ES2269686T3 - Una combinacion farmaceutica que comprende acido (s)-2-etoxi-3-(4-(2-(4-metanosulfoniloxifenil)etoxi)fenil)propanoico o acido 3-(4-(2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi)fenil)-(s)-2-etoxipropanoico y un farmaco de biguanida. - Google Patents

Abstract

Una combinación farmacéutica que comprende ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4- metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}- (S)-2-etoxi propanoico, o una sal farmacéuticamente acep- table de los mismos y cualquier solvato de cualquiera de ellos, y un fármaco de biguanida.

Description

Una combinación farmacéutica que comprende ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico y un fármaco de biguanida.

La presente invención se refiere al uso de una combinación de ciertos derivados de ácido propanoico, que actúan como agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR), y un fármaco de biguanida, útil en el tratamiento de estados de resistencia a la insulina, incluyendo diabetes mellitus tipo 2 y patologías asociadas. También se definen nuevas composiciones de combinación farmacéuticas, conjuntamente con métodos para su producción.

Tradicionalmente, la intervención terapéutica en la diabetes tipo 2 ha tenido un "foco glucocéntrico" dominado por el uso de secretagogos de insulina, por ejemplo las sulfonilureas, y la medición de glucohemoglobina (HbA1c) o nivel de glucemia en ayunas (FPG) como índices de control diabético. En los Estados Unidos de América, los pacientes con diabetes tipo 2 habitualmente son tratados con dieta, y, cuando es necesario, un compuesto de sulfonilurea. Sin embargo, se estima que aproximadamente 30% de los pacientes inicialmente tratados con agentes de sulfonilurea tienen una pobre respuesta, y, en el 70% restante, la tasa de fracasos posteriores es de aproximadamente 4-5% por año. Otras estimaciones dan mayores tasas de fracasos, respondiendo pocos pacientes después de 10 años de terapia. También se experimenta con estos agentes un incremento del peso corporal relacionado con el tratamiento. Antes de la aprobación por la FDA de metformina en 1995, la única opción terapéutica para los pacientes diabéticos tipo 2, en quienes había fracasado la terapia con sulfonilureas, era la insulina.

A pesar de la introducción de agentes más nuevos, tanto la incidencia como la prevalencia de la diabetes tipo 2 continúan creciendo en una base global. Aproximadamente 16 millones de personas en los Estados Unidos de América tienen diabetes mellitus, de los cuales el 90-95% tienen la enfermedad tipo 2. Esto representa una enorme carga para el sistema sanitario, estimada en 1998 que era aproximadamente \textdollar98.000 millones de dólares anuales en costes sanitarios directos e indirectos. Recientemente, el ADA y la OMS han revisado las directrices para el diagnóstico de la diabetes, y han clasificado la diabetes más de acuerdo con la etiología. Se ha reducido el umbral para el diagnóstico (FPG > 126 mg/dl), y el término "tipo 2" se usa ahora para describir a los diabéticos cuya enfermedad se inicia en la madurez. Después de que el ADA implementó estos nuevos criterios en 1997, la prevalencia del sector de la enfermedad de tipo 2 se incrementó en casi 6 millones de personas en los siete mercados farmacéuticos principales (Francia, Alemania, Italia, Japón, España, Reino Unido y Estados Unidos de América).

Aparte de los frecuentes síntomas inmediatos leves, los diabéticos tipo 2 también tienen un riesgo considerable de desarrollar complicaciones a largo plazo de la enfermedad. Éstas incluyen un riesgo 4-5 veces más alto (en comparación con los no diabéticos) de desarrollar enfermedad macrovascular incluyendo CHD y PVD, y complicaciones microvasculares, incluyendo retinopatía, nefropatía y neuropatía. En muchos individuos, la diabetes tipo 2 sintomática está precedida de un periodo de sensibilidad reducida a la insulina (resistencia a la insulina), acompañada de un cúmulo de otros factores de riesgo cardiovasculares, denominados colectivamente como síndrome de resistencia a la insulina (IRS).

