CZ20033234A3 - Farmaceutická kombinace - Google Patents
Farmaceutická kombinace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033234A3 CZ20033234A3 CZ20033234A CZ20033234A CZ20033234A3 CZ 20033234 A3 CZ20033234 A3 CZ 20033234A3 CZ 20033234 A CZ20033234 A CZ 20033234A CZ 20033234 A CZ20033234 A CZ 20033234A CZ 20033234 A3 CZ20033234 A3 CZ 20033234A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethoxy
- phenyl
- combination
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims abstract description 26
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N (2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 44
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- -1 4-tert-butoxycarbonylaminophenyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- HIWRJGKAMHCOAX-SFHVURJKSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCOC1=CC=C(C=C1)C[C@H](C)OCC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCOC1=CC=C(C=C1)C[C@H](C)OCC HIWRJGKAMHCOAX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims 4
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims 4
- 238000009877 rendering Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 17
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 7
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 7
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 7
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 6
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 4
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 3
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 3
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical group O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QEDVGROSOZBGOZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-[[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenoxy)propyl]amino]ethyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1.C=1C=C(O)C=CC=1OCC(O)CNCCNC(=O)N1CCOCC1 QEDVGROSOZBGOZ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical group C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004440 glymidine Drugs 0.000 description 1
- RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N glypinamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009188 glypinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Farmaceutická kombinace Obsahujíaí-buď—kyselinu-<S)-2-ertlioxy-3~-H—(2—{4-xnethansulťonyloxy fenyl) ethoxy) fenyl|propanovou nebe—kyselinu 3^ {4- [2=~t4-tarc-butoxykarbonylaminofonyl)ethoxy]fenyl) — (S) -2 -ethoxy-propanovou—abiertianidové—léčivo/
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití kombinace určitých derivátů kyseliny propanové, které účinkují jako agonisty proliferátorem peroxisomů aktivovaného receptoru (PPAR), a biguanidového léčiva, které je použitelná při léčení stavů insulinové rezistence, zahrnující diabetes mellitus typu 2 a související stavy. Popisovány jsou také nové farmaceutické kombinované kompozice, společně se způsoby jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Terapeutická intervence u diabetů typu 2 byla tradičně glukocentricky zaměřena a převažovalo při ní použití insulinových sekretogog, např. sulfonylmočovin, a stanovování glykovaného hemoglobinu (HbAlc) nebo krevních hladin cukru nalačno (FPG) jako ukazatelů kontroly diabetů. V USA jsou pacienti s diabetem typu 2 obvykle léčeni pomocí diety a, pokud je to nutné, sulfonylmočovinovou sloučeninou. Odhaduje se však, že přibližně 30 % pacientů zpočátku léčených sulfonylmočovinovými činidly vykazuje chabou odezvu a u zbývajících 70 % činí míra následného selhání přibližně 4 až 5 % ročně. Jiné odhady uvádějí vyšší míry selhání s několika málo pacienty s odezvou po 10 letech terapie. U těchto činidel dochází rovněž ke zvýšení tělesné hmotnosti souvisejícímu s léčením. Před schválením metforminu organizací FDA v roce 1995 byl v USA jedinou terapeutickou možností u pacientů s diabetem typu 2, u nichž selhala sulfonylmočovinová terapie, insulin.
Navzdory uvedení novějších činidel se incidence, jakož i prevalence diabetů typu 2 globálně nadále zvyšuje. Přibližně • · • · milionů lidí v USA má diabetes mellitus, z nichž 90 až 95 % trpí typem onemocnění 2. Toto představuje enormní náklady na zdravotní péči; odhadnuté v roce 1998 na přibližně 98 miliard amerických dolarů ročně v přímých a nepřímých nákladech na zdravotní péči. Nedávno jak organizace ADA, tak WHO, přehodnotily směrnice pro diagnózu diabetů a klasifikovaly diabetes více podle etiologie. Práh pro diagnózu (FPG > 126 mg/dl) byl snížen a termín typ 2 se nyní používá pro popsání nástupu diabetů v dospělosti.
Poté, co ADA v roce 1997 zavedla tato nová kritéria, se prevalence sektoru onemocnění typu 2 na sedmi hlavních farmaceutických trzích (Francie, Německo, Itálie, Japonsko, Španělsko, Spojené království a USA) zvýšila o téměř 6 milionů lidí.
Nehledě na časté mírné akutní symptomy existuje u diabetiků typu 2 rovněž významné riziko objevení se dlouhodobých komplikací onemocnění. K těmto patří čtyř- až pětinásobně vyšší riziko (v porovnání s nediabetiky) vývoje makrovaskulárního onemocnění zahrnujícího CHD a PVD a mikrovaskulárních komplikací zahrnujících retinopatii, nefropatii a neuropatii. U mnoha jedinců zjevný diabetes typu 2 předchází období snížené insulinové senzitivity (insulinová rezistence), doprovázené skupinou dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů, společně označovaných jako syndrom insulinové rezistence (IRS).
Bylo odhadnuto, že přibližně 80 % diabetiků typu 2 je obézních a další souběžné choroby IRS zahrnují: dyslipidémii, hyperinsulinémii, zvýšený arteriální krevní tlak, urikémii a sníženou fibrinolýzu. Díky zvýšené globální prevalenci a incidenci diabetů typu 2 a velmi vysokým nákladům na léčení dlouhodobých komplikací onemocnění existuje obrovský zájem o vývoj činidel, která oddalují nebo předcházejí nástupu diabetů typu 2, a činidel, která snižují riziko kardiovaskulárních komplikací souvisejících s IRS. Tyto aktivity vedly k zavedení • · · • · · • · · · • 9 9999 • A · thiazolidindionové (TZD) třídy insulinových senzitizérů, které zlepšují dyslipidémii, a tak obnovují citlivost vůči insulinu, což vede k lepší kontrole glykémie a nižším hladinám HbAlc.
