ES2251095T3 - Agentes terapeuticos para complicaciones diabeticas. - Google Patents
Agentes terapeuticos para complicaciones diabeticas.Info
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Abstract
Medicamentos para tratar o mejorar las complicaciones de la diabetes, caracterizados por que contienen como principio activo al menos un agente activador del canal de potasio. Se espera que estos medicamentos son eficaces en el tratamiento o en la mejora de las complicaciones de diabetes como retinopatía, neurosis, nefropatia, trastorno circulatorio periférico y ulcera de la piel. Además, son eficaces en la prevención, la mejora, el alivio y la curación de varios síntomas y anormalidades producidos por estas enfermedades, por ejemplo, la ceguera, proteinuria, dolor, entumecimiento, sofocos fríos, claudicación intermitente y gangrena.
Description
Agentes terapéuticos para complicaciones
diabéticas.
Esta invención se refiere a agentes para el
tratamiento o la mejora de complicaciones diabéticas que se
caracterizan porque contienen al menos un activador de los canales
de potasio como ingrediente activo. Más particularmente, la
invención se refiere a agentes para el tratamiento o la mejora que
contienen nicorandilo, pinacidilo, cromakalim u otros activadores de
los canales de potasio como ingrediente activo y que son eficaces
contra complicaciones diabéticas tales como retinopatía, neuropatía,
nefropatía, trastornos de la circulación periférica y ulceraciones
de la piel.
La Diabetes Mellitus es una de las enfermedades
que ha visto recientemente el incremento más dramático del número de
pacientes en Japón y se calcula que existen de cinco a seis millones
de pacientes, incluyendo los no diagnosticados. El número de
pacientes con Diabetes Mellitus es casi comparable con el número de
pacientes con hiperlipidemia e hipertensión. Los casos de Diabetes
Mellitus continuarán incrementando sin duda alguna en los años
venideros y pueden incluso duplicarse o triplicarse en algún momento
alrededor de 2010.
Para el tratamiento de la Diabetes Mellitus dos
cosas son las más importantes, a saber, un control eficaz de los
niveles de glucosa en sangre y cómo retrasar el desarrollo y la
evolución de complicaciones tales como retinopatía, neuropatía,
nefropatía, trastornos de la circulación periférica y ulceraciones
de la piel.
La incidencia de complicaciones diabéticas
incrementa con el tiempo, o con el número de años que el paciente ha
estado padeciendo la Diabetes Mellitus. Por ejemplo, bajo un control
normal de la glucosa sanguínea, la mitad aproximadamente de los
pacientes con Diabetes Mellitus desarrolla retinopatía en 10 años de
padecimiento y en 20 años casi todos los casos desarrollan
retinopatía, que es actualmente la principal causa de ceguera (cada
año, alrededor de 5000 personas pierden la visión por retinopatía).
Estadísticamente, la incidencia de neuropatía es sustancialmente la
misma. Alrededor del 20% de los pacientes con diabetes desarrollan
nefropatía en 10 años y alrededor del 30% de los pacientes que
comienzan diálisis renal han padecido ya nefropatía diabética, que
es una de las razones principales para el inicio de diálisis (cada
año alrededor de 6000 pacientes diabéticos comienzan diálisis
renal). De ahora en adelante, se estima que el número creciente de
casos que inician diálisis renal será atribuible a nefropatía
diabética. Los trastornos de la circulación periférica se presentan
en 10-40% de los pacientes diabéticos y tienden a
empeorar, lo cual es una de las razones principales de las
amputaciones de las extremidades inferiores.
En Japón, se estima que alrededor de un millón y
medio de personas padecen complicaciones diabéticas. Según el
Informe del Estudio Epidemiológico del Ministerio de Salud y
Bienestar Japonés (1990), las complicaciones diabéticas en Japón
comprendían 170.000 casos de nefropatía, 600.000 casos de
retinopatía, 540.000 casos de neuropatía y 230.000 casos de
enfermedades arterioescleróticas. Actualmente, estos números de los
casos respectivos han incrementado sin duda alguna a niveles
mayores.
Se ha señalado una circulación sanguínea anormal
en la retina del ojo como una causa de la retinopatía diabética.