Se ha estimado que aproximadamente 80% de los diabéticos tipo 2 son obesos, y otras comorbilidades del IRS incluyen: dislipidemia, hiperinsulinemia, tensión arterial elevada, uricemia y una fibrinolisis reducida. Dada la prevalencia e incidencia globales incrementadas de la diabetes tipo 2, y los costes muy elevados de tratamiento de las complicaciones a largo plazo de la enfermedad, existe interés elevado en el desarrollo de agentes que retrasen o prevengan el inicio de la diabetes tipo 2, y en aquellos que reduzcan el riesgo de complicaciones cardiovasculares asociadas con IRS. Estas actividades han conducido a la introducción de la clase tiazolidindionas (TZD) de sensibilizadores de insulina que mejoran la dislipidemia y, por lo tanto, restauran la sensibilidad a la insulina, conduciendo a un mejor control glucémico y a niveles más bajos de HbA1c.

Aunque se ha reconocido durante muchas décadas la interacción compleja entre los lípidos y los hidratos de carbono como combustibles metabólicos, es sólo recientemente que los investigadores y los médicos han empezado a centrarse en la importancia de la dislipidemia observada en la diabetes tipo 2. Mucho se ha hecho respecto a las sensibilidades relativas del músculo, hígado y tejidos adiposos a la insulina, y se ha debatido un caso de la primacía de la resistencia a la insulina en tejido adiposo, conduciendo al IRS. En IRS se observa un fenotipo de lipoproteína aterogénico dislipidémico típico (denominado como tipo B), incluido frecuentemente en los diabéticos tipo 2, caracterizado por un LDL-C modestamente elevado, un incremento más significativo en VLDL-TG, y HDL reducido. Aparentemente, los cambios en las propiedades fisicoquímicas de las partículas de VLDL-TG dan como resultado velocidades de depuración en plasma más lentas, y la generación de partículas de LDL densas pequeñas. Estas últimas atraviesan más fácilmente por permeación el endotelio vascular y son más propensas a la oxidación y a la gluconación, y se considera que desempeñan un papel crítico en la aterogénesis en vasos grandes. Aunque más difícil de medir, se considera cada vez más que el flujo mejorado de ácidos grasos libres (IFFA) desempeña un papel importante en el IRS, afectando a los sucesos metabólicos en músculo, hígado, tejido adiposo y páncreas.

Las TZD de primera generación, por ejemplo troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, estuvieron en desarrollo clínico antes de que se descubriera y se publicara en 1995 el mecanismo putativo de acción (activación de PPAR\gamma). Está claro a partir de la experiencia con estos agentes de primera generación que es difícil predecir, a partir de la farmacología animal, el perfil de seguridad y eficacia que estos agentes tendrán en la clínica. De este modo, el conocimiento del mecanismo putativo de acción de esta clase, acoplado con cuestiones relacionadas con la seguridad, ofrece la oportunidad de identificar activadores no TZD de PPAR para el tratamiento de diabetes tipo 2, y es el objeto de esta invención. Además, se reconoce que los agentes con una acción doble, tanto en \alpha como en \gammaPPAR, pueden tener beneficios adicionales en la reducción de co-morbilidades de los diabéticos, particularmente triglicéridos elevados. Tales agentes pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes tipo 2, el IRS, dislipidemia y en la reducción de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Existe una considerable necesidad no satisfecha en el tratamiento de la diabetes tipo 2, especialmente para la complicaciones de diabetes tipo 2. El University Group Diabetes Program (UGDP) no encontró ningún beneficio a partir del control mejorado de la glucosa, inducido por el tratamiento con insulina, biguanida o sulfonilurea, a la hora de prevenir complicaciones diabéticas, durante 11 años de seguimiento en 1.027 pacientes que padecen diabetes tipo 2. El estudio de la UKPD mostró efectos sobre complicaciones microvasculares. Sin embargo, los datos se han interpretado tal que, en diabéticos tipo 2, la metformina podría prevenir sucesos macrovasculares.

Los compuestos que tienen efectos agonistas tanto del PPAR\alpha como del PPAR\gamma son el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico y el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-
(S)-2-etoxipropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y cualquier solvato de cualquiera de los mismos. Se cree que estos compuestos tienen propiedades sinérgicas cuando se utilizan en terapia de combinación con un fármaco de "biguanida". Mediante el uso del término biguanida se quiere decir la clase de fármacos estructuralmente similares denominados en la bibliografía como biguanidas, que recuden la producción de glucosa hepática y aumentan la sensibilidad a la insulina periférica, por ejemplo, metformina, fenformina y buformina.