Ačkoliv je komplexní souhra mezi lipidy a uhlovodany, jako metabolických paliv, známá po mnoho desetiletí, je to teprve nedávno, co se výzkumní a kliničtí pracovníci začali soustředit na důležitost dyslipidémie spatřované u diabetů typu 2. Mnohé bylo učiněno v oblasti relativních senzitivit svalové, jaterní a tukové tkáně a byl diskutován důvod převahy insulinové rezistence v tukové tkáni vedoucí k IRS. U IRS, často včetně diabetiků typu 2, se spatřuje typický dyslipidemický aterogenní lipoproteinový fenotyp (označovaný jako typ Β) , vyznačující se lehce zvýšeným LDL-C, značnějším zvýšením VLDL-TG a sníženým HDL. Jak se zdá, vedou změny fyzikálně chemických vlastností částic VLDL-TG k nižším rychlostem plazmatické clearance a k tvorbě malých hustých částic LDL. Posledně jmenované snadněji prostupují endotelem cév a jsou náchylnější k oxidaci a glykaci a předpokládá se, že hrají kritickou úlohu při aterogenezi ve velkých cévách. Ačkoliv je to obtížněji měřitelné, stále více se předpokládá, že lepší tok volných mastných kyselin (IFFA) hraje důležitou úlohu u IRS ovlivňující metabolické projevy ve svalové, jaterní a tukové tkáni a pankreatu.
První generace TZD, např. troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, byla předtím, než byl v roce 1995 objeven a publikován domnělý mechanismus účinku (aktivace PPARy) , v klinickém vývoji. Ze zkušenosti s těmito činidly první generace je zřejmé, že je na základě farmakologie u živočichů obtížné předpovídat, jakou budou tato činidla vykazovat klinický profil bezpečnosti a účinnosti. Tak znalost domnělého mechanismu účinku této třídy poskytuje společně s obavami ohledně bezpečnosti příležitost nalézt non-TZD aktivátory PPAR pro léčení diabetů typu 2, a to je předmětem předkládaného vynálezu. Dále bylo zjištěno, že činidla s duálním účinkem, • · · • · · · • ♦··· · · jak na alfa, tak na gama PPAR, mohou vykazovat další příznivé účinky při snižování výskytu diabetických souběžných chorob, zejména zvýšených triglyceridů. Tato činidla mohou být použitelná při léčení diabetů typu 2, IRS, dyslipidémie a při snižování rizika kardiovaskulárního onemocnění.
Při léčení diabetů typu 2, zejména pro komplikace diabetů typu 2, existuje významná neuspokojená potřeba. Program University Group Diabetes Program (UGDP) nenalezl během 11 let sledování 1027 pacientů trpících diabetem typu 2 žádný prospěšný účinek ve smyslu prevence diabetických komplikací plynoucí z lepší kontroly glukózy vyvolané léčením insulinem, biguanidem nebo sulfonylmočovinou. Studie UKPD ukázala účinky na mikrovaskulární komplikace. Data však byla interpretována tak, že metformin může u obézních diabetiků typu 2 předcházet mikrovaskulárním projevům.
Sloučeninami, které vykazují jak PPARa, tak PPARy agonistickou aktivitu, jsou kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanová a kyselina
3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanová, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl a libovolné solváty kterékoliv z nich. Předpokládá se, že tyto sloučeniny, pokud se použijí v rámci kombinované terapie s biguanidovým léčivem, vykazují synergické vlastnosti.
Použitím termínu „biguanidové léčivo se míní třída strukturně podobných léčiv, označovaná v literatuře jako biguanidy, která snižuje produkci glukózy v játrech a zvyšuje periferní insulinovou senzitivitu, například metformin, fenformin a buformin.
Specifické synergické účinky mohou spočívat v účinnějším snížení hladin glukózy nalačno a hladin HbAlc v plasmě a celkovém kladném účinku na doprovodnou dyslipidémii. Použitím termínu „synergický se míní to, že u kombinace léčiv dochází • ♦ « · • · • · k více než aditivnímu účinku buď ve smyslu účinnosti nebo ve smyslu redukce vedlejších účinků. Je pochopitelné, že se jako následek synergie, v případě použití v kombinaci, mohou použít nižší dávky jednoho či obou účinných činidel.
Podstata vynálezu
Proto je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutická kombinace obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu
3—{4—[2—(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou, a biguanidové léčivo.
Je zřejmé, že lze kombinaci podle vynálezu použít po boku jiných dalších existujících terapií pro léčení diabetů typu 2 a s ním spojených komplikací, přičemž tyto zahrnují insulin (syntetické analogy insulinu, amylin) a orální antihyperglykemika (tato se dělí na regulátory prandiální glukózy a inhibitory alfaglukozidázy). Příkladem inhibitoru alfaglukozidázy je akarbóza nebo voglibóza nebo miglitol. Příkladem regulátoru prandiální glukózy je repaglinid nebo nateglinid. Dále lze kombinaci podle vynálezu použít ve spojení s jiným činidlem modulujícím PPAR. K činidlům modulujícím PPAR patří, nejsou však na ně omezena, thiazolidin-2,4-diony, například troglitazon, ciglitazon, rosiglitazon a pioglitazon. Dále lze kombinaci podle vynálezu použít v kombinaci se sulfonylmočovinou, například s jednou či více z následujících látek: glimepirid, glibenclamid (glyburid), gliclazid, glipizid, gliquidon, chlorpropamid, tolbutamid, acetohexamid, glykopyramid, carbutamid, glibonurid, glisoxepid, glybuthiazol, glibuzol, glyhexamid, glymidin, glypinamid, fenbutamid, tolcylamid a tolazamid. Sulfonylmočovinou je výhodně glimepirid nebo glibenclamid (glyburid). Výhodněji je sulfonylmočovinou glimepirid. Proto předkládaný vynález zahrnuje podávání kombinace podle předkládaného vynálezu ve spojení s jednou, dvěma nebo více existujícími terapiemi popsanými v tomto odstavci.
• · • ·
- 6 Dávky dalších existujících terapií pro léčení diabetů typu 2 a s ním spojených komplikací jsou dávky v oboru známé a schválené pro použití regulačními orgány, například FDA, a lze je nalézt v Orange Book publikované FDA. Alternativně lze použít nižší dávky, jako příznivý výsledek plynoucí z kombinace .