Como resultado de la medida de la circulación en la retina de
pacientes en varios estadios de retinopatía, se ha informado que el
nivel de circulación disminuía con el progreso de la retinopatía. Se
ha informado también que la distribución de los vasos sanguíneos en
la retina es anormal. Brevemente, una mala circulación debida a
trastornos en los vasos sanguíneos pequeños de la retina produce una
falta crónica de oxígeno y nutrientes en el tejido de la retina y
esto induciría cambios patológicos en la retinopatía diabética.
Un hallazgo predominante en la neuropatía
diabética es la desmielinación segmental de las células de Schwann.
Se ha reconocido un engrosamiento de la membrana basal y la oclusión
de vasos neurotróficos en pacientes con neuropatía diabética. Estos
trastornos vasculares darían lugar a una mala circulación en los
nervios, induciendo finalmente neuropatía.
La nefropatía diabética está causada por
trastornos en los vasos glomerulares renales. Se ha encontrado que
la velocidad de filtración en los glomérulos aumenta poco después
del desarrollo de la Diabetes Mellitus. Varios años después de la
aparición de la enfermedad, tiene lugar un engrosamiento de la
membrana basal y el crecimiento del mesangio y, como resultado, se
engrosan las paredes de los vasos y el calibre de los vasos se hace
más estrecho, causando un trastorno circulatorio. Estos cambios
tienen lugar en su mayoría en las arteriolas glomerulares aferentes
y son poco frecuentes en las arteriolas glomerulares eferentes.
Posteriormente, estos cambios dan lugar a glomeruloesclerosis y,
después del incremento de la presión sanguínea y de la aparición de
proteinuria, derivan posteriormente a
nefropatía.
nefropatía.
Los trastornos de la circulación periférica
diabética son enfermedades que tienen lugar primariamente en los
vasos periféricos de las extremidades que presentan condiciones
isquémicas debido a su constricción y oclusión. En la mayoría de
estos casos, la oclusión tiene lugar en los vasos más periféricos y
tiende a resultar grave, avanzando incluso hasta una etapa en la que
es necesaria la amputación de las extremidades inferiores.
Volviendo a los activadores de los canales de
potasio, son fármacos que abren los canales de potasio en las
células, relajando de este modo el músculo liso para mostrar varias
acciones. Se sabe que si se aplican a los vasos sanguíneos, los
activadores de los canales de potasio incrementan la circulación
sanguínea al relajar los vasos (ver, por ejemplo, la Declaración
Interna de Patente Japonesa Nº 501010/1988). Sin embargo, no se
conoce en absoluto qué activadores de los canales de potasio son
eficaces contra complicaciones diabéticas tales como retinopatía,
neuropatía, nefropatía, trastornos de la circulación periférica y
ulceraciones de la piel.
Se ha demostrado que el desarrollo y la evolución
de las complicaciones diabéticas pueden ser controlados hasta cierto
punto mediante un estrecho control de los niveles de glucosa en
sangre. Sin embargo, el estrecho control de los niveles de glucosa
puede realizarse únicamente mediante una terapia intensiva con
insulina y no es un método práctico de tratamiento para los
pacientes con NIDDM (Diabetes Mellitus no dependiente de insulina)
que representan la mayor parte de los pacientes diabéticos. Incluso
si fuera posible un estrecho control de la glucosa sanguínea como en
los pacientes con IDDM (Diabetes Mellitus dependiente de insulina),
podría retrasar, pero no impedir, el desarrollo de las
complicaciones. Además, un estrecho control de los niveles de
glucosa en sangre es apenas eficaz para sanar las complicaciones o
para controlar su evolución si están en un estado avanzado. Dadas
estas limitaciones de los esfuerzos para controlar el desarrollo y
la evolución de las complicaciones únicamente mediante el control de
la glucosa sanguínea, se desea un fármaco que sea capaz de prevenir
directamente el desarrollo y la evolución de las complicaciones
diabéticas. Hasta ahora, muy pocos fármacos cumplan este requisito y
hay una necesidad muy grande de desarrollar un fármaco
verdaderamente eficaz que utilizado solo o en combinación con un
agente hipoglucémico pueda controlar el desarrollo y la evolución de
las complicaciones diabéticas.