Los efectos sinérgicos específicos estarán en una reducción más eficiente de los niveles de glucosa en ayunas y en los niveles de HbA1c en el plasma, y en un efecto positivo total sobre la dislipidemia subyacente. Mediante el uso del término sinérgico se da a entender que se produce más de un efecto aditivo por la combinación del fármaco en su eficacia o reducción de los efectos secundarios. Se apreciará que, como una consecuencia la sinergia, se pueden usar menores dosificaciones de uno o de ambos agentes activos, cuando se usan en combinación. También es de esperar que se pueda lograr una reducción en los efectos secundarios de cada fármaco.

Por lo tanto, se presenta, como una característica de la invención, una combinación farmacéutica que comprende ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metano-sulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxi-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y cualquier solvato de los mismos, y un fármaco biguanida.

Será manifiesto que la combinación de la invención se puede usar junto con otras terapias adicionales existentes para el tratamiento de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas, éstas incluyen insulina (análogos sintéticos de insulina, amilina) y antihiperglucémicos orales (éstos se dividen en reguladores de glucosa prandial e inhibidores de alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa o voglibosa o miglitol. Un ejemplo de un regulador de glucosa prandial es repaglinida o nateglinida. Además, la combinación de la invención se puede usar conjuntamente con otro agente modulador de PPAR. Los agentes moduladores de PPAR incluyen, pero no se limitan a, tiazolidin-2,4-dionas, por ejemplo troglitazona, ciglitazona, rosiglitazona y pioglitazona. Además, la combinación de la invención se puede usar conjuntamente con una sulfonilurea, por ejemplo: glimipirida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida, gliquidona, cloropropamida, tolbutamida, acetohexamida, glucopiramida, carbutamida, glibonurida, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida y tolazamida. Preferentemente, la sulfonilurea es glimepirida o glibenclamida (gliburida). Más preferentemente, la sulfonilurea es glimepirida. Por lo tanto, la presente invención incluye la administración de una combinación de la presente invención conjuntamente con una, dos o más terapias existentes descritas en este párrafo. Las dosis de las otras terapias existentes para el tratamiento de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas serán aquellas conocidas en la técnica y aprobadas para uso por las entidades reguladoras, por ejemplo la FDA, y se pueden encontrar en el Libro Naranja (Orange Book) publicado por la FDA. Alternativamente, se pueden usar dosis más pequeñas como resultado de los beneficios derivados de la combinación.

En consecuencia, los aspectos independientes adicionales de la presente invención incluyen los siguientes:

(1)

una combinación farmacéutica que comprende el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}eto- xi)-fenil]propanoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y metformina;

(2)

una combinación farmacéutica que comprende el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y metformina.

La "combinación farmacéutica" se puede lograr dosificando cada fármaco componente de la combinación al paciente, separadamente en formas de dosificación individuales, administradas conjunta o secuencialmente. Como alternativa, la "combinación farmacéutica" puede estar junta en la misma forma de dosificación unitaria.

\newpage

Por lo tanto, como un aspecto adicional de la invención, se representa una composición farmacéutica que comprende una combinación farmacéutica como se describe anteriormente, junto con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los aspectos independientes de la presente invención incluyen una composición farmacéutica que comprende el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)-fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, y metformina, con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral (por ejemplo como comprimidos, tabletas, cápsulas blandas o duras, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para el uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o disoluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para la administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como una disolución acuosa o aceitosa estéril para la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular o como un supositorio para la administración rectal).

Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones diseñadas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en comprimidos pueden estar no recubiertas o recubiertas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo en el tubo digestivo, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo fino, junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen-sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo), antioxidantes (tal como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes saborizantes y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartamo).

Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tales como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente, y los agentes saborizantes, se pueden añadir para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión, adecuados, se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tal como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural tales como frijol de soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan), y productos de condensación de los citados ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes.

Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, conservante, saborizante y/o colorante.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión aceitosa o acuosa inyectable estéril, la cual se puede formular de acuerdo con los procedimientos conocidos, utilizando uno o más de los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que han sido mencionados anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo una disolución en 1,3-butanodiol.