V souladu s tím mezi další nezávislá provedení předkládaného vynálezu patří následující:
1) farmaceutická kombinace obsahující kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solváty kterékoliv z nich, a metformin;
2) farmaceutická kombinace obsahující kyselinu 3—{4—[2—(4— -terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solváty kterékoliv z nich, a metformin.
„Farmaceutické kombinace lze dosáhnout dávkováním každého z léčiv, která jsou složkami kombinace, pacientovi odděleně v samostatných dávkových formách podávaných společně nebo postupně. Alternativně může být „farmaceutická kombinace pospolu ve stejné jednotkové dávkové formě.
Proto podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici zahrnující farmaceutickou kombinaci, jak je popsána výše, společné s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo/a ředidlem.
Mezi nezávislá provedení předkládaného vynálezu patří farmaceutická kompozice zahrnující kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3—{4—[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou nebo jejich farmaceuticky přijatelnou • · ·
sůl nebo solváty kterékoliv z nich, a metformin, s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo/a ředidlem.
Kompozice podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální použití (například jako tablety, karamely, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky či granule, sirupy či tinktury), pro místní použití (například jako krémy, masti, gely nebo vodné či olejové roztoky či suspenze), pro inhalační podávání (například jako jemně rozmělněný prášek nebo kapalný aerosol), pro insuflační podávání (například jako jemně rozmělněný prášek) nebo pro parenterální podávání (například jako sterilní vodný nebo olejový roztok pro intravenózní, subkutánní, intrámuskulární nebo intraabdominální podávání nebo jako čípky pro rektální podávání).
Kompozice podle vynálezu lze získat běžnými způsoby, za použití běžných farmaceutických pomocných látek, v oboru dobře známých. Tak mohou kompozice určené pro orální použití obsahovat například jedno nebo více barvících, sladících, ochucovacích nebo/a konzervačních činidel.
Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné pomocné látky pro tabletový přípravek patří například inertní ředidla, jako laktóza, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý nebo uhličitan vápenatý, granulační a desintegrační činidla, jako kukuřičný škrob nebo kyselina algenová; pojivá, jako škrob; lubrikační činidla, jako stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo talek; konzervační činidla, jako ethyl- či propyl-p-hydroxybenzoát, a antioxidační činidla, jako kyselina askorbová. Tabletové přípravky mohou být nepotažené nebo potažené, a to buď za účelem modifikace jejich rozvolňování a následné absorpce účinné látky v gastrointestinálním traktu nebo pro zlepšení jejich stability nebo/a vzhledu, v každém případě za použití běžných potahovacích činidel a postupů, v oboru dobře známých.
·· ···« ·« 9
Kompozice pro orální použití mohou být ve formě tvrdých želatinových kapslí, ve kterých je účinná látka smíchána s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo v podobě měkkých želatinových kapslí, ve kterých je účinná látka smíchána s vodou nebo olejem, jako je arašídový olej, kapalný parafín nebo olivový olej.
Vodné suspenze obecně obsahují účinnou látku v jemně práškové formě společně s jedním nebo více suépendačními činidly, jako jsou natriumkarboxymethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragacanthová guma a akátová guma; dispergačními činidly nebo zvlhčovadly, jako jsou lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami (například polyoxyethylenstearát), nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitol-monooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitol-monooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridu hexitolů, jako je polyoxyethylensorbitan-monooleát. Vodné suspenze mohou obsahovat rovněž jedno či více konzervačních činidel (jako je ethyl- či propyl-p-hydroxybenzoát), antioxidačních činidel (jako je kyselina askorbová), barvících činidel, ochucovadel nebo/a sladidel (jako je sacharóza, sacharin nebo aspartam).
Olejové suspenze lze připravovat suspendováním účinné látky v rostlinném oleji (jako jsou arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej) nebo v minerálním
- 9 ···· oleji (jako je kapalný parafín). Olejové suspenze mohou obsahovat rovněž zahušťovadla, jako včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Za účelem přípravy chutných orálních přípravků lze přidat sladidla, jako jsou sladidla uvedená výše, a ochucovadla. Tyto kompozice lze konzervovat přidáním antioxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody obecně obsahují účinnou látku společně s dispergačním činidlem nebo zvlhčovadlem, suspendačním činidlem a jedním či více konzervačními činidly. Příklady vhodných dispergačních činidel nebo zvlhčovadel a suspendačních činidel představují činidla uvedená již výše. Lze použít také další pomocné látky, jako sladidla, ochucovadla a barvící činidla.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být rovněž ve formě emulzí typu olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, jako olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, jako například kapalný parafín, nebo směs libovolných z uvedených. Vhodnými emulgačními činidly mohou být například přirozeně se vyskytující gumy, jako je akátová guma nebo tragacanthová guma, přirozeně se vyskytující fosfatidy, jako jsou sójové, lecitin a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu (například sorbitanmonooleát) a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, jako je polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou obsahovat rovněž sladidla, ochucovadla a konzervační činidla.
Sirupy a tinktury lze formulovat za použití sladidel, jako je glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam nebo sacharóza, a mohou také obsahovat uklidňující činidlo, konzervační činidlo, ochucovadlo nebo/a barvící činidlo.
Farmaceutické kompozice mohou být rovněž ve formě
4
4
4 4
4 4 4
44444
4 4
4
4 4 4 4
4444 sterilní injikovatelné vodné nebo olejové suspenze, kterou lze připravit známými způsoby, za použití jednoho či více vhodných dispergačních činidel nebo zvlhčovadel a suspendačních činidel, která byla uvedena výše. Sterilním injikovatelným přípravkem může být také sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v 1,3-butandiolu.
Čípkové přípravky lze připravit smícháním účinné látky s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je za běžných teplot pevná, avšak při rektální teplotě kapalná, a proto v rektu taje a uvolňuje léčivo. Mezi vhodné pomocné látky například patří kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Místní přípravky, jako jsou krémy, masti, gely a vodné či olejové roztoky či suspenze, lze obecně získat zpracováním účinné látky s běžným, místně přijatelným, nosičem nebo ředidlem, za použití běžných způsobů, v oboru známých.
