EA006776B1 - Фармацевтическая композиция для лечения диабетической невропатии - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения диабетической невропатии Download PDF

Info

Publication number
EA006776B1
EA006776B1 EA200400394A EA200400394A EA006776B1 EA 006776 B1 EA006776 B1 EA 006776B1 EA 200400394 A EA200400394 A EA 200400394A EA 200400394 A EA200400394 A EA 200400394A EA 006776 B1 EA006776 B1 EA 006776B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
choline
cdp
neuropathy
diabetic
diabetic neuropathy
Prior art date
Application number
EA200400394A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400394A1 (ru
Inventor
Казуки Эндо
Тоити Абиру
Дзунзо Камеи
Original Assignee
Ямаса Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ямаса Корпорейшн filed Critical Ямаса Корпорейшн
Publication of EA200400394A1 publication Critical patent/EA200400394A1/ru
Publication of EA006776B1 publication Critical patent/EA006776B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению цитидин-5'-дифосфохолина (ЦДФ-холин) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства для профилактики или лечения диабетической невропатии. Применение согласно изобретению эффективно против невропатии, которая в основном вызывается нарушением метаболизма углеводов, отличается повышенной безопасностью. Невропатия включает в себя периферическую невропатию и семейную вегетативную дисфункцию. Применение ЦДФ-холина эффективно даже при пероральном введении.

Description

техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к средству для профилактики или лечения диабетической невропатии, которое содержит цитидин-5'-дифосфохолин (ЦДФ-холин, ΟΌΡ-ο1ιο1ίη) в виде активного ингредиента, к способу профилактики или лечения указанного заболевания, который заключается во введении эффективного количества ЦДФ-холина, к использованию ЦДФ-холина для приготовления фармацевтического средства для профилактики или лечения указанного заболевания и к фармацевтической композиции для профилактики или лечения указанного заболевания, которая содержит эффективное количество ЦДФ-холина и фармацевтически приемлемый носитель.
Предпосылки изобретения
В настоящее время лечение диабета является симптоматическим и основано на введении инсулина или гипогликемических средств. Однако долговременное регулирование содержания сахара в крови является сложным, не говоря уже о полном излечении диабета, и в случае продолжения болезни в течение длительного периода времени она индуцирует разнообразные осложнения. Из этих осложнений общее болезненное состояние диабетической периферической невропатии представляет собой полиневропатию, билатерально симметричную и доминантную от сенсорного нерва. В случае проявления острых симптомов наблюдается возбуждение нервов, такое как сенсорная аномалия, аллодиния (ощущение боли при легком прикосновении к поверхности тела) и т.п., а при хронических симптомах наблюдается пониженное восприятие (онемение конечностей, ощущение холода и т.п.), боль и т.п. Кроме того, у больных диабетом, страдающих полиневропатией, в основном развивается диабетическая семейная вегетативная дисфункция, и, таким образом, каждый орган, контролируемый пучком вегетативных нервных волокон, оказывается под угрозой аномалии, и наблюдаются аномальные движения кишечника, такие как запор и понос, импотенция, ортостатическая гипотензия, дисгидроз, замедленное опорожнение желудка и т. п.
В применении к диабетической невропатии, проявляющей подобные разносторонние симптомы, был разрешен препарат эпалрестат (производится компанией Οηο Рйаттасеи11са1 Со., ЬЙ), который является ингибитором альдозоредуктазы и используется только в Японии. Однако были отмечены многочисленные проблемы, связанные с эффективностью и побочными действиями этого лекарственного средства [Тйе 1пГогтеб РтекспЬет, νοί. 11, радек 122 апб 125, ЭесетЬег (1996)]. Кроме того, гидрохлорид мексилетина (производится компанией Νίρροη Воейппдет 1пде1йе1т Со., ЬЙ), который использовался в качестве терапевтического лекарства в случае тахиаритмии (желудочковой), был дополнительно разрешен и применялся благодаря своей эффективности и улучшению субъективных симптомов (спонтанная боль, онемение) диабетической невропатии. Однако его спонтанная скорость снижения боли не превышает 50%, как было установлено для фазы III - при проведении контролируемого клинического испытания, - и лекарственное средство нельзя считать вполне удовлетворительным в качестве терапевтического агента при диабетической невропатии.
Главная задача современной терапии диабета заключается в предотвращении возникновения и развития диабетических осложнений, поэтому требуется разработка лекарственного средства для лечения диабетических осложнений, которое обладало бы высоким терапевтическим действием и высокой безопасностью.
При данных обстоятельствах, в плане взаимосвязи между соединениями, относящимися к нуклеиновым кислотам, и невропатией, было отмечено, что триацетилуридин эффективен для периферической невропатии (пониженной чувствительности), индуцированной таксолом, который является антираковым средством |\УО 00/11952].