A la vista de esta situación, los presentes
inventores realizaron intensos estudios y encontraron que los
agentes que abren los canales de potasio tienen una acción
terapéutica o de mejora destacadas sobre complicaciones diabéticas
tales como neuropatía, nefropatía, trastornos de la circulación
periférica y ulceraciones de la piel. La presente invención ha sido
llevada a cabo sobre la base de este hallazgo. Por tanto, la
presente invención proporciona la utilización de al menos un
activador de los canales de potasio como ingrediente activo para la
preparación de un agente para el tratamiento o la mejora de una
complicación diabética seleccionada de entre nefropatía, trastornos
de la circulación periférica y ulceraciones de la piel, estando
seleccionado dicho activador de los canales de potasio del grupo que
consta de nicorandilo, pinacidilo, minoxidilo, cromakalim,
levcromakalim, bimakalim, celikalim, aprikalim,
Ro31-6930, EMD-57283,
SDZ-PCO-400,
Y-27152, RWJ-26629,
YM-934, YM-099,
KRN-2391, TCV-295, AL0671,
KC-399 y KC-515, así como sales de
los mismos farmacéuticamente aceptables.
Además, la presente invención proporciona también
la utilización de al menos un activador de los canales de potasio
como ingrediente activo para la preparación de un agente para el
tratamiento o la mejora de una complicación diabética seleccionada
de entre retinopatía y neuropatía, estando seleccionado dicho
activador de los canales de potasio del grupo que consta de
cromakalim, levcromakalim, bimakalim, celikalim, aprikalim,
RWJ-26629, YM-099,
TCV-295, AL0671, KC-399 y
KC-515, así como sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
Se espera que los activadores de los canales de
potasio utilizados en la invención muestren una acción terapéutica o
de mejora sobre complicaciones diabéticas tales como retinopatía,
neuropatía, nefropatía, trastornos de la circulación periférica y
ulceraciones cutáneas; demuestran también ser eficaces para
prevenir, mejorar, aliviar y conseguir la recuperación de varios
síntomas y anormalidades causados como resultado de estas
enfermedades, como por ejemplo ceguera, proteinuria, dolor,
entumecimiento, psicroestesia, claudicación intermitente y
gangrena.
El agente de la invención para el tratamiento o
la mejora de complicaciones diabéticas puede ser administrado al
organismo vivo oralmente o parenteralmente tal como por vía
intrarrectal, subcutánea, intraespinal, intramuscular, intravenosa,
intraarterial, percutánea y oftálmica. Se prefieren las
administración orales, intravenosas y percutá-
neas.
neas.
Cuando se administran los activadores de los
canales de potasio de la invención al organismo vivo, son
preferiblemente formulados en formas de dosificación farmacéutica
apropiadas incluyendo, por ejemplo, tabletas, polvos, gránulos,
gránulos finos, píldoras, cápsulas, pastillas, masticables,
líquidos, emulsiones, suspensiones, supositorios, jarabes, lociones,
ungüentos y cataplasmas. La formulación en estas formas de
dosificación puede ser realizada utilizando cualquier transportador,
vehículo, aditivo, etc., que sea farmacéuticamente aceptable.
Los líquidos son una forma de dosificación
preferida para administración intravenosa del agente de la invención
para el tratamiento o mejora de las complicaciones diabéticas. Para
preparar líquidos, pueden utilizarse agua purificada, solución
salina fisiológica, alcoholes tales como etanol, propilén glicol,
glicerina y polietilén glicol, y solventes tales como triacetina.
Los líquidos pueden contener además agentes auxiliares tales como
antisépticos, agentes humectantes, emulsionantes, agentes
dispersantes y estabilizantes. El fármaco de la invención puede ser
también administrado como una suspensión.