Kompozice pro podávání pomocí inhalace mohou být ve formě běžného stlačeného aerosolu upraveného pro uvolnění účinné látky v podobě aerosolu obsahujícího buď jemně rozptýlené pevné nebo kapalné kapičky. Lze použít běžné aerosolové hnací plyny, jako jsou těkavé flourované uhlovodíky nebo uhlovodíky, a aerosolové zařízení je vhodně upraveno pro uvolnění odměřeného množství účinné látky.
Pro další informace o přípravku se čtenář odkazuje na kapitolu 25.2 ve svazku 5 dokumentu „Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editioral Board), Pergamon Press, 1990.
Množství účinné látky, které se smíchá s jednou nebo více pomocnými látkami k vytvoření jediné dávkové formy, se bude nezbytně lišit v závislosti na léčeném hostiteli a konkrétní cestě podání. Pro další informace o způsobech podávání a
• · · • · · · • · ···· • · · • · · • ···· • · • · * · ·· ♦
9· · dávkových režimech se čtenář odkazuje na kapitolu 25.3 ve svazku 5 dokumentu „Comprehensive Medicinal Chemistry {Corwin
Hansch; Chairman of Editioral Board), Pergamon Press, 1990.
Velikost dávky farmaceutických kombinací pro terapeutické nebo profylaktické účely se bude přirozeně lišit podle povahy a závažnosti stavů, věku a pohlaví živočicha nebo pacienta a způsobu podání, v souladu s dobře známými principy lékařství.
Předpokládá se například, že se u kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(2—{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanové nebo kyseliny 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl }- (S) -2-ethoxypropanové, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného solvátu kterékoliv z nich, použije dávka činící 0,5 až 25 mg za den, výhodně 1 až 10 mg za den, například 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg nebo 5 mg. Pro metformin se doporučuje dávka činící 250 až 2500 mg za den, výhodně 500 až 1700 mg za den.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení nebo prevence diabetů, který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutické kombinace, jak je definována výše, pacientovi, který to vyžaduje. Vynález poskytuje způsob léčení syndromu insulinové rezistence, který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutické kombinace, jak je definována výše, pacientovi, který to vyžaduje.
Další provedení předkládaného vynálezu se týká soupravy z částí zahrnující:
i) nádobu obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{ 4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a ii) nádobu obsahující biguanidové léčivo, například metformin, ··· ·
a instrukce pro postupné, oddělené nebo souběžné podávání jedné z propanových kyselin a biguanidového léčiva, například metforminu, pacientovi, pro něhož je takové podávání nezbytné nebo výhodné.
Jiné provedení předkládaného vynálezu se týká soupravy z částí zahrnující:
i) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)—2— -ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem; a ii) farmaceutický přípravek obsahující biguanidové léčivo, například metformin, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem;
kde jsou propanové kyseliny i biguanidové léčivo, například metformin, poskytovány ve formě, která je vhodná pro podávání v kombinaci s druhou z látek.
Termínem „podávání v kombinaci s druhou látek se míní, že se příslušné přípravky obsahující propanovou kyselinu, respektive biguanidové léčivo, například metformin, v průběhu léčby relevantního stavu, kterýžto stav může být akutní nebo chronický, podávají souběžně, odděleně nebo postupně. Tento termín zejména znamená, že se tyto dva přípravky podávají (popřípadě opakovaně) dostatečně blízko v čase pro vyvolání příznivého účinku pro pacienta, který je v průběhu léčení relevantního stavu vyšší než v případě, že se v průběhu stejného léčení každý z těchto dvou přípravků podává (popřípadě opakovaně) samotný, v nepřítomnosti druhého z přípravků. Výhodně se tyto dva přípravky podávají souběžně nebo postupně, například v rozmezí 15 minut až 12 hodin od sebe, výhodně v rozmezí 1 až 8 hodin od sebe.
9 9
9 9 9 9
9 9
9999
9 9 • · · • · · ·
9 9999
9 9 »9 9
9
9 9
99 99 9 9
Dále se zde poskytuje:
1) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2 — {4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, a biguanidové léčivo, například metformin, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem (kterýžto přípravek se níže označuje jako „kombinovaný přípravek); a
2) soupravu z částí zahrnující složky:
a) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)—2— -ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem; a
b) farmaceutický přípravek obsahující biguanidové léčivo, například metformin, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem;
kteréžto složky a) a b) jsou obě poskytovány ve formě, která je vhodná pro podávání v kombinaci s druhou ze složek.
Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se zde poskytuje způsob přípravy soupravy z částí, jak je definována výše, kterýžto způsob zahrnuje přivedení složky a), jak je definována výše, do styku se složkou b) , jak je definována výše, čímž se tyto dvě složky učiní vhodnými pro podávání v kombinaci s druhou z látek.
Přivedením těchto dvou složek „do styku (vzájemného styku) se míní, že složky (a) a (b) soupravy z částí mohou být:
i) poskytovány jako samostatné přípravky (tj. vzájemně nezávislé), které se následně společně použijí ve vzájemné ·« · ··
kombinaci při kombinované terapii; nebo ii) baleny a předkládány společně jako samostatné složky „kombinovaného balení pro použití ve vzájemné kombinaci při kombinované terapii.
Proto se zde dále poskytuje souprava z částí zahrnující:
I) jednu ze složek a) a b) , jak jsou definovány výše; společně s
II) instrukcemi pro použití této složky v kombinaci s druhou z těchto dvou složek.
Zde popisovaná souprava z částí může obsahovat více než jeden přípravek zahrnující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo/a více než jeden přípravek zahrnující vhodné(ou) množství/dávku biguanidového léčiva, například metforminu, za účelem opakovaného podávání. Pokud je přítomen více než jeden přípravek (obsahující kteroukoliv účinnou sloučeninu), mohou být tyto přípravky, pokud jde o dávku buď kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(-2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanové nebo kyseliny 3-{4-[2-(4-fcerc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanové, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo biguanidového léčiva, například metforminu, chemické složení nebo/a fyzikální formu, stejné, nebo mohou být odlišné.
Konkrétně jsou zde nárokovány specifické kombinace s fixní dávkou, v nichž se libovolná dávka zde uvedená pro testovanou sloučeninu kombinuje s libovolnou dávkou uvedenou pro biguanidové léčivo, například metformin, včetně dávek uvedených jako hranice dříve popsaných rozmezí.