Однако периферическая невропатия, индуцированная таксолом, являющимся противораковым средством, и диабетическая невропатия представляют собой совершенно разные заболевания с точки зрения вызывающих их причин. Кроме того, в указанной выше международной публикации не рассматривается и даже не предлагается к рассмотрению вопрос об эффективности триацетилуридина по отношению к невропатии, вызванной нарушением обмена углеводов, в частности, диабетической невропатии. Более того, в указанной выше международной публикации в качестве примера активного ингредиента приводится ЦДФ-холин, а не триацетилуридин. Однако ЦДФ-холин приведен в указанной выше международной публикации просто в качестве примера, без указания каких-либо конкретных данных, и практически отсутствует описание или информация, относящаяся к действию ЦДФ-холина на диабетическую невропатию.
Описание изобретения
Учитывая вышесказанное, авторы настоящего изобретения провели интенсивное изучение эффективности соединений, относящихся к нуклеиновым кислотам, в отношении диабетической невропатии и установили, что, в то время как ЦДФ-холин повсеместно разрешен для использования только для внутривенного введения и для применения при заболеваниях центральной нервной системы, таких как расстройство сознания, вызванное ранением или проведением операции на мозге, он при пероральном введении неожиданно оказывает значительное улучшающее воздействие на симптомы, наблюдаемые при диабетической периферической невропатии, такие как сенсорная аномалия и т.п., и на симптомы, являющиеся следствием диабетической вегетативной дисфункции, такие как пониженная проходимость желудочно-кишечного тракта и т.д., что и составляет предмет настоящего изобретения.
- 1 006776
Таким образом, в настоящем изобретении заявляется следующее:
(1) Средство для профилактики или лечения диабетической невропатии, которое содержит в качестве активного ингредиента ЦДФ-холин или его фармацевтически приемлемую соль.
(2) Средство для профилактики или лечения диабетической невропатии, как указано выше в (1), при этом диабетическая невропатия является невропатией, в основном вызываемой нарушением метаболизма углеводов.
(3) Средство для профилактики или лечения диабетической невропатии, как указано выше в (1), при этом диабетическая невропатия является периферической невропатией.
(4) Средство для профилактики или лечения диабетической невропатии, как указано выше в (1), при этом диабетическая невропатия является семейной вегетативной дисфункцией.
(5) Средство для профилактики или лечения диабетической невропатии, как указано выше в (1)-(4), которое приготовлено в виде дозированной формы для перорального введения.
(6) Способ профилактики или лечения диабетической невропатии, который заключается во введении эффективного количества ЦДФ-холина или его фармацевтически приемлемой соли.
(7) Способ, как указано выше в (6), при этом диабетическая невропатия является невропатией, в основном вызываемой нарушением метаболизма углеводов.
(8) Способ, как указано выше в (6), при этом диабетическая невропатия является периферической невропатией.
(9) Способ по вышеуказанному (6), при этом диабетическая невропатия является семейной вегетативной дисфункцией.
(10) Способ, как указано выше в (6)-(9), который представляет собой пероральное введение.
(11) Применение ЦДФ-холина или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтического средства для профилактики или лечения диабетической невропатии.
(12) Применение, как указано выше в (11), при этом диабетическая невропатия является невропатией, в основном вызываемой нарушением метаболизма углеводов.
(13) Применение, как указано выше в (11), при этом диабетическая невропатия является периферической невропатией.
(14) Применение, как указано выше в (11), при этом диабетическая невропатия является семейной вегетативной дисфункцией.
(15) Применение, как указано выше в (11)-(14), в котором фармацевтическое средство для профилактики или лечения приготовлено в виде дозированной формы для перорального введения.
(16) Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения диабетической невропатии, которая содержит эффективное количество ЦДФ-холина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
(17) Фармацевтическая композиция, как указано выше в (16), при этом диабетическая невропатия является невропатией, в основном вызываемой нарушением метаболизма углеводов.
(18) Фармацевтическая композиция, как указано выше в (16), при этом диабетическая невропатия является периферической невропатией.
(19) Фармацевтическая композиция, как указано выше в (16), при этом диабетическая невропатия является семейной вегетативной дисфункцией.
(20) Фармацевтическая композиция, как указано выше в (16)-(19), которая приготовлена в виде дозированной формы для перорального введения.
(21) Коммерческий набор, включающий в себя фармацевтическую композицию, как указано выше в (16)-(20), вместе с прилагающимся письменным руководством, при этом в письменном руководстве указывается, что фармацевтическая композиция может и должна использоваться для профилактики или лечения диабетической невропатии.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны результаты действия ЦДФ-холина, касающиеся исследования (определение порога) термической болевой реакции, где по вертикальной оси указана величина задержки реакции (в сек), а по горизонтальной оси приведен период введения (в неделях) ЦДФ-холина.
На фиг. 2 показаны результаты действия ЦДФ-холина, касающиеся исследования (определение порога) термической болевой реакции, где по вертикальной оси указана величина задержки реакции (в сек), а по горизонтальной оси указан период после индукции диабета.
На фиг. 3 показаны результаты действия ЦДФ-холина и родственных соединений, касающиеся исследования (определение порога) термической болевой реакции, где по вертикальной оси указана величина задержки реакции (в сек).