Para preparar fármacos sólidos tales como
tabletas, píldoras, polvos, gránulos, gránulos finos, pastillas y
masticables, pueden emplearse procedimientos convencionales después
de la adición de vehículos tales como bicarbonato de sodio,
carbonato de calcio, almidón, sacarosa, manitol y
carboximetilcelulosa, y aditivos tales como estearato de calcio,
estearato de magnesio y glicerina. Si se desea, pueden formarse
revestimientos entéricos mediante la pulverización de soluciones, en
solventes orgánicos o en agua, de sustancias para revestimiento
entérico tales como ftalato acetato de celulosa, ftalato de
hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de alcohol polivinílico,
copolímero de estireno-anhídrido maleico y
copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de
metilo; la preparación resultante es un fármaco entérico. Otros
vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen agentes auxiliales,
fragancias, estabilizantes y antisépticos que pueden ser utilizados
según se requiera.
Las preparaciones anteriormente mencionadas
pueden ser formuladas mediante los métodos descritos en las
Revelaciones Públicas de Patentes Japonesas N^{os} 145659/1982,
39618/1993, 143316/1986, 149630/1987, 161727/1987, 252722/1987,
252723/1987, 270624/1988, etc. A continuación se dan detalles
adicionales tomando como ejemplo nicorandilo. Para preparar
tabletas, el nicorandilo o sus sales pueden ser incorporados a
ácidos orgánicos tales como ácido fumárico, ácido oxálico, ácido
salicílico, ácido tartárico y ácido glutárico, junto con uno o más
ácidos alifáticos superiores saturados tales como ácido esteárico y
ácido palmítico, que son sólidos a temperatura ambiente, o alcoholes
superiores saturados tal como alcohol cetílico y alcohol
estearílico; alternativamente, el nicorandilo o sus sales pueden ser
mezclados con ácido fumárico y/o DL-triptófano.
Para preparar inyecciones, el nicorandilo o sus
sales pueden ser incorporados a sales de metales alcalinos de ácidos
orgánicos tales como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido oxálico,
ácido malónico, ácido maleico y ácido tartárico; las inyecciones así
preparadas no son de tipo solución. En el caso de la preparación de
inyecciones, se incorporan preferiblemente transportadores
convencionales y farmacéuticamente aceptables ejemplificados por
vehículos, desintegrantes, lubricantes, aglutinantes, fragancias,
agentes coloreantes, etc. Ejemplos de vehículos incluyen lactosa,
almidón de maíz, manitol, caolín, celulosa cristalina, hidroxipropil
celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa calcio, talco, croscarmelosa de sodio,
hidrógenofosfato de calcio anhidro, carbonato de calcio, citrato de
calcio, estearato de calcio, estearato de magnesio, etc.
La dosis del agente de la invención para el
tratamiento o la mejora de complicaciones diabéticas varía con el
tipo de fármaco, con el sexo del paciente, con su constitución
física, con su edad, con los síntomas, con la forma de dosificación,
etc.; típicamente una dosis adecuada puede ser seleccionada de un
rango de 0,1 \mug - 1 g, preferiblemente de un rango de 1 \mug -
100 mg, por día. Si se utiliza nicorandilo como activador de los
canales de potasio, una dosis adecuada puede ser seleccionada de un
rango de 10 - 100 mg, preferiblemente de un rango de 15 - 60 mg, por
día. La frecuencia de la administración varía con los síntomas del
paciente o con la forma de dosificación, y es adecuada de una a
varias veces al día.
Los ejemplos siguientes se proporcionan con el
fin de ilustrar adicionalmente la invención, pero no deben ser
considerados de ninguna manera como limitantes.
Se administró a ratas Wistar de diez semanas de
edad estreptozocina (abreviada de aquí en adelante como STZ); 24
horas más tarde se cortó el extremo de sus colas para tomar una
muestra de sangre y se midió su nivel de glucosa de la manera
habitual; las ratas que tenían niveles de glucosa de 300 mg/dl o más
fueron seleccionadas y sometidas al experimento. La velocidad de
conducción nerviosa antes de la administración de una sustancia de
ensayo fue medida de la manera habitual y las ratas fueron divididas
en grupos, constando cada uno de 6 animales, sobre la base de la
velocidad de conducción nerviosa medida. Comenzando al día
siguiente, se administró una sustancia de ensayo; el último día de
administración se midieron los niveles de glucosa mediante el mismo
método que el descrito anteriormente y se tomaron muestras de orina
de 6 horas para calcular la excreción de proteinuria. El día después
de la última administración, se midieron la velocidad de conducción
nerviosa y la circulación sanguínea en el nervio ciático (ver,
Diabetologia, 38, 914-918 (1995);
Nanuyu-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 351,
630-635
(1995)).