Vynález bude dále konkrétně popsán pomocí příkladu. Termín „testovaná sloučenina používaný níže označuje buď • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · ·· ····· • · · · · · • « · · · · · · · kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2—{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy) fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminof enyl) ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou.
Příklady provedení vynálezu
Příklad
Výhody předkládaného vynálezu lze prokázat pomocí podávání a) kontroly, b) testované sloučeniny, c) metforminu a d) kombinace testované sloučeniny a metforminu; geneticky obézním a diabetickým zvířatům, například samčím krysám Wistar, fa/fa Zucker krysám nebo ob/ob myším, a stanovování plasmatických hladin glukózy či jiného fyziologického indikátoru syndromu insulinové rezistence, například glykemických parametrů (plasmatická glukóza nalačno (FPG)), insulin, proinsulin, C-peptid; lipidových parametrů (triglyceridy, celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, poměr celkový/HDL-cholesterol, poměr LDL/HDL-cholesterol, Apo Al, Apo B, poměr Apo B/Apo Al, volné mastné kyseliny); trombotických/vaskulárních markérů (PAI-1, fibrinogen, poměr albumin/kreatinin v moči). Statistická analýza výsledků získaných pro každou sloučeninu odděleně může, v porovnání s výsledky získanými u kombinace, ukázat synergický účinek.
Alternativně se ke zhodnocení účinnosti testované sloučeniny podle vynálezu v případě, že se přidá k terapii pacientů s diabetes mellitus typu 2, který se samotným metforminem špatně kontroluje, provede dvacetišestitýdenní randomizovaná, dvojité slepá, multicentrická, placebem kontrolovaná studie.
S placebem se porovnávají tři dávky testované sloučeniny. Zlepšení kontroly glykémie a dyslipidémie se hodnotí u pacientů s diabetes mellitus typu 2, kteří při terapii metforminem plus dietou/cvičením zůstávají během placebového zaváděcího období špatně kontrolovaní (tj. hladiny plasmatické glukózy nalačno (FPG) v rozmezí 126 až 240 mg/dl).
Studie sestává z třídícího období (>2 týdny), metforminového titračního období (<4 týdny), zaváděcího období placebo plus metformin (4 týdny, jednoduše slepé, metformin plus placebo plus dieta/cvičení), léčebného období (26 týdnů, dvojitě slepé) a období sledování (3 týdny) . Při vstupní třídící návštěvě se požaduje přerušení veškeré orální antidiabetické medikace, jiné než monoterapie metforminem. V průběhu metforminového titračního období se pacienti titrují na optimální účinek, přičemž se vezme v úvahu plasmatická glukóza nalačno a bezpečnost/snášenlivost. Aby však byli pacienti způsobilí pro pokračování ve studii, musí být titrováni alespoň na 2,0 mg metforminu za den. Poté pacienti vstupují do placebového zaváděcího období; pacienti s FPG >126 mg/dl a <240 mg/dl, během návštěv v rámci placebového zaváděcího období, jsou způsobilí pro vstup do léčebného období. Pacienti se rozdělí podle předešlé terapie a pohlaví. Randomizace se provede samostatně pro každou z těchto skupin. Pacienti absolvují konzultace ohledně úprav diety, za posilování během léčebného období. U kteréhokoliv pacienta s FPG > 270 mg/dl při následných návštěvách se požaduje vyřazení ze studie. Na konci léčebného období mohou způsobilí pacienti vstoupit do dlouhodobé otevřené („open-label) prodloužené studie.
Kritéria pro zařazení
Pacienti se mohou do studie zařadit, pokud splňují následující kritéria:
Pacienti s diagnózou diabetes mellitus typu 2 (plasmatická glukóza nalačno > 126 mg/dl).
Pacienti jsou způsobilí, pokud se léčili jediným či více orálním(i) činidlem(y); při počátečním třídění se však požaduje přerušení veškeré orální antidiabetické medikace.
• · • A · * ·· · · · ·
A A · · · · · · · · · • AAAA··· · · · · A · · A · ··· · · A A A A ·· A A····· · · ·
Požaduje se, aby pacienti vykazovali během placebového zaváděcího období hladinu glukózy nalačno činící > 126 mg/dl a < 240 mg/dl.
Muži či ženy ve věku 30 až 80 let při třídící návštěvě.
Pacienti ženského pohlaví musí být post-menopauzální (tj., > 6 měsíců bez menstruační periody), chirurgicky sterilní nebo musí užívat hormonální antikoncepční prostředky nebo nitroděložní tělísko. Pacienti ženského pohlaví užívající hormonální antikoncepční prostředky musí využívat též dalšího bariérového způsobu antikoncepce.
Pacienti s endogenní produkcí insulinu při návštěvách v rámci třídícího a placebového zaváděcího období demonstrovanou hladinou C-peptidu nalačno činící > 0,8 ng/dl.
Koncentrace triglyceridů nalačno se musí při návštěvách v rámci zaváděcího období vzájemně pohybovat v rámci 40 procent, přičemž se vyšší hodnota použije při výpočtu jako jmenovatel (nižší/vyšší > 0,6).
Podepsání informovaného souhlasu s účastí.
Kriteria pro vyřazení
Pacienti se vyřazují ze studie, pokud splňují jedno nebo více z následujících kritérií:
Diabetický pacient předešle neléčený nebo léčený během 6 měsíců od třídění pomocí chronické insulinové terapie nebo thiazolidindionu (TZD; glitazon). Pacienti léčení metforminem, sulfonylmočovinou, meglitinidem nebo inhibitorem alfaglukosidázy jsou k zařazení způsobilí; jejich antidiabetická medikace (jiná než sulfonylmočovina nebo metformin) se však musí při třídící návštěvě přerušit.
• · ··· ···· · · · ···· ·· · · · · · • ······· · · ·· · · · · · ··· · · · · · · •· · ······ ·· ·
Pacienti vykazující při libovolné návštěvě během třídění a placebového zaváděcího období triglyceridy nalačno > 600 mg/dl nebo LDL-C > 250 mg/dl.