Наилучший вариант осуществления изобретения
В настоящем изобретении заявлено средство для профилактики или лечения диабетической невропатии, которое содержит в качестве активного ингредиента ЦДФ-холин или его фармацевтически приемлемую соль.
- 2 006776
В настоящем изобретении заявлен также способ профилактики или лечения диабетической невропатии, который заключается во введении эффективного количества ЦДФ-холина или его фармацевтически приемлемой соли.
Далее в настоящем изобретении заявлено применение ЦДФ-холина или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтического средства для профилактики или лечения диабетической невропатии.
Наконец, в настоящем изобретении заявлена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения диабетической невропатии, которая содержит эффективное количество ЦДФ-холина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, а также коммерческий набор, включающий в себя указанную фармацевтическую композицию и письменное руководство, которое касается фармацевтической композиции.
ЦДФ-холин и его фармацевтически приемлемая соль эффективны для профилактики или лечения диабетической невропатии, в частности, невропатии, которая вызывается в основном нарушением метаболизма углеводов. Такая невропатия включает в себя периферическую невропатию и семейную вегетативную дисфункцию, при этом общее болезненное состояние периферической невропатии представляет собой билатерально симметричную и доминантную по сенсорному нерву полиневропатию. Классификация, название и т.п. для невропатии в настоящем описании даются в соответствии с Т11С Мегск Мапиа1 17‘ь Εάίίίοη.
В соответствии с настоящим изобретением можно, например, ингибировать возникновение как симптомов острого состояния (сенсорная аномалия, аллодиния и т.п.), так и симптомов хронического состояния (онемение конечностей, ощущение холода, боли и т.п.) или смягчить указанные симптомы после их возникновения путем введения больному диабетом ЦДФ-холина или его фармацевтически приемлемой соли до того, как разовьются симптомы, характерные для периферической невропатии, или после их возникновения. Более того, можно ингибировать возникновение симптомов, характерных для семейной вегетативной дисфункции, таких как аномальное движение кишечника, замедленное опорожнение желудка и т.п., вызванных ухудшением проходимости желудочно-кишечного тракта, или смягчить указанные симптомы после их возникновения, путем введения больному диабетом ЦДФ-холина до того, как разовьются симптомы, характерные для семейной вегетативной дисфункции, или после их возникновения.
В качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения диабетической невропатии в соответствии с настоящим изобретением ЦДФ-холин может быть в свободной форме или солевой форме. Примеры солевой формы включают в себя, не ограничиваясь ими, соли щелочных металлов, такие как соль лития, соль натрия, соль калия и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния и т.п.; и т.д. Из них наиболее предпочтительна фармацевтически приемлемая соль.
ЦДФ-холин и его фармацевтически приемлемая соль может находиться в виде гидрата или сольвата. В случае гидрата примером может быть гидрат или гидрат соли, в котором одна молекула ЦДФхолина или его соли удерживает 1-20 молекул воды, или с нею связано 1-20 молекул воды.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, может быть использован ЦДФ-холин и его соль, его гидрат или гидрат его соли (далее для простоты обозначают как ЦДФ-холин) в форме кристаллов или в некристаллической форме.
Подобный ЦДФ-холин является известным соединением и доступен в виде коммерческого продукта или же может быть получен известными методами (см. японскую заявку ΙΡ-Α-6-31306, европейскую заявку ЕР 329627 или патент США 6057301 и т.п.).
ЦДФ-холин эффективен для профилактики и лечения вышеуказанной диабетической невропатии путем любого из перорального введения, парентерального введения, интраректального введения и местного нанесения.
Средство или фармацевтическая композиция для профилактики или лечения диабетической невропатии согласно изобретению могут быть получены путем смешения вышеуказанного ЦДФ-холина с обычным носителем для получения препаратов и путем превращения смеси в препарат. Содержание ЦДФ-холина в препарате или композиции можно приблизительно определить как составляющее не менее 0,01% (мас./мас.), преимущественно в интервале 1-80% (мас./мас.).
В качестве носителя для приготовления препаратов используют вещества, которые обычно применяются в данной области техники и которые не взаимодействуют с ЦДФ-холином. Конкретные примеры включают в себя лактозу, глюкозу, маннит, декстрин, крахмал, сахарозу, алюмосиликат магния, синтетический алюмосиликат, кристаллическую целлюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилкрахмал, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, ионообменную смолу, метилцеллюлозу, желатин, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с малым количеством заместителей, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, легкий диоксид кремния, стеарат магния, тальк, карбоксивиниловый полимер, оксид титана, сложный эфир жирной кислоты и сорбитана, лаурилсульфат натрия, глицерин, сложный эфир жирной кислоты и глицерина, очищенный ланолин, глицерированный желатин, полисорбат, макроголь, растительное масло, воск,
- 3 006776 жидкий парафин, белый вазелин, неионогенное поверхностно-активное вещество, пропиленгликоль, воду и т.п.