(1995)).
Se utilizó nicorandilo como sustancia de ensayo;
fue suspendido en CMC-Na al 0,3% para constituir un
volumen de administración de 5 ml/kg. Las dosis de nicorandilo
fueron 3 mg/kg, 10 mg/kg o 30 mg/kg; fue administrado repetidamente
por vía oral durante 5 semanas dos veces al día. Se designaron dos
grupos control, uno era un grupo de ratas diabéticas a las que se
había administrado STZ y el otro era un grupo de ratas normales a
las que no se había administrado STZ; a ambos grupos se les
administraron repetidamente 5 ml/kg de CMC-Na al
0,3% por vía oral durante 5 semanas dos veces al día.
La medida de la velocidad de la conducción
nerviosa fue realizada mediante el método siguiente: ratas bajo
anestesia con pentobarbital fueron atravesadas con un electrodo de
aguja para estimulación distal cerca del nervio ciático derecho, con
un electrodo de aguja para la estimulación proximal cerca del tendón
de Aquiles ipsilateral y con un tercer electrodo de aguja para medir
cerca de la planta de la pata ipsilateral; los electrodos de
estimulación distal y proximal estaban conectados a un estimulador
eléctrico para realizar una estimulación con ondas rectangulares
(0,5 Kz, 0,1 msegundos, voltaje submáximo); el potencial inducido
fue derivado desde el electrodo de medida y la entrada a un
procesador de datos de alta velocidad a través de un amplificador
bioeléctrico; se registró la media aritmética de 10 medidas para
calcular la diferencia de la velocidad de conducción nerviosa entre
los lugares distal y
proximal.
proximal.
Para medir la circulación sanguínea en el nervio
ciático, se hizo una incisión en la porción femoral de cada rata
bajo anestesia con pentobarbital para exponer el nervio ciático y se
pinchó un electrodo de platino en el nervio, seguido por la medida
mediante el método de aclaramiento del gas hidrógeno. A lo largo de
toda la medida, las ratas fueron calentadas para que su temperatura
corporal permaneciera a 37 - 38ºC.
En el grupo control al que se administró STZ, la
velocidad de conducción nerviosa y la circulación sanguínea en el
nervio ciático disminuyeron en comparación con el grupo control al
que no se administró STZ. Estos fenómenos fueron mejorados en el
grupo al que se administró nicorandilo. En el grupo control al que
se administró STZ, la excreción de proteinuria aumentó en
comparación con el grupo control al que no se había administrado
STZ; este fenómeno fue también mejorado en el grupo al que se
administró nicorandilo.
Se llevó a cabo un experimento igual que en el
Ejemplo 1, excepto en que el nicorandilo fue sustituido por
KC-515
[2,2-bis(fluoro-metil)-N-(2-cianoetil)-6-pentafluoroetil-2H-1-benzopiran-4-carboxamida,
sintetizado por el método descrito en la Publicación Internacional
WO93/15068].
La sustancia de ensayo, KC-515,
fue suspendida en CMC-Na al 0,3% para constituir un
volumen de administración de 5 ml/kg. Las dosis de
KC-515 fueron 10 \mug/kg, 30 \mug/kg o 100
\mug/kg; fue administrado repetidamente por vía oral durante 5
semanas una vez al día. Se designaron dos grupos control, siendo uno
un grupo de ratas diabéticas a las que se administró STZ y siendo el
otro un grupo normal de ratas a las que no se administró STZ; a
ambos grupos se les administraron repetidamente 5 ml/kg de
CMC-Na al 0,3% por vía oral durante 5 semanas una
vez al día.
La velocidad de conducción nerviosa y la
circulación sanguínea en el nervio ciático fueron medidas mediante
los mismos métodos que los aplicados en el Ejemplo 1.
