | Anti-hypertensief oraal farmaceutisch preparaat. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL980017C NL980017I1 (nl) | 1977-12-27 | 1998-04-24 | Anti-hypertensief oraal farmaceutisch preparaat. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54110333A (nl) |
| AR (1) | AR230378A1 (nl) |
| AU (1) | AU526239B2 (nl) |
| BE (1) | BE873092A (nl) |
| CA (1) | CA1120400A (nl) |
| CH (1) | CH642542A5 (nl) |
| DE (1) | DE2854316C3 (nl) |
| DK (1) | DK578778A (nl) |
| EG (1) | EG14178A (nl) |
| FI (1) | FI783991A (nl) |
| FR (1) | FR2413089A1 (nl) |
| GB (1) | GB2010675B (nl) |
| GR (1) | GR72951B (nl) |
| HK (1) | HK45483A (nl) |
| HU (1) | HU178747B (nl) |
| IE (1) | IE48306B1 (nl) |
| IL (1) | IL56281A (nl) |
| IT (1) | IT1202811B (nl) |
| KE (1) | KE3235A (nl) |
| LU (1) | LU80709A1 (nl) |
| MY (2) | MY8300240A (nl) |
| NL (2) | NL192870C (nl) |
| NO (1) | NO784357L (nl) |
| NZ (1) | NZ189159A (nl) |
| PH (1) | PH22111A (nl) |
| PL (1) | PL212188A1 (nl) |
| PT (1) | PT68983A (nl) |
| SE (1) | SE445173B (nl) |
| SG (1) | SG41482G (nl) |
| ZA (1) | ZA786948B (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5829950B2 (ja) * | 1978-10-05 | 1983-06-25 | ウェルファイド株式会社 | 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類 |
| US4350704A (en) | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| US4482725A (en) * | 1980-04-03 | 1984-11-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics |
| US4344949A (en) | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4552889A (en) * | 1983-06-09 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension |
| US4898729A (en) * | 1983-12-09 | 1990-02-06 | Euroceltique, S.A. | Treatment of hypertension, compounds and compositions for antihypertension and diuresis |
| DE3532036A1 (de) * | 1985-09-09 | 1987-03-26 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des bluthochdrucks |
| DK9200258U4 (da) * | 1992-03-11 | 1993-07-23 | Merck & Co Inc | Farmaceutisk præparat indeholdende enalapril til brug mod hypertension |
| WO1996024358A1 (en) * | 1995-02-10 | 1996-08-15 | G.D. Searle & Co. | Use of low dose amount of spironolactone for treatment of cardiovascular disease |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1978
- 1978-11-21 CA CA000316609A patent/CA1120400A/en not_active Expired
- 1978-11-29 AU AU42041/78A patent/AU526239B2/en not_active Expired
- 1978-12-06 IE IE2413/78A patent/IE48306B1/en unknown
- 1978-12-06 FR FR7834359A patent/FR2413089A1/fr active Granted
- 1978-12-12 ZA ZA786948A patent/ZA786948B/xx unknown
- 1978-12-13 NZ NZ189159A patent/NZ189159A/en unknown
- 1978-12-14 CH CH1273778A patent/CH642542A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 NL NL7812164A patent/NL192870C/nl not_active IP Right Cessation
- 1978-12-14 GR GR57879A patent/GR72951B/el unknown
- 1978-12-15 DE DE2854316A patent/DE2854316C3/de not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-19 PH PH21971A patent/PH22111A/en unknown
- 1978-12-21 GB GB7849703A patent/GB2010675B/en not_active Expired
- 1978-12-22 DK DK578778A patent/DK578778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-22 IT IT31266/78A patent/IT1202811B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-12-22 SE SE7813277A patent/SE445173B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-12-22 LU LU80709A patent/LU80709A1/de unknown
- 1978-12-22 HU HU78SU1000A patent/HU178747B/hu unknown
- 1978-12-22 NO NO784357A patent/NO784357L/no unknown
- 1978-12-22 IL IL56281A patent/IL56281A/xx unknown
- 1978-12-25 JP JP16462778A patent/JPS54110333A/ja active Granted
- 1978-12-25 EG EG740/78A patent/EG14178A/xx active
- 1978-12-26 PT PT68983A patent/PT68983A/pt unknown
- 1978-12-27 BE BE192574A patent/BE873092A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-27 PL PL21218878A patent/PL212188A1/xx unknown
- 1978-12-27 AR AR274975A patent/AR230378A1/es active
- 1978-12-27 FI FI783991A patent/FI783991A/fi unknown
-
1982
- 1982-09-02 SG SG414/82A patent/SG41482G/en unknown
- 1982-09-14 KE KE3235A patent/KE3235A/xx unknown
-
1983
- 1983-10-20 HK HK454/83A patent/HK45483A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-30 MY MY240/83A patent/MY8300240A/xx unknown
-
1987
- 1987-10-31 MY MYPI87003001A patent/MY102991A/en unknown
-
1998
- 1998-04-24 NL NL980017C patent/NL980017I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100448439C (zh) | 用于头痛、偏头痛、恶心和呕吐的药物组合物 | |
| US4217347A (en) | Method of treating hypertension and medicaments therefor | |
| NL192870C (nl) | Anti-hypertensief oraal farmaceutisch preparaat. | |
| CZ177397A3 (en) | Use of frank incense for preparing a medicament for prophylactic and therapeutic treatment of alzheimer's disease | |
| EP0629400B1 (en) | Idebenone compositions for treating Alzheimer's disease | |
| WO2001056609A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung für die behandlung einer durch arzneimittel induzierten hyperhomocysteinämie | |
| EP0005015B1 (en) | Use of a xanthine derivate in the manufacture of a medicament | |
| DE69712338T2 (de) | Zusammensetzung auf basis von enalapril und losartan | |
| EP2837380B1 (en) | Lercanidipine hydrochloride and losartan potassium compound preparation and preparation method thereof | |
| CN102327272A (zh) | 一种全新口服固体药用组合物及其制备方法 | |
| US4225607A (en) | Pharmaceutical composition containing a xanthine derivative | |
| DK165966B (da) | Forbedret piroxicamholdigt anti-inflammatorisk praeparat | |
| JP2584636B2 (ja) | 胃炎治療剤 | |
| DE3888827T2 (de) | Behandlung von arteriosklerosis durch verabreichung von l-tryptophane oder l-5-hydroxytryptophan. | |
| JP3024789B2 (ja) | 血圧降下剤 | |
| Wiseman et al. | Development of a sustained‐release aspirin tablet | |
| JPH0251885B2 (nl) | ||
| EP0576452B1 (de) | Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril | |
| KR20010019397A (ko) | 발기부전 치료용 조성물 | |
| GB2141027A (en) | Diltiazem hypolipidemic compositions | |
| DE68912159T2 (de) | Dioxoquinazolinderivat enthaltendes Antihypertensivum. | |
| JPS58140017A (ja) | 心不全治療剤 | |
| JPS5852220A (ja) | 血清尿酸値低下剤 | |
| WO2000025773A1 (en) | Pharmaceutical combination of mildronate and enalapril | |
| RU2183117C1 (ru) | Средство для нормализации артериального давления и способ лечения гипертонической болезни |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 980017, 980424 |
|
| BC1 | Further communications concerning applications for a supplementary protection certificate |
Free format text: 980017 |
|
| BC1 | Further communications concerning applications for a supplementary protection certificate |
Free format text: 980017 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 981214 |