Примером дозированной формы является таблетка, капсула, гранула, порошок, сироп, суспензия, мазь, гель, пластырь, инъекция, глазные капли и т.п. Указанные препараты могут быть получены в соответствии с известными методами с использованием вышеуказанного носителя для получения препаратов. В случае жидких препаратов они могут быть получены в форме, предусматривающей перед использованием растворение или суспендирование в воде или другой подходящей среде. Можно также известным образом нанести покрытие на таблетку или гранулу.
Путь введения средства или фармацевтической композиции для профилактики или лечения диабетической невропатии в соответствии с настоящим изобретением может быть любым, и его выбирают, в зависимости от дозированной формы средства или фармацевтической композиции, из перорального введения, парентерального введения, интраректального введения и местного нанесения.
Несмотря на то, что доза ЦДФ-холина, являющегося активным ингредиентом средства или фармацевтической композиции для профилактики или лечения диабетической невропатии, варьирует в зависимости от способа введения, симптомов и возраста пациента и т.п., она обычно составляет около 0,11000 мг/кг/день, предпочтительно около 0,5-500 мг/кг/день, и может вводиться в виде однократной дозы или в виде разделенной (на курс лечения) общей дозы.
Средство или фармацевтическая композиция для профилактики или лечения диабетической невропатии в соответствии с настоящим изобретением может содержать другие ингредиенты, эффективные для лечения диабета, такие как пероральное гипогликемическое средство и т. п. Средство или фармацевтическая композиция для профилактики или лечения диабетической невропатии в соответствии с настоящим изобретением может вводиться в комбинации с гипогликемическим средством (например, инсулином, гликлазидом, глибенкламидом, толбутамидом, ацетогексамидом и т.д.).
Примеры
Настоящее изобретение подробно поясняется примерами и примерами составов, которые не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретения.
Пример 1. Действие, оказываемое ЦДФ-холином на диабетическую периферическую невропатию (1)
Тестируемое соединение: мононатриевая соль цитидин-5'-дифосфохолина (ЦДФ-холин Να: выпускается компанией Уатака Согрогайоп).
Тест: исследование (определение порога) термической болевой ответной реакции у больных диабетом мышей (ίη νίνο).
Этот тест проводят в соответствии с методикой, приведенной у Оката апб Кате1 [Еиг. 1. Рйагтасо1., 372, 221-228 (1999)].
(1) Индукция диабета у мышей
Стрептозотоцин (200 мг/кг), растворенный в цитратном буфере (рН 4,5), вводят в хвостовую вену мышам-самцам линии 1СИ (10 на группу, масса тела - приблизительно 20 г), чтобы индуцировать диабет.
(2) Введение ЦДФ-холина
ЦДФ-холин №1 растворяют в дистиллированной воде и вводят перорально в дозе 100 мг/кг один раз в день сразу же после индуцирования диабета.
(3) Исследование (определение порога) термической болевой ответной реакции
Исследование проводят с помощью теста на отдергивание хвоста мыши, а именно проводят фототермическую стимуляцию хвоста мыши и определяют задержку реакции, т. е. интервал времени, пока мышь не шевельнет хвостом, почувствовав тепло. Данные о том, как задержка реакции изменяется в диабетической группе по сравнению с нормальной группой, а также результаты при введении 100 мг/кг ЦДФ-холина в диабетической группе, приведены на фиг. 1.
Как видно на этой фигуре, задержка реакции значительно сокращается на ранних стадиях болезни (от 1 до 4 недель) в диабетической группе по сравнению с нормальной группой, т.е. проявляется симптом (гипералгезия), сходный с аллодинией, наблюдаемой у больных диабетом людей. Значительное увеличение задержки реакции наблюдается, начиная с 6 недель, и также наблюдается снижение чувствительности сенсорного нерва, как и у больных диабетом людей.
Когда 100 мг/кг ЦДФ-холина вводят диабетической группе, в которой с течением времени наблюдается противоречивая двухстадийная невропатия, то вышеуказанная невропатия практически полностью ингибируется, и задержка реакции сдвигается на тот же уровень, что и в нормальной группе. На фигуре результаты показывают величину среднего значения ± стандартная ошибка задержки реакции у 10 мышей, где * указывает на достоверное отличие (Р<0,05) от нормальной группы, а # указывает на достоверное отличие (Р<0,05) от диабетической группы.
Результаты показывают, что пероральное введение ЦДФ-холина до возникновения симптомов, характерных для диабетической периферической невропатии, проявляющей многообразие симптомов, позволяет ингибировать возникновение этих симптомов.
- 4 006776
Когда доза ЦДФ-холина была установлена в размере 300 мг/кг, то был обнаружен аналогичный эффект. Ранее уже было подтверждено, что введение от 100 до 300 мг/кг ЦДФ-холина нормальной группе не оказывает эффекта на задержку реакции.
Пример 2: Действие, оказываемое ЦДФ-холином на диабетическую периферическую невропатию (2)
Тестируемое соединение: ЦДФ-холин Να.