Las formulaciones en supositorios se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante, adecuado, el cual es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles.

Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y disoluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, generalmente se pueden obtener formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente tópicamente aceptable, convencional, utilizando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.

Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional, dispuesto para dispensar el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene sólido finamente dividido, o gotas de líquido. Se pueden usar propelentes convencionales de aerosol tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol se dispone convenientemente para dispensar una cantidad dosificada de ingrediente activo.

Para información adicional sobre formulación, se le remite al lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de la Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

La cantidad de ingredientes activos que se combinan con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual, variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y de la vía particular de administración. Para información adicional sobre vías de administración y regímenes de dosificación, se le remite al lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.

El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos variará naturalmente de acuerdo a la naturaleza y gravedad de las patologías, la edad y el sexo del animal o paciente, y la vía de administración, de acuerdo a los principios bien conocidos de la medicina. Para una guía, se sugiere que se use una dosis de 0,5 a 25 mg por día, preferentemente de 1 a 10 mg por día, por ejemplo 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ó 5 mg, para el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y cualquier solvato de cualquiera de ellos. Para la metformina, se recomienda una dosis de 250 hasta 2500 mg por día, preferentemente de 500 hasta 1700 mg por día.

De este modo, en aún un aspecto adicional, la invención proporciona un uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir diabetes, el cual comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de una combinación farmacéutica como se define anteriormente. La invención proporciona el uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome de resistencia a la insulina, el cual comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de una combinación farmacéutica como se define anteriormente.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a kits de partes que comprenden:

(i)

un recipiente que contiene ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]-propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y

(ii)

un recipiente que contiene un fármaco de biguanida, por ejemplo metformina, e instrucciones para la administración secuencial, separada o simultánea de uno de los ácidos propanoicos y el fármaco de biguanida a un paciente para el cual tal administración es necesaria o ventajosa.

Otro aspecto de la invención se refiere a kits de partes que comprenden:

(i)

una formulación farmacéutica que contiene ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-etoxi]fenil}-(S)-2-etoxi-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y

(ii)

una formulación farmacéutica que contiene un fármaco de biguanida, por ejemplo metformina, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; en los que los ácidos propanoicos y el fármaco de biguanida, por ejemplo metformina, se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración conjuntamente con el otro.

Mediante la expresión "administración conjuntamente con", se incluyen las formulaciones respectivas que comprenden ya sea el ácido propanoico y el fármaco de biguanida, por ejemplo metformina, que son administradas simultánea, separada o secuencialmente, en el transcurso del tratamiento de la afección pertinente, afección la cual puede ser aguda o crónica. Particularmente, la expresión incluye las dos formulaciones que son administradas (opcionalmente en forma repetida) suficientemente cercanas en tiempo para que exista un efecto beneficioso para el paciente, que sea mayor, durante el transcurso del tratamiento de la afección pertinente, que si cualquiera de las dos formulaciones se administra (opcionalmente en forma repetida) sola, en ausencia de la otra formulación, en el mismo transcurso de tratamiento. Preferentemente, las dos formulaciones se administran simultánea o secuencialmente, por ejemplo en el intervalo de 15 minutos hasta 12 horas de separación, preferentemente en el intervalo de 1 hasta 8 horas de separación.

Se proporciona además:

(1)

una formulación farmacéutica que incluye ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil]-(S)-2-etoxi-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un fármaco de biguanida, por ejemplo metformina, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable (formulación la cual se denomina en los sucesivo como una "preparación combinada"); y

(2)

un kit de partes que comprende los componentes:

(a)

una formulación farmacéutica que incluye ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxioarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y

(b)

una formulación farmacéutica que incluye un fármaco de biguanida, por ejemplo metformina, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, componentes (a) y (b) los cuales se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración conjuntamente con el otro.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de fabricación de un kit de partes como se define anteriormente, método el cual comprende asociar un componente (a), como se define anteriormente, con un componente (b), como se define anteriormente, haciendo de este modo a los dos componentes adecuados para la administración conjunta entre sí.