En el grupo control al que se había administrado
STZ, la velocidad de conducción nerviosa y la circulación sanguínea
en el nervio ciático disminuyeron en comparación con el grupo
control al que no se había administrado STZ. Estos fenómenos fueron
mejorados en el grupo al que se administró KC-515.
En el grupo control al que se había administrado STZ, la excreción
de proteinuria incrementó en comparación con el grupo control al que
no se había administrado STZ; este fenómeno fue también mejorado en
el grupo al que se había administrado KC-515.
Ratas Wistar macho (12 - 13 semanas de edad)
fueron sujetadas sin anestesia; posteriormente, se les administraron
subcutáneamente 0,1 mg de adrenalina en dos lugares distantes 6 cm
del extremo de la cola; al mismo tiempo, se les administraron
subcutáneamente 5 mg/kg de ergotamina en el lomo. Con el fin de
conocer la longitud de una lesión en la cola, se marcaron las
posiciones distantes 5, 10 y 15 cm del extremo de la cola. Se
administraron por vía oral un solvente y nicorandilo una hora antes
y tres horas antes de la administración de adrenalina y ergotamina.
Comenzando el día siguiente, el solvente y el nicorandilo fueron
administrados por vía oral durante 13 días dos veces al día. El
progreso de la lesión fue evaluado 14 días después de la
administración de adrenalina y ergotamina midiendo la longitud
máxima del área afectada.
El nicorandilo fue suspendido en
CMC-Na al 0,3% para constituir un volumen de
administración de 5 ml/kg; las dosis de nicorandilo fueron 3 mg/kg,
10 mg/kg o 30 mg/kg. Al grupo control se le administraron 5 ml/kg de
CMC-Na al 0,3%. Los resultados están mostrados en la
Tabla 1.
| Nº de Animales | Longitud de la gangrena, cm | |
| Grupo control [CMC-Na al 0,3% (5 ml/kg)] | 9 | 13,8 \pm 0,5 |
| Grupo de nicorandilo (3 mg/kg) | 9 | 13,3 \pm 0,7 |
| Grupo de nicorandilo (10 mg/kg) | 9 | 11,8 \pm 0,6* |
| Grupo de nicorandilo (30 mg/kg) | 9 | 9,2 \pm 0,5** |
| *, **: estadísticamente significativo respecto al grupo control a P < 0,05 (*) y P < 0,01 (**) (en el test t de Student) |
Como está claro en la Tabla 1, el nicorandilo es
eficaz frente a trastornos de la circulación periférica de manera
dependiente de la dosis.
Ratas Wistar macho (12 - 13 semanas de edad)
fueron anestesiadas mediante la administración intraperitoneal de 40
mg/kg de pentobarbital sódico. Después de ser sujetadas en posición
supina, se administraron a las ratas 0,15 ml de una solución de
ácido láurico (10 mg/ml) en la arteria femoral derecha. El sangrado
fue parado mediante el goteo de un adhesivo de acción rápida
(ARON-ALPHA^{RT}) y el área de la incisión fue
suturada. Se administraron oralmente un solvente y nicorandilo una
hora antes y tres horas después de la administración del ácido
láurico. Comenzando el día siguiente, el solvente y el nicorandilo
fueron administrados por vía oral durante 9 días dos veces al día.
El progreso de la lesión fue evaluado 10 días después de la
administración del ácido láurico de acuerdo con los criterios
siguientes;
0: normal
1: gangrena, momificación o desprendimiento de
las uñas
2: gangrena, momificación o desprendimiento de
los dedos
3: gangrena, momificación o desprendimiento de
hasta la mitad del empeine
4: gangrena, momificación o desprendimiento del
empeine completo.