Тест: исследование (определение порога) термической болевой ответной реакции у больных диабетом мышей (ίη νίνο) (см. метод Оката апб Кате1 [Еиг. 1. Рйагтаео1., 372, 221-228 (1999)]).
(1) Индукция диабета у мышей
Стрептозотоцин (200 мг/кг), растворенный в цитратном буфере (рН 4,5), вводят в хвостовую вену мышам-самцам линии 1СК. (12-13 на группу, масса тела - приблизительно 20 г), чтобы индуцировать диабет.
(2) Введение ЦДФ-холина
ЦДФ-холин Νι растворяют в дистиллированной воде и вводят перорально в дозе 100 мг/кг один раз в день, начиная с того дня, как пройдет 5 недель от введения стрептозотоцина.
(3) Исследование (определение порога) термической болевой ответной реакции
Исследование проводят с помощью теста на отдергивание хвоста мыши. Результаты приведены на фиг. 2.
Как показано на этой фигуре, в том случае, когда введение ЦДФ-холина (100 мг/кг) диабетической группе было начато через 5 недель после введения стрептозотоцина, увеличение задержки реакции, а именно - понижение чувствительности сенсорных нервов, было практически полностью ингибировано, и задержка реакции сдвинулась на тот же уровень, что и у нормальной группы. На фигуре результаты показывают величину среднего значения ± стандартная ошибка задержки реакции у 12-13 мышей, где * указывает на достоверность отличия (Р<0,05) от нормальной группы, а # указывает на достоверность отличия (Р<0,05) от диабетической группы.
Результаты показывают, что пероральное введение ЦДФ-холина даже после возникновения симптомов, характерных для диабетической невропатии, проявляющей многообразие симптомов, позволяет ингибировать эти симптомы.
Хотя на сей раз данные не приводятся, аналогичный эффект наблюдается, когда доза ЦДФ-холина составляет 30 мг/кг.
Пример 3. Действие, оказываемое ЦДФ-холином на диабетическую периферическую невропатию (3) Тестируемое соединение: ЦДФ-холин №1.
Тест: исследование (определение порога) термической болевой ответной реакции у больных диабетом мышей (ίη νίνο) (см. метод Оката апб Кате1 [Еиг. 1. Рйагтаео1., 372, 221-228 (1999)]).
(1) Индукция диабета у мышей
Стрептозотоцин (200 мг/кг), растворенный в цитратном буфере (рН 4,5), вводят в хвостовую вену мышам-самцам линии 1СК. (10 на группу, масса тела - приблизительно 20 г), чтобы индуцировать диабет.
(2) Введение ЦДФ-холина
ЦДФ-холин Νι растворяют в дистиллированной воде и вводят перорально в дозе 100 мг/кг один раз в день, начиная с того дня, когда прошло 8 недель от введения стрептозотоцина.
(3) Исследование (определение порога) термической болевой ответной реакции
Исследование проводят, используя тест на отдергивание хвоста. В результате по прошествии 8 недель после введения стрептозотоцина в диабетической группе задержка реакции со временем увеличивается, однако увеличение задержки реакции, или дальнейшее снижение чувствительности сенсорных нервов, не наблюдается в группе, которой вводят 100 мг/кг ЦДФ-холина, и значительное ингибирование эффекта увеличения задержки реакции наблюдается по прошествии 11 недель после введения стрептозотоцина.
Пример 4. Действие, оказываемое ЦДФ-холином на диабетическую семейную вегетативную дисфункцию
Тестируемое соединение: ЦДФ-холин Νι.
Тест: тест на транспортабельность порошка активированного угля в желудочно-кишечном тракте у больных диабетом мышей (ίη νίνο).
(1) Подготовка больных диабетом мышей
Стрептозотоцин (200 мг/кг), растворенный в цитратном буфере (рН 4,5), вводят внутрибрюшинно мышам-самцам линии 1СК. (7-11 на группу, масса тела - приблизительно 20 г), чтобы индуцировать диабет.
(2) Введение ЦДФ-холина
ЦДФ-холин Νι растворяют в дистиллированной воде и вводят перорально в дозе 100 мг/кг один раз в день сразу же после индуцирования диабета.
(3) Тест на транспортабельность порошка активированного угля в желудочно-кишечном тракте
- 5 006776
Для проведения испытаний используют мышей, которым за 8 недель до проведения теста ввели стрептозотоцин. Готовят 5%-ную суспензию порошка активированного угля, используя 0,5%-ный водный раствор карбоксиметилцеллюлозы, и вводят перорально в количестве 0,1 мл/мышь животным, которым за день до проведения эксперимента перестают давать пищу. Через 30 мин вылущивают желудочнокишечный тракт от пилорического отдела желудка до прямой кишки и измеряют общую длину. Далее фиксируют положение порошка активированного угля после продвижения и измеряют расстояние продвижения от пилорического отдела желудка. Это значение пересчитывают в численное отношение, приняв общую длину от пилорического отдела желудка до прямой кишки за 100%, и полученные данные анализируют и используют для определения проходимости порошка активированного угля в желудочнокишечном тракте.