Mediante la "asociación" de los dos componentes entre sí, se incluye que los componentes (a) y (b) del kit de partes pueden ser:

(i)

proporcionados como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que se asocian subsiguientemente juntas entre sí para uso en terapia de combinación; o

(ii)

envasados y presentados conjuntamente como componentes separados de un "paquete de combinación" para uso en conjunto entre sí en terapia de combinación.

De este modo, se proporciona además un kit de partes que comprende:

(I)

uno de los componentes (a) y (b) como se definen anteriormente; conjuntamente con

(II)

instrucciones para usar ese componente en conjunto con el otro de los dos componentes.

Los kits de partes descritos en la presente pueden comprender más de una formulación que incluye ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxi-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o más de una formulación que incluye una cantidad/dosis apropiada de un fármaco de biguanida, por ejemplo metformina, con el fin de proporcionar dosificación repetida. Si hay más de una formulación (que comprenda el ingrediente activo), tales formulaciones pueden ser las mismas, o pueden ser diferentes en términos de la dosis de ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]-fenil}-(S)-2-etoxipropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o el fármaco de biguanida, por ejemplo metformina, composición química y/o forma física.

Lo que se reivindica específicamente en la presente son las combinaciones de dosis fijas específicas, en las que cualquier dosis dada para un compuesto de ensayo se combina con cualquier dosis dada para el fármaco de biguanida, por ejemplo metformina, incluyendo las dosis dadas como límites para los intervalos descritos anteriormente.

La invención se describirá ahora particularmente a título de ejemplo. Un compuesto de ensayo como se usa en lo sucesivo significa ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico.

Las ventajas de la presente invención son demostrables administrando a) un control, b) un compuesto de ensayo, c) metformina, y d) una combinación de un compuesto de ensayo y metformina; para animales genéticamente obesos y diabéticos, por ejemplo ratas Wistar macho, ratas Zucker fa/fa o ratones ob/ob, y midiendo niveles de glucosa en plasma o niveles de lípidos u otro indicador fisiológico del síndrome de resistencia a la insulina, por ejemplo parámetros glucémicos (glucemia en ayunas (FPG), insulina, proinsulina, péptido C); parámetros de lípidos (triglicéridos, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, relación de colesterol total/HDL, relación de colesterol LDL/HDL, Apo A1, Apo B, relación de Apo B/Apo A1, ácidos grasos libres); marcadores de trombosis/vasculares (PAI-1, fibrinógeno, relación de albúmina/creatinina urinarias). Un análisis estadístico de los resultados obtenidos para cada compuesto, comparados separadamente con los obtenidos a partir de la combinación, puede mostrar un efecto sinérgico.

Alternativamente, se llevó a cabo un estudio aleatorizado de 26 semanas, bienmascarado, de múltiples centros, controlado por placebo, para evaluar la eficacia de un compuesto de ensayo cuando se agregó a la terapia de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pobremente controlados con metformina sola.

Se compararán tres dosis del compuesto de ensayo con el placebo. Se evalúan las mejoras en el control glucémico y la dislipidemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, quienes permanecían pobremente controlados (es decir, FPG 126-240 mg/dl) en terapia con metformina más dieta/ejercicio durante el periodo de experimentación con placebo. El estudio consistirá de un periodo de cribado (\geq 2 semanas), un periodo de ajuste de metformina (\leq 4 semanas), un periodo de experimentación con placebo más metformina (4 semanas, monoenmascarado, metformina más placebo más dieta/ejercicio), un periodo de tratamiento (26 semanas, en bienmascarado), y un periodo de seguimiento (3 semanas). Se requiere que todos los medicamentos antidiabéticos orales distintos de la monoterapia con metformina se descontinúen en la visita de cribado inicial. Durante el periodo de ajuste de metformina, los pacientes se ajustarán para conseguir el efecto óptimo, teniendo en cuenta la glucemia en ayunas y la seguridad/tolerancia. Sin embargo, con el fin de ser elegibles para continuar en el estudio, los pacientes se deben de ajustar hasta al menos 2,0 g de metformina por día. Los pacientes correctos entonces entran en el periodo de experimentación con placebo; los pacientes con FPG \geq 126 mg/dl y \leq 240 mg/dl durante las visitas de experimentación con placebo son elegibles para entrar en el periodo de tratamiento. Los pacientes se estratificarán de acuerdo con la terapia anterior y el género. La aleatorización se realizará separadamente para cada uno de estos estratos. Los pacientes serán aconsejados sobre la modificación de la dieta, con un refuerzo a todo lo largo del periodo de tratamiento. A cualquier paciente con FPG > 270 mg/dl en las visitas consecutivas se le requerirá que se retire del estudio. Al final del periodo de tratamiento, los pacientes elegibles pueden entrar en un estudio de extensión de clasificación abierta, a largo plazo.