Pacienti vykazující nekontrolovanou hypertenzi (střední systolický krevní tlak > 170 mm Hg nebo střední diastolický krevní tlak > 100 mm Hg) . Pacienti na antihypertenzivní léčbě pomocí thiazidového diuretika, alfa-adrenergního blokátoru nebo beta-adrenergního blokátoru by měli užívat konstantní dávku příslušného léčiva alespoň po dobu jednoho měsíce před zařazením do studie a musí na konstantní dávce během studie zůstat, jestliže to není lékařsky indikováno.
Pacienti léčení během 1 měsíce od třídící návštěvy fibráty nebo dalšími činidly snižujícími hladinu cholesterolu. Inhibitory HMG-CoA-reduktázy se povolují, s výhradou, že terapie započala alespoň 3 měsíce před třídící návštěvou a po dobu > 3 měsíců před třídící návštěvou zůstávala dávka nezměněná.
Pacienti s indexem tělesné hmoty („body mass indexem; BMI) při třídění > 40 kg/m2.
Pacienti s aktivním arteriálním onemocněním, jako jsou nestabilní angína, infarkt myokardu, transientní ischemické ataky (TIA), cerebrovaskulární příhoda (CVA), po chirurgické transplantaci koronárního arteriálního bypassu (CABG) nebo angioplastice, v průběhu 3 měsíců od třídící návštěvy.
Pacienti se srdečním selháním třídy III nebo IV (podle New York Heart Association).
Pacienti s aktivním jaterním onemocněním nebo jaterní dysfunkcí definovanou pomocí zvýšení ALT nebo AST činící > l,5násobek horní hranice normálu, v libovolném okamžiku během třídícího nebo placebového zaváděcího období.
• · • · 4 · · · · · 4 4
4444 ·· · 4 4 · 4
4444444 4 4 44 44444
4 4 444 444
Pacienti s anamnézou dřívějšího zvýšení jaterních enzymů (> 2,5násobek horní hranice normálu) nebo jaterní dysfunkce v průběhu užívání troglitazonu, pioglitazonu nebo rosiglitazonu.
Pacienti s poruchou ledvin definovanou jako hladina kreatininu >1,4 mg/dl, v libovolném okamžiku během třídícího nebo placebového zaváděcího období.
Pacienti s hemoglobinopatií nebo anémií definovanou jako Hgb < 11 g/dl u mužů a < 10 g/dl u žen, v libovolném okamžiku během třídícího nebo placebového zaváděcího období.
Pacienti s anamnézou malignity během posledních 5 let, vyjma úspěšného léčení karcinomu kůže z bazálních nebo skvamózních buněk.
Těhotenství nebo laktace.
Pacienti se závažnými nebo nestabilními zdravotními nebo psychologickými stavy, které by dle mínění výzkumného pracovníka ohrozily pacientovu bezpečnost nebo úspěšnou účast na studii.
Pacienti s jakoukoliv klinicky významnou abnormalitou zjištěnou pří třídícím fyzikálním vyšetření, laboratorních testech nebo elektrokardiogramu, které by dle rozhodnutí výzkumného pracovníka bránily bezpečnému dokončení studie.
Pacienti s anamnézou závislosti na alkoholu nebo drogách během posledních 5 let.
Pacienti s nestálou hmotností definovanou jako > 3kg změna během 3 měsíců před tříděním.
• · ··· · · · · ··· • · · · · · · ···· • ······· · · · · · · · · · _ 9 (Ί — ··· · · * ··· \j · · · ···<·· ·· ·
Výsledky
Účinek testované sloučeniny v kombinaci s metforminem na kontrolu glykémie se stanovuje pomocí střední změny HbAlc od výchozích hodnot, v porovnání s metforminem samotným.
Kromě toho se porovnávají střední změny od výchozích hodnot skupin metformin + testovaná sloučenina se skupinami metformin + placebo, a to v následujících parametrech:
glykemické parametry (plasmatická glukóza nalačno (FPG)), insulin, proinsulin, C-peptid; lipidové parametry (triglyceridy, celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, poměr celkový/HDL-cholesterol, poměr LDL/HDL-cholesterol, Apo Al, Apo B, poměr Apo B/Apo Al, volné mastné kyseliny); trombotické/vaskulární markéry (PAI-1, fibrinogen, poměr albumin/kreatinin v moči).
Kromě toho se hodnotí následující:
analýzy HbAlc odpovídajících osob (podíl pacientů se snížením od základních hodnot činícím alespoň 0,7 % a 1 %) ; FPG (podíl pacientů se snížením od základních hodnot činícím alespoň 30 mg/dl) a TG (podíl pacientů se snížením od základních hodnot činícím alespoň 20 % a 40 %) ;
podíl pacientů dosahujících cílů pro HbAlc (< 8 % a < 7 %) ; FPG (< 126 mg/dl); a TG (< 200 a < 150 mg/dl);
HOMA: procentuální změna insulinové senzitivity a funkce β-buněk od základních hodnot.
Klinická bezpečnost a snášenlivost, hodnocená pomocí změn fyzikálních vyšetření, známek života, tělesné hmotnosti, klinických laboratorních testů, nežádoucích zkušeností a elektrokardiogramů.
• ·
- 21 • 00 0 0 0 0 · 0 0 · 0 0 · · · 9 9·· · ···· 0 0 0 0 0 0 0 0000 • 00 000 00 0
0· 0 ······ 00 0
Pacienti budou užívat metformin, jako terapeutické pozadí otevřeným způsobem. Pro každé terapeutické pozadí se použijí tři dávky testované sloučeniny: dvě vysoké dávky a jedna startovací dávka, podávané v podobě jediné denní dávky po dobu 26 týdnů. Pokud u nejvyšší dávky během šestiměsíčních testů vyvstanou jakékoliv potíže týkající se bezpečnosti, pak je pro pokračování vývoje dostupná druhá vysoká dávka. Kromě toho se jako komparátor použije placebo.