Информация о том, как менялась проходимость желудочно-кишечного тракта для порошка активированного угля в диабетической группе по сравнению с нормальной группой, и результаты при введении 100 мг/кг ЦДФ-холина диабетической группе, представлена в табл. 1. В табл. 1 нормальная группа, диабетическая группа и диабетическая группа, которой вводили ЦДФ-холин, разделены на три категории менее чем 40%; не менее чем 40%, но не более 60%; и не менее 60% проходимости желудочнокишечного тракта для порошка активированного угля, и для каждой категории указано в процентах количество попаданий.
Как следует из этой таблицы, ни у одной мыши в нормальной группе не выявлена менее чем 40%ная проходимость желудочно-кишечного тракта для порошка активированного угля, частота случаев, когда проходимость желудочно-кишечного тракта мышей для порошка активированного угля составляет не менее 40%, но менее 60%, превышает 90%. Напротив, у мышей в диабетической группе выявлен высокий процент (54,5%) мышей, у которых проходимость желудочно-кишечного тракта для порошка активированного угля составляет менее 40%, что указывает на явно выраженную деградацию проходимости желудочно-кишечного тракта для порошка активированного угля, по сравнению с нормальной группой.
Функциональная деградация проходимости желудочно-кишечного тракта для порошка активированного угля, которая очень часто обнаруживается в диабетической группе, вызывается семейной вегетативной дисфункцией. В группе, которой для лечения этого заболевания давали 100 мг/кг ЦДФ-холина, ни у одной из мышей проходимость желудочно-кишечного тракта для порошка активированного угля не составляла менее 40%, что свидетельствует о полном ингибировании деградации проходимости желудочно-кишечного тракта для порошка активированного угля, очень часто наблюдаемой в диабетической группе.
Из полученных результатов видно, что пероральное введение ЦДФ-холина позволяет ингибировать возникновение или уменьшить интенсивность симптомов, характерных для диабетической семейной вегетативной дисфункции, таких как деградация проходимости желудочно-кишечного тракта для порошка активированного угля, и т.п.
Таблица 1
Проходимость желудочно-кишечного тракта для порошка активированного угля
Менее 40% не менее 40%, но менее 60% не менее 60%
Нормальная группа (%) 0 90, 9 9,1
Диабетическая группа (%) 54,5 27,3 18,2
Диабетическая группа, которой вводят ЦДФ-холин (%) 0 71,4 28,6
Пример 5. Действие, оказываемое родственными соединениями на диабетическую периферическую невропатию
Тестируемое соединение 1: ЦДФ-холин Ыа
Доза 100 мг/кг (1,959х10-4 моль/кг)
Тестируемое соединение 2: триацетилуридин
Доза 100 мг/кг (2,7х10-4 моль/кг)
Тестируемое соединение 3: цитидин
Доза 100 мг/кг (4,111х10-4 моль/кг)
Тестируемое соединение 4: динатриевая соль цитидин-5'-монофосфата (5'-СМР 2Ыа)
Доза 100 мг/кг (2,723х10-4 моль/кг)
Тестируемое соединение 5: кальциевая соль хлорида фосфорилхолина (Р-холин)
Доза 100 мг/кг (3,88х10-4 моль/кг)
Тестируемое соединение 6: динатриевая соль цитидин-5'-монофосфата (5'-СМР 2Ыа) + кальциевая соль хлорида фосфорилхолина (Р-холин)
- 6 006776
Доза: 72 мг/кг (1,959х10-4 моль/кг) в виде 5'-СМР 2Ыа и 50,5 мг/кг (1,959х10-4 моль/кг) в виде Рхолина
Тест: исследование (определение порога) термической болевой ответной реакции у больных диабетом мышей (ίη νΐνο) (см. метод Оката апб Кате1 [Еиг. Г Рйагтасо1., 372, 221-228 (1999)]).
(1) Индукция диабета у мышей
Стрептозотоцин (200 мг/кг), растворенный в цитратном буфере (рН 4,5), вводят в хвостовую вену мышам-самцам линии 1СК. (12-13 на группу, масса тела - приблизительно 20 г), чтобы индуцировать диабет.
(2) Введение тестируемого соединения
Тестируемое соединение растворяют или суспендируют в 0,5%-ном водном растворе карбоксиметилцеллюлозы и вводят перорально один раз в день, начиная с того дня, когда прошло 5 недель после введения стрептозотоцина.