Criterios de inclusión

Los pacientes pueden ser incluidos en el estudio si satisfacen los siguientes criterios: se les ha diagnosticado diabetes mellitus tipo 2 (glucemia en ayunas \geq 126 mg/dl). Los pacientes son elegibles si han sido tratados con un único agente o con múltiples agentes orales; sin embargo, se les requiere a los pacientes que interrumpan todas las medicaciones antidiabéticas en la visita de cribado. A los pacientes se les requiere que tengan un nivel de glucosa en plasma en ayunas de \geq 126 mg/dl y \leq 240 mg/dl durante el periodo de experimentación con placebo.

Hombres o mujeres que tengan desde 30 hasta 80 años de edad en la visita de cribado.

Las pacientes femeninas deben ser postmenopáusicas (es decir, \geq 6 meses sin un periodo menstrual), estériles quirúrgicamente, o que usen anticonceptivos hormonales o dispositivos intrauterinos. Las pacientes femeninas que tomen anticonceptivos hormonales también deben estar utilizando un método de barrera adicional de control natal.

Producción de insulina endógena, como se demostró por un nivel de péptido C en ayunas de \geq 0,8 ng/ml en las visitas de cribado y de experimentación con placebo.

Las concentraciones de triglicéridos en ayunas en las visitas de experimentación con placebo deben estar dentro de 40% una de la otra, utilizando el valor más alto como el denominador en el cálculo (bajo/alto > 0,6).

Firmar la autorización por escrito para participar.

Criterios de exclusión

Los pacientes son excluidos del estudio si satisfacen uno o más de los siguientes criterios:

Ser un paciente diabético previamente sin tratamiento con el fármaco, o tratado con terapia crónica de insulina o una tiazolidindiona (TZD; glitazona) dentro de 6 meses de cribado. Los pacientes tratados con metformina, una sulfonilurea, una meglitinida, o un inhibidor de alfa-glucosidasa, son elegibles para su participación; sin embargo, sus medicaciones antidiabéticas (distintas de sulfonilurea o metformina) se deben de descontinuar en la visita de criba-
do.

Tener triglicéridos en ayunas > 600 mg/dl o LDL-C > 250 mg/dl en cualquier visita durante el cribado y el periodo de experimentación con placebo.

Tener hipertensión descontrolada (presión arterial sistólica media \geq 170 mm Hg o presión arterial diastólica media \geq 100 mm Hg). Los pacientes en tratamiento antihipertensivo con un diurético tiazida, un agente bloqueador alfa-adrenérgico, o un agente bloqueador beta-adrenérgico, deben estar en una dosis constante de esa medicación durante al menos un mes antes de la participación en el estudio y deben permanecer con una dosis constante a todo lo largo del estudio, a no ser que se indique médicamente.

Ser tratados con fibratos u otros agentes reductores de lípidos dentro de 1 mes de la visita de cribado. Se permitieron los inhibidores de HMG-CoA reductasa, con la condición de que la terapia se inició al menos 3 meses antes de la visita de cribado, y la dosis permanezca sin cambio durante \geq 3 meses antes de la visita de cribado.

Tener un índice de masa corporal (BMI) > 40 kg/m^{2} en el cribado.

Tener enfermedad arterial activa tal como angina inestable, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio (TIA), accidente cerebrovascular (CVA), cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), o angioplastia, en los 3 meses de la visita de cribado.

Tener insuficiencia cardíaca clase III o IV según la Asociación del Corazón de Nueva York.

Tener hepatopatía activa o disfunción hepática definidas por elevaciones de ALT o AST de \geq 1,5 veces el límite superior del normal en cualquier momento durante el cribado o el periodo de experimentación con placebo.

Haber experimentado elevaciones previas de enzimas hepáticas (> 2,5 veces el límite superior del normal), o disfunción hepática mientras se toma troglitazona, ploglitazona, o rosiglitazona.

Tener daño renal definido como un nivel de creatinina en suero > 1,4 mg/dl, en cualquier momento durante el cribado o el periodo de experimentación con placebo.

Tener una hemoglobinopatía o anemia definida como Hgb < 1 g/dl para hombres y < 10 g/dl para mujeres en cualquier momento durante el cribado o el periodo de experimentación con placebo.

Tener un historial de cáncer dentro de los últimos 5 años, excluyendo tratamiento exitoso de carcinoma de piel de células escamosas o basales.

Embarazo o lactancia.

Tener estados médicos o psicológicos serios o inestables que, en opinión del investigador, comprometerían la seguridad o la participación exitosa del paciente en la prueba.

Tener cualquier anormalidad clínicamente significativa identificada en el examen físico de cribado, ensayos de laboratorio, o electrocardiograma, lo que, a juicio del investigador, excluiría la terminación segura del estudio.

Tener un historial de abuso de alcohol o drogas dentro de los últimos 5 años.

Tener un peso inestable como se indica mediante un cambio > 3 kg en los 3 meses previos a la exploración.

Resultados

El efecto del compuesto de ensayo en combinación con metformina, sobre el control glucémico, se determinó mediante el cambio medio a partir de la línea base en HbA1c en comparación con metformina sola.

Además, el cambio medio a partir de la línea base en los grupos de metformina + compuesto de ensayo con los grupos de metformina + placebo en los siguientes parámetros:

Parámetros glucémicos (glucosa en plasma en ayunas (FPG), insulina, proinsulina, péptido C; parámetros lipídicos (triglicéridos, colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, relación de colesterol total/HDL, relación de colesterol LDL/HDL, Apo A1, Apo B, relación de Apo B/Apo A1, ácidos grasos libres);

Marcadores de trombosis/vasculares (PAI-1, fibrinógeno, relación de albúmina/creatinina urinarias).

Además, se evaluarán los siguientes:

Análisis de respondedores para HbA1c (proporción de pacientes con reducciones a partir de la línea base de al menos 0,7% y 1%); FPG (proporción de pacientes con reducciones a partir de la línea base de al menos 30 mg/dl), y TG (proporción de pacientes con reducciones a partir de la línea base de al menos 20% y 40%);

Proporción de pacientes que alcanzan las metas objetivo para HbA1c (\leq 8% y \leq 7%); FPG (\leq 126 mg/dl); y TG (\leq 200 y \leq 150 mg/dl);

HOMA: cambio porcentual a partir de la línea base en sensibilidad a la insulina y función de células \beta.

La seguridad clínica y la capacidad de tolerancia, como se evaluaron por cambios en los exámenes físicos, signos vitales, peso corporal, pruebas de laboratorio clínico (incluyendo ácido láctico), experiencias adversas, y electrocardiogramas.

Los pacientes recibirán metformina como terapia de fondo, de una manera de clasificación abierta. Para cada terapia de fondo, se utilizarán tres dosis del compuesto de ensayo: dos dosis máximas y una dosis inicial, dadas como una dosis diaria única durante un periodo de 26 semanas. Si surgen algunas preocupaciones de seguridad con la dosis más alta durante las pruebas de 6 meses, entonces la segunda dosis máxima estará disponible para el desarrollo continuado. Además, se utilizará un placebo como comparador.

Se espera que los análisis de los resultados demuestren uno o más de los siguientes:

Mejora significativa en el control glucémico comparado con la línea base y con el placebo para una combinación del compuesto de ensayo con metformina;

Mejora en el perfil lipídico comparado con la línea base y comparado con el placebo para una combinación del compuesto de ensayo con metformina;

La mayoría de los pacientes son "respondedores" para el control glucémico y de triglicéridos, en combinación con metformina;

La mayoría de los pacientes lograrán metas objetivo para el control glucémico y lipídico en combinación con metformina;

Para el compuesto de ensayo en combinación con metformina, control glucémico y lipídico efectivo sin importar el BMI de línea base, la edad, el género, la raza, o la gravedad de la enfermedad; sin incrementos clínicamente importantes en el peso.

También se espera que el análisis estadístico de los anteriores resultados demostrará que la combinación del compuesto de ensayo e insulina tiene un efecto sinérgico sobre una o más de las respuestas fisiológicas medidas.

Claims (16)

1. Una combinación farmacéutica que comprende ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxi propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y cualquier solvato de cualquiera de ellos, y un fármaco de biguanida.

2. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato cualquiera de ellos, y metformina.

3. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbo-
nilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxi propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cualquier solvato de cualquiera de ellos, y metformina.

4. Una composición farmacéutica que comprende el el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxi propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y cualquier solvato de cualquiera de ellos, y metformina, con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

5. El uso de ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y cualquier solvato de cualquiera de ellos, y un fármaco de biguanida, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la diabetes.

6. El uso de ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y cualquier solvato de cualquiera de ellos, y un fármaco de biguanida, en la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome de resistencia a la insulina.

7. Un kit de partes que comprende:

(i)

un recipiente que contiene ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]-propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonil-aminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y

(ii)

un recipiente que contiene un fármaco de biguanida,

e instrucciones para la administración secuencial, separada o simultánea de uno de los ácidos propanoicos y el fármaco de biguanida a un paciente para el cual tal administración es necesaria o ventajosa.

8. Un kit de partes que comprende:

(i)

una formulación farmacéutica que contiene ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)-etoxi]fenil}-(S)-2-etoxi-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y

(ii)

una formulación farmacéutica que contiene un fármaco de biguanida, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;

en el que los ácidos propanoicos y el fármaco de biguanida se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración conjuntamente con el otro.

9. Un producto de combinación que comprende:

(1)

una formulación farmacéutica que incluye ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxipropanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un fármaco de biguanida, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y

(2)

un kit de partes que comprende los componentes:

(a)

una formulación farmacéutica que incluye ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfonil-oxifenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxi-propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y

(b)

una formulación farmacéutica que incluye un fármaco de biguanida, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,

componentes (a) y (b) los cuales se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración conjuntamente con el otro.

10. Un método de producción de un producto de combinación según la reivindicación 9, método el cual comprende asociar un componente (a), según la reivindicación 9, con un componente (b), según la reivindicación 9, haciendo de este modo a los dos componentes adecuados para la administración conjunta entre sí.

11. Un método según la reivindicación 10, en el que (a) y (b) del kit de partes pueden ser:

(i)

proporcionados como formulaciones separadas independientemente una de otra, las cuales se asocian subsiguientemente juntas entre sí para uso en terapia de combinación; o

(ii)

envasados y presentados conjuntamente como componentes separados de un "paquete de combinación", para uso conjunto entre sí en terapia de combinación.

12. Un kit de partes que comprende:

(I)

uno de los componentes (a) y (b) según la reivindicación 9; conjuntamente con

(II)

instrucciones para usar ese componente en conjuntamente con el otro de los dos componentes.

13. Un kit de partes de según una cualquiera de las reivindicaciones 7, 8 ó 12, que comprende más de una formulación que incluye ya sea el ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico o el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilaminofenil)etoxi]fenil}-(S)-2-etoxi propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y/o más de una formulación que incluye una cantidad/dosis apropiada de un fármaco de biguanida con el fin de proporcionar dosificación repetida.

14. Una combinación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, o una composición farmacéutica según la reivindicación 4, o un uso según una de las reivindicaciones 5 ó 6, o un método según la reivindicación 10 o reivindicación 11, o un kit de partes según una cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 12 ó 13, o un producto de combinación según la reivindicación 9, que comprenden además una o más terapias existentes adicionales para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas.

15. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 1, o un uso según una de las reivindicaciones 5 ó 6, o un método según la reivindicación 10 o reivindicación 11, o un kit de partes según una cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 12 ó 13, o un producto de combinación según la reivindicación 9, en los que el fármaco de biguanida es metformina.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, o un uso según una de las reivindicaciones 5 ó 6, o un método según la reivindicación 10 o reivindicación 11, o un kit de partes según una cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, 12 ó 13, o un producto de combinación según la reivindicación 9, en los que el fármaco de biguanida es metformina, y el ácido propanoico es ácido (S)-2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi)fenil]propanoico.