Očekává se, že analýza výsledků prokáže jednu či více z následujících skutečností:
významné zlepšení kontroly glykémie, v porovnání se základními hodnotami a placebem, u kombinace testované sloučeniny s metforminem;
zlepšení profilu lipidů, v porovnání se základními hodnotami a v porovnání s placebem, u kombinace testované sloučeniny s metforminem;
většina pacientů jsou u kombinace s metforminem „odpovídající osoby, ve smyslu kontroly glykémie a triglyceridů;
většina pacientů u kombinace s metforminem dosáhne cílů kontroly glykémie a triglyceridů;
u testované sloučeniny v kombinaci s metforminem se očekává účinná kontrola glykémie a lipidů, bez ohledu na výchozí BMI, věk, pohlaví, průběh či závažnost onemocnění; neočekávají se žádné klinicky relevantní zvýšení tělesné hmotnosti.
Rovněž se očekává, že statistické analýzy výše uvedených výsledků prokáží, že kombinace testované sloučeniny a metforminu vykazuje synergický účinek na jednu či více z měřených fyziologických odpovědí.
Claims (15)
1) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)—2— -ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, a biguanidové léčivo ve směsi
1. Farmaceutická kombinace vyznačující se tím, že obsahuje buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu
2) soupravu z částí zahrnující složky:
a) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2—{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)~ ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem; a
b) farmaceutický přípravek obsahující biguanidové léčivo ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem;
kteréžto složky a) a b) jsou obě poskytovány ve formě, která je vhodná pro podávání v kombinaci s druhou ze složek.
2. Farmaceutická kombinace podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát kterékoliv z nich, a metformin.
3. Farmaceutická kombinace podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát kterékoliv z nich, a metformin.
3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo libovolný solvát kterékoliv z nich, a biguanidové léčivo.
4. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl)ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3—{4— -[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo libovolný solvát kterékoliv z nich, a metformin, s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo/a ředidlem.
5. Způsob léčení nebo prevence diabetů vyznačuj Ιοί se tím, že zahrnuje podávání účinného množství farmaceutické kombinace podle nároku 1 pacientovi.
6. Způsob léčení syndromu insulinové rezistence vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství farmaceutické kombinace podle nároku 1 pacientovi, ·· · • · • · · • · · a ···· který to vyžaduje.
7. Souprava z částí vyznačující se tím, že zahrnuje:
i) nádobu obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl]ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-fcerc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a ii) nádobu obsahující biguanidové léčivo, a instrukce pro postupné, oddělené nebo souběžné podávání jedné z propanových kyselin a biguanidového léčiva pacientovi, pro něhož je takové podávání nezbytné nebo výhodné.
8. Souprava z částí vyznačující se tím, že zahrnuje:
i) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2—{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem; a ii) farmaceutický přípravek obsahující biguanidové léčivo ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem;
kde jsou propanové kyseliny i biguanidové léčivo poskytovány ve formě, která je vhodná pro podávání v kombinaci s druhou z látek.
9. Kombinovaný produkt vyznačující se tím, že zahrnuje
10. Způsob přípravy kombinovaného produktu, jak je definován výše, vyznačující se tím, že se složka a) , jak je definována výše, přivede do styku se složkou b), jak je definována výše, čímž se tyto dvě složky učiní vhodnými pro podávání v kombinaci s druhou z látek.
11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že se složky (a) a (b) soupravy z částí:
i) poskytují jako samostatné přípravky, vzájemně nezávislé, které se následně společně použijí ve vzájemné kombinaci při kombinované terapii; nebo ii) balí a předkládají společně jako samostatné složky „kombinovaného balení pro použití ve vzájemné kombinaci při kombinované terapii.
12. Souprava z částí vyznačující se tím, že zahrnuje:
I) jednu ze složek a) a b), jak jsou zde definovány; společně s
II) instrukcemi pro použití této složky v kombinaci s druhou
ΦΦ · ·· φφ ·· * φφφ φφφφ φφφ φφφφ · · · φφφ φ • β ΦΦΦΦ · · ♦ · 9 · Φφ···
Φ Φ · ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ φ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ · z těchto dvou složek.
13. Souprava z částí podle libovolného z nároků 7, 8 nebo 12 vyznačující se tím, že zahrnuje více než jeden přípravek obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo/a více než jeden přípravek zahrnující vhodné množství/dávku biguanidového léčiva, za účelem opakovaného podávání.
14. Farmaceutická kombinace podle libovolného z nároků 1, 2 nebo 3, nebo farmaceutická kompozice podle nároku 4, nebo způsob podle libovolného z nároků 5, 6, 10 nebo 11, nebo souprava z částí podle libovolného z nároků 7, 8, 12 nebo 13, nebo kombinovaný produkt podle nároku 9 vyznačující se tím, že se jako dále zahrnuje jednu či více dalších existujících terapií pro léčení diabetů typu 2 a s ním spojených komplikací.