(3) Исследование (определение порога) термической болевой ответной реакции
Исследование проводят с помощью теста на отдергивание хвоста мыши. В результате, в диабетической группе задержка реакции значительно возросла по прошествии 6 недель после введения стрептозотоцина и после проявления пониженной чувствительности сенсорного нерва, аналогичной той, которая наблюдается и у больных диабетом людей. В том случае, когда введение ЦДФ-холина (100 мг/кг) диабетической группе начинают по прошествии 5 недель после введения стрептозотоцина, увеличение задержки реакции, а именно понижение чувствительности сенсорных нервов, практически полностью ингибируется, и задержка реакции соответствует ее уровню в нормальной группе. Тем не менее, для группы других вводимых испытуемых соединений (включая триацетилуридин) наблюдается значительное увеличение задержки реакции, как и в диабетической группе, и ингибирующий эффект на пониженную чувствительность сенсорных нервов, который обеспечивается ЦДФ-холином, не обнаруживается. В связи с этим в качестве типичных данных на фиг. 3 приводятся значения, полученные по прошествии 7 недель после введения стрептозотоцина. На фигуре результаты показывают величину среднего значения ± стандартная ошибка задержки реакции у 12-13 мышей, где * указывает на достоверное отличие (Р<0,01) от нормальной группы.
Было также подтверждено, что результаты, показывающие ту же тенденцию, что и для 7недельного интервала, получают по прошествии 6 или 8 недель после введения стрептозотоцина.
Сообщалось, что пероральное введение ЦДФ-холина приводит практически к тому же уровню биодоступности, что и при внутривенном введении [МеШобк Бшб. Ехр. С11п. Рйагтасо1. 17, 8црр1. В, 1-15 (1995)], и в сочетании с приведенными выше результатами, показывающими отсутствие эффективности у родственных соединений, можно сделать вывод, что ЦДФ-холин сам является действующим началом.
Пример препарата 1: таблетка
ЦДФ-холин 30,0 мг
Мелкокристаллическая целлюлоза 25,0 мг
Лактоза 39,5 мг
Крахмал 40,0 мг
Тальк 5,0 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Таблетки готовят обычным способом из приведенной выше композиции.
Пример препарата 2: капсула
ЦДФ-холин 30,0 мг
Лактоза 40,0 мг
Крахмал 15,0 мг
Тальк 5,0 мг
Капсулы готовят обычным способом из приведенной выше композиции.
Пример препарата 3: инъекция
ЦДФ-холин 30,0 мг
Глюкоза 100,0 мг
Для приготовления инъекции приведенную выше композицию растворяют в очищенной воде для инъекций.
Промышленная применимость
Средство или фармацевтическая композиция для профилактики или лечения диабетической невропатии согласно изобретению, содержащая ЦДФ-холин в качестве активного ингредиента, ингибирует возникновение симптомов, характерных для диабетической невропатии, таких как диабетическая периферическая невропатия и диабетическая семейная вегетативная дисфункция, и, кроме того, показывает потенциальное улучшающее воздействие даже после возникновения указанных симптомов и обладает повышенной безопасностью. Таким образом, средство или фармацевтическая композиция может использоваться для профилактики или лечения невропатии в качестве терапевтического лекарства против диа
- 7 006776 бетических осложнений. Далее, поскольку средство или фармацевтическая композиция проявляет эффект при пероральном введении, то она также эффективно повышает качество жизни пациентов.
Настоящая заявка основана на патентных заявках 2001-268156 и 2001-340838, поданных в Японии, содержание которых приводится здесь для справки.
Приведенные выше ссылки, в том числе патентные публикации, целиком приводятся здесь для справки в той степени, в какой их содержание раскрыто в настоящем описании.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение цитидин-5'-дифосфохолина или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтического средства для профилактики или лечения диабетической невропатии.
  2. 2. Применение по п.1, где диабетическая невропатия является невропатией, в основном вызываемой нарушением метаболизма углеводов.
  3. 3. Применение по п.1, где диабетическая невропатия выбрана из периферической невропатии и семейной вегетативной дисфункции.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, где фармацевтическое средство для профилактики или лечения получено в виде дозированной формы для перорального введения.