El nicorandilo fue suspendido en
CMC-Na al 0,3% para constituir un volumen de
administración de 5 ml/kg; las dosis de nicorandilo fueron 3 mg/kg,
10 mg/kg o 30 mg/kg. Al grupo control se le administraron 5 ml/kg de
CMC-Na al 0,3%. Los resultados están mostrados en la
Tabla 2.
| Nº de Animales | Longitud de la lesión, cm | |
| Grupo control [CMC-Na al 0,3% (5 ml/kg)] | 10 | 3,3 \pm 0,4 |
| Grupo de nicorandilo (3 mg/kg) | 10 | 2,5 \pm 0,5 |
| Grupo de nicorandilo (10 mg/kg) | 9 | 2,2 \pm 0,6 |
| Grupo de nicorandilo (30 mg/kg) | 9 | 1,6 \pm 0,6* |
| *: Estadísticamente significativo respecto al grupo control a P < 0,05 (en el test U de Mann-Whitney) |
Como está claro en la Tabla 2, el nicorandilo es
eficaz frente a trastornos de la circulación periférica de manera
dependiente de la dosis.
Se llevó a cabo un experimento igual que en el
Ejemplo 3. El KC-515 fue sintetizado mediante el
método descrito en la Publicación Internacional WO93/15068 y
sometido al experimento. Un solvente y KC-515 fueron
administrados por vía oral una hora antes de la administración de la
adrenalina-ergotamina; comenzando el día siguiente,
se administraron por vía oral 13 días una vez al día.
El KC-515 fue suspendido en
CMC-Na al 0,3% para constituir un volumen de
administración de 5 ml/kg; las dosis de KC-515
fueron 10 \mug/kg, 30 \mug/kg o 100 \mug/kg. Los resultados
están mostrados en la Tabla 3.
| Nº de Animales | Longitud de la gangrena, cm | |
| Grupo control [CMC-Na al 0,3% (5 ml/kg)] | 9 | 13,8 \pm 0,5 |
| Grupo de KC-515 (10 \mug/kg) | 9 | 11,5 \pm 0,4** |
| Grupo de KC-515 (30 \mug/kg) | 9 | 11,4 \pm 0,4** |
| Grupo de KC-515 (100 \mug/kg) | 9 | 11,4 \pm 0,4** |
| **: Estadísticamente significativo respecto al grupo control a P < 0,01 (en el test t de Student) |
Como está claro en la Tabla 3,
KC-515 es eficaz frente a trastornos de la
circulación periférica.
Se espera que los activadores de los canales de
potasio utilizados en la invención muestren una acción terapéutica o
de mejora sobre complicaciones diabéticas tales como retinopatía,
neuropatía, nefropatía, trastornos de la circulación periférica y
ulceraciones de la piel; demuestran también ser eficaces para
prevenir, mejorar, aliviar y conseguir la recuperación de varios
síntomas y anormalidades causados por esas enfermedades, como por
ejemplo ceguera, proteinuria, dolor, entumecimiento, psicroestesia,
claudicación intermitente y gangrena.
Claims (8)
1. Utilización de al menos un activador de los
canales de potasio como ingrediente activo para la preparación de un
agente para el tratamiento o la mejora de una complicación diabética
seleccionada de entre nefropatía, trastornos de la circulación
periférica y ulceración de la piel, siendo seleccionado dicho
activador de los canales de potasio del grupo que consta de
nicorandilo, pinacidilo, minoxidilo, cromakalim, levcromakalim,
bimakalim, celikalim, aprikalim, Ro31-6930,
EMD-57283,
SDZ-PCO-400,
Y-27152, RWJ-26629,
YM-934, YM-099,
KRN-2391, TCV-295, AL0671,
KC-399 y KC-515, así como sales de
los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. Utilización de al menos un activador de los
canales de potasio como ingrediente activo para la preparación de un
agente para el tratamiento o la mejora de una complicación diabética
seleccionada de entre retinopatía y neuropatía, siendo seleccionado
dicho activador de los canales de potasio del grupo que consta de
cromakalim, levcromakalim, bimakalim, celikalim, aprikalim,
RWJ-26629, YM-099,
TCV-295, AL0671, KC-399 y
KC-515, así como sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
3. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el activador de los canales de potasio
es nicorandilo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que la complicación diabética es
retinopatía.
5. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que la complicación diabética es
neuropatía.
6. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la complicación diabética es
nefropatía.
7. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la complicación diabética es un
trastorno de la circulación periférica.
8. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la complicación diabética es ulceración
de la piel.
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