15. Farmaceutická kombinace podle nároku 1, nebo způsob podle libovolného z nároků 5, 6, 10 nebo 11, nebo souprava z částí podle libovolného z nároků 7, 8, 12 nebo 13, nebo kombinovaný produkt podle nároku 9 vyznačující se tím, že biguanidovým léčivem je metformin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0101980A SE0101980D0 (sv) | 2001-06-01 | 2001-06-01 | Pharmaceutical combination |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033234A3 true CZ20033234A3 (cs) | 2004-12-15 |
Family
ID=20284362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033234A CZ20033234A3 (cs) | 2001-06-01 | 2002-05-30 | Farmaceutická kombinace |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040152771A1 (cs) |
| EP (2) | EP1666034A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004532864A (cs) |
| KR (1) | KR20040008202A (cs) |
| CN (1) | CN1535144A (cs) |
| AT (1) | ATE336993T1 (cs) |
| BR (1) | BR0210128A (cs) |
| CA (1) | CA2448643A1 (cs) |
| CO (1) | CO5540375A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ20033234A3 (cs) |
| DE (1) | DE60214185T2 (cs) |
| EE (1) | EE200300584A (cs) |
| ES (1) | ES2269686T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0400946A3 (cs) |
| IL (1) | IL159033A0 (cs) |
| IS (1) | IS7058A (cs) |
| MX (1) | MXPA03011005A (cs) |
| NO (1) | NO20035237D0 (cs) |
| PL (1) | PL367891A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003136154A (cs) |
| SE (1) | SE0101980D0 (cs) |
| SK (1) | SK14702003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002096402A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200309264B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201513857A (zh) * | 2013-07-05 | 2015-04-16 | Cadila Healthcare Ltd | 協同性組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5783556A (en) * | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
| US6552055B2 (en) * | 1996-12-11 | 2003-04-22 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth |
| US6011049A (en) * | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
| SE9801992D0 (sv) * | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I |
| SE9801990D0 (sv) * | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs |
| PT1145717E (pt) * | 2000-04-13 | 2004-08-31 | Pfizer Prod Inc | Efeito sinergistico de gliburide e milrinona |
-
2001
- 2001-06-01 SE SE0101980A patent/SE0101980D0/xx unknown
-
2002
- 2002-05-30 KR KR10-2003-7015601A patent/KR20040008202A/ko not_active Withdrawn
- 2002-05-30 JP JP2002592913A patent/JP2004532864A/ja not_active Withdrawn
- 2002-05-30 CN CNA028149394A patent/CN1535144A/zh active Pending
- 2002-05-30 ES ES02728300T patent/ES2269686T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-30 RU RU2003136154/15A patent/RU2003136154A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 CA CA002448643A patent/CA2448643A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-30 CZ CZ20033234A patent/CZ20033234A3/cs unknown
- 2002-05-30 DE DE60214185T patent/DE60214185T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-30 IL IL15903302A patent/IL159033A0/xx unknown
- 2002-05-30 EE EEP200300584A patent/EE200300584A/xx unknown
- 2002-05-30 US US10/478,798 patent/US20040152771A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-30 HU HU0400946A patent/HUP0400946A3/hu unknown
- 2002-05-30 EP EP06000170A patent/EP1666034A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-30 SK SK1470-2003A patent/SK14702003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 EP EP02728300A patent/EP1404309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-30 AT AT02728300T patent/ATE336993T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-30 PL PL02367891A patent/PL367891A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 BR BR0210128-9A patent/BR0210128A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-30 WO PCT/SE2002/001038 patent/WO2002096402A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 MX MXPA03011005A patent/MXPA03011005A/es unknown
-
2003
- 2003-11-25 NO NO20035237A patent/NO20035237D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-27 ZA ZA200309264A patent/ZA200309264B/en unknown
- 2003-11-28 IS IS7058A patent/IS7058A/is unknown
- 2003-12-23 CO CO03112108A patent/CO5540375A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL159033A0 (en) | 2004-05-12 |
| EP1666034A1 (en) | 2006-06-07 |
| EE200300584A (et) | 2004-02-16 |
| DE60214185T2 (de) | 2007-07-19 |
| CA2448643A1 (en) | 2002-12-05 |
| PL367891A1 (en) | 2005-03-07 |
| RU2003136154A (ru) | 2005-02-10 |
| CO5540375A2 (es) | 2005-07-29 |
| ES2269686T3 (es) | 2007-04-01 |
| HK1062813A1 (en) | 2004-11-26 |
| DE60214185D1 (en) | 2006-10-05 |
| IS7058A (is) | 2003-11-28 |
| WO2002096402A1 (en) | 2002-12-05 |
| MXPA03011005A (es) | 2004-02-27 |
| EP1404309B1 (en) | 2006-08-23 |
| CN1535144A (zh) | 2004-10-06 |
| BR0210128A (pt) | 2004-06-08 |
| KR20040008202A (ko) | 2004-01-28 |
| ZA200309264B (en) | 2005-02-28 |
| EP1404309A1 (en) | 2004-04-07 |
| NO20035237D0 (no) | 2003-11-25 |
| US20040152771A1 (en) | 2004-08-05 |
| SE0101980D0 (sv) | 2001-06-01 |
| JP2004532864A (ja) | 2004-10-28 |
| HUP0400946A2 (hu) | 2004-08-30 |
| ATE336993T1 (de) | 2006-09-15 |
| HUP0400946A3 (en) | 2007-11-28 |
| SK14702003A3 (sk) | 2004-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005200398B2 (en) | Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism | |
| CZ20021547A3 (cs) | Antidiabetická kompozice | |
| Drogovoz et al. | Potential risks and pharmacological safety features of hypoglycemic drugs | |
| CZ20033233A3 (cs) | Farmaceutická kombinace | |
| CZ20033234A3 (cs) | Farmaceutická kombinace | |
| CZ20033235A3 (cs) | Farmaceutická kombinace | |
| AU2002309399A1 (en) | A pharmaceutical combination comprising either (S)-2-ethoxy -3 [4-(2- {4-methane sulfonyl oxyphenyl} ethoxy)phenyl] propanoic acid or 3-{4-[2- (4-tert-butoxy carbonylamino phenyl) ethoxy] phenyl}-(S)-2-ethoxy propanoic acid and insulin | |
| AU2002258332A1 (en) | A pharmaceutical combination comprising either (S)-2-ethoxy-3- [4-(2- {4-methane sulfonyl oxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid or 3-{4-[2- (4-tert-butoxy carbonyl aminophenyl) ethoxy] phenyl} -(S)-2-ethoxy propanoic acid and a biguanide drug | |
| HK1062813B (en) | A pharmaceutical combination comprising either (s)-2-ethoxy-3- 4-(2- 4-methane sulfonyl oxyphenyl ethoxy) phenyl] propanoic acid or 3-4-2- (4-tert-butoxy carbonyl aminophenyl) ethoxy] phenyl -(s)-2-ethoxy propanoic acid and a biguanide drug | |
| AU2002309398A1 (en) | A pharmaceutical combination comprising either (S)-2-ethoxy-3- [4-(2-{4-methane sulfonyl oxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid or 3-{4-[2-(4-tert- butoxy carbonyl aminophenyl) ethoxy] phenyl} -(s)-2-ethoxy propanoic acid and a sulonylurea | |
| Svitlana et al. | Potential risks and pharmacological safety features of hypoglycemic drugs | |
| CZ2000172A3 (cs) | Léčivo pro léčbu diabetes mellitus a stavů s diabetes mellitus spojených a farmaceutický prostředek |