EA200400394A 2001-09-05 2002-09-03 Фармацевтическая композиция для лечения диабетической невропатии EA006776B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001268156 2001-09-05
JP2001340838 2001-11-06
PCT/JP2002/008916 WO2003022290A1 (fr) 2001-09-05 2002-09-03 Compositions pharmaceutiques pour traiter la neuropathie diabetique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400394A1 EA200400394A1 (ru) 2004-08-26
EA006776B1 true EA006776B1 (ru) 2006-04-28

Family

ID=26621670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400394A EA006776B1 (ru) 2001-09-05 2002-09-03 Фармацевтическая композиция для лечения диабетической невропатии

Country Status (13)

Country Link
US (2) US6924272B2 (ru)
EP (1) EP1362593B1 (ru)
JP (1) JP3968347B2 (ru)
KR (1) KR100740079B1 (ru)
CN (1) CN1551778A (ru)
AT (1) ATE311891T1 (ru)
CA (1) CA2459469A1 (ru)
DE (1) DE60207824T2 (ru)
EA (1) EA006776B1 (ru)
ES (1) ES2249616T3 (ru)
HU (1) HU225988B1 (ru)
MX (1) MXPA04002099A (ru)
WO (1) WO2003022290A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004006940A1 (ja) * 2002-07-11 2005-11-10 ヤマサ醤油株式会社 薬剤誘発性神経障害用医薬組成物
CN1930281A (zh) 2004-03-05 2007-03-14 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于通过连续灌注和交互切向流来培养细胞的方法
US8119368B2 (en) 2006-07-14 2012-02-21 Dsm Ip Assets B.V. Process for the culturing of cells
KR100812274B1 (ko) * 2006-10-30 2008-03-13 한양대학교 산학협력단 Ｇ-ｃｓｆ를 유효성분으로 하는 당뇨성 말초신경병 예방 및치료제
US7836540B2 (en) 2007-08-02 2010-11-23 3M Innovative Properties Company Broom with particle capture sheet
ITMI20121223A1 (it) * 2012-07-13 2014-01-14 Gregorio Fabio De Nuova composizione farmacologica comprendente citicolina in combinazione con glicerolo e/o acetazolamide

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1188178B (it) * 1985-07-05 1988-01-07 Bioresearch Spa Sali della citidin-difospocolina particolarmente idonei per uso orale
JPH0631306B2 (ja) 1985-07-12 1994-04-27 武田薬品工業株式会社 シチジン―５′―ジリン酸コリン１水和物結晶の製造法
AU2789989A (en) * 1987-10-28 1989-05-23 Pro-Neuron, Inc. Acylated uridine and cytidine and uses thereof
WO1999033476A1 (en) 1997-12-24 1999-07-08 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Hyperhydrated citicoline, process and use
JP2000044472A (ja) 1998-07-30 2000-02-15 Kikkoman Corp 糖尿病性合併症の予防または治療薬剤
US6472378B2 (en) 1998-08-31 2002-10-29 Pro-Neuron, Inc. Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US7074773B2 (en) 2006-07-11
JP3968347B2 (ja) 2007-08-29
MXPA04002099A (es) 2004-06-07
ATE311891T1 (de) 2005-12-15
EP1362593A4 (en) 2004-06-30
EP1362593A1 (en) 2003-11-19
US6924272B2 (en) 2005-08-02
EP1362593B1 (en) 2005-12-07
WO2003022290A1 (fr) 2003-03-20
KR100740079B1 (ko) 2007-07-18
CN1551778A (zh) 2004-12-01
ES2249616T3 (es) 2006-04-01
US20040014711A1 (en) 2004-01-22
US20050171051A1 (en) 2005-08-04
CA2459469A1 (en) 2003-03-20
KR20040033002A (ko) 2004-04-17
DE60207824T2 (de) 2006-07-06
EA200400394A1 (ru) 2004-08-26
DE60207824D1 (de) 2006-01-12
JPWO2003022290A1 (ja) 2004-12-24
HU225988B1 (en) 2008-02-28
HUP0401940A2 (hu) 2005-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2221563C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона, способ ее получения, способ лечения болезни паркинсона и синдромов паркинсона
ES2395462T3 (es) Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina-serotonina para el tratamiento del síndrome de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y dolor
US5547993A (en) Therapeutic agent for glaucoma
US20160166543A1 (en) Stable combination oral liquid formulation of melatonin and an antihistaminic agent
BRPI0914985B1 (pt) Composição para administração oral de baixa dose de topiramato/fentermina
KR960011772B1 (ko) 개선된 디데옥시 퓨린 뉴클레오사이드 경구 투여 제제
JP3192141B2 (ja) 抗うつ剤
PT1437131E (pt) Utilização de ramipril para a prevenção de diabetes num doente sem insuficiência cardíaca congestiva pré-existente
US7074773B2 (en) Pharmaceutical composition for diabetic neuropathy
ES2251095T3 (es) Agentes terapeuticos para complicaciones diabeticas.
JP3455633B2 (ja) 潰瘍性大腸炎の予防又は治療剤
EP0846465B1 (en) Nicorandil against anxiety neurosis
DE69910600T2 (de) Verwendung von metformin gegen die gewichtszunahme, die mit valproat und andere psychotropische arzneimittel verbunden ist
EP3957310A1 (en) Composition and use thereof in preparation of medication for treating cancer
CA2465807A1 (en) Use of bisindolmaleimide and gemcitabine for the treatment of cancer
CN113242735A (zh) 使用氨基甲酸酯化合物预防、缓解或治疗并发的癫痫发作
US20060094685A1 (en) Medicinal composition for drug-induced neuropathy
JP3125083B2 (ja) Ｔｎｆ過剰産生抑制剤
JPH0317016A (ja) 神経系症状の処置剤
CA3236069A1 (en) Certain n-(1-cyano-2-phenylethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating chronic rhinosinusitis
WO2005027832A2 (en) Edta containing compositions and uses thereof
JPH01216931A (ja) 血中尿酸濃度低減用治療剤
TR2023000876A2 (tr) Transvers mi̇yeli̇t hastaliğinin i̇laç tedavi̇si̇nde kullanilmak üzere geli̇şti̇ri̇len kompozi̇syon
JPH04342526A (ja) 四肢の末梢循環改善剤及び血管攣縮抑制剤
JPS59134722A (ja) 出血性梗塞予防・治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU