CZ20033233A3

CZ20033233A3 - Farmaceutická kombinace

Info

Publication number: CZ20033233A3
Application number: CZ20033233A
Authority: CZ
Inventors: Peter Öhman
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-30
Publication date: 2004-12-15
Also published as: NZ529812A; CO5540383A2; IL159034A0; HUP0400964A2; PL367704A1; EE200300577A; SE0101981D0; MXPA03011012A; EP1401485A1; KR20040072027A; BR0210129A; NO20035236D0; IS7056A; HUP0400964A3; US20040147600A1; RU2003136156A; ZA200309261B; CN1535155A; CA2448637A1; SK14712003A3

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití kombinace určitých derivátů kyseliny propanové, které účinkují jako agonisty proliferátorem peroxisomů aktivovaného receptoru (PPAR), a insulinu, které je použitelná při léčení stavů insulinové rezistence, zahrnující diabetes mellitus typu 2 a související stavy. Popisovány jsou také nové farmaceutické kombinované kompozice, společně se způsoby jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Terapeutická intervence u diabetů typu 2 byla tradičně glukocentricky zaměřena a převažovalo při ní použití insulinových sekretogog, např. sulfonylmočovin, a stanovování glykovaného hemoglobinu (HbAlc) nebo krevních hladin cukru nalačno (FPG) jako ukazatelů kontroly diabetů. V USA jsou pacienti s diabetem typu 2 obvykle léčeni pomocí diety a, pokud je to nutné, sulfonylmočovinovou sloučeninou. Odhaduje se však, že přibližně 30 % pacientů zpočátku léčených sulfonylmočovinovými činidly vykazuje chabou odezvu a u zbývajících 70 % činí míra následného selhání přibližně 4 až 5 % ročně. Jiné odhady uvádějí vyšší míry selhání s několika málo pacienty s odezvou po 10 letech terapie. U těchto činidel dochází rovněž ke zvýšení tělesné hmotnosti souvisejícímu s léčením. Před schválením metforminu organizací FDA v roce 1995 byl v USA jedinou terapeutickou možností u pacientů s diabetem typu 2, u nichž selhala sulfonylmočovinová terapie, insulin.

Navzdory uvedení novějších činidel se incidence, jakož i prevalence diabetů typu 2 globálně nadále zvyšuje. Přibližně • · • · · • ···· milionů lidí v USA má diabetes mellitus, z nichž 90 až 95 % trpí typem onemocnění 2. Toto představuje enormní náklady na zdravotní péči; odhadnuté v roce 1998 na přibližně 98 miliard amerických dolarů ročně v přímých a nepřímých nákladech na zdravotní péči. Nedávno jak organizace ADA, tak WHO, přehodnotily směrnice pro diagnózu diabetů a klasifikovaly diabetes více podle etiologie. Práh pro diagnózu (FPG > 126 mg/dl) byl snížen a termín typ 2 se nyní používá pro popsání nástupu diabetů v dospělosti.

Poté, co ADA v roce 1997 zavedla tato nová kritéria, se prevalence sektoru onemocnění typu 2 na sedmi hlavních farmaceutických trzích (Francie, Německo, Itálie, Japonsko, Španělsko, Spojené království a USA) zvýšila o téměř 6 milionů lidí.

Nehledě na časté mírné akutní symptomy existuje u diabetiků typu 2 rovněž významné riziko objevení se dlouhodobých komplikací onemocnění. K těmto patří čtyř- až pětinásobně vyšší riziko (v porovnání s nediabetiky) vývoje makrovaskulárního onemocnění zahrnujícího CHD a PVD a mikrovaskulárních komplikací zahrnujících retinopatii, nefropatii a neuropatii. U mnoha jedinců zjevný diabetes typu 2 předchází období snížené insulinové senzitivity (insulinová rezistence), doprovázené skupinou dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů, společně označovaných jako syndrom insulinové rezistence (IRS).

Bylo odhadnuto, že přibližně 80 % diabetiků typu 2 je obézních a další souběžné choroby IRS zahrnují: dyslipidémii, hyperinsulinémii, zvýšený arteriální krevní tlak, urikémii a sníženou fibrinolýzu. Díky zvýšené globální prevalenci a incidenci diabetů typu 2 a velmi vysokým nákladům na léčení dlouhodobých komplikací onemocnění existuje obrovský zájem o vývoj činidel, která oddalují nebo předcházejí nástupu diabetů typu 2, a činidel, která snižují riziko kardiovaskulárních • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · ·· ····· komplikací souvisejících s IRS. Tyto aktivity vedly k zavedení thiazolidindionové (TZD) třídy insulinových senzitizérů, které zlepšují dyslipidémii, a tak obnovují citlivost vůči insulinu, což vede k lepší kontrole glykémie a nižším hladinám HbAlc.

Ačkoliv je komplexní souhra mezi lipidy a uhlovodany, jako metabolickými palivy, známá po mnoho desetiletí, je to teprve nedávno, co se výzkumní a kliničtí pracovníci začali soustředit na důležitost dyslipidémie spatřované u diabetů typu 2. Mnohé bylo učiněno v oblasti relativních senzitivit svalové, jaterní a tukové tkáně a byl diskutován důvod převahy insulinové rezistence v tukové tkáni vedoucí k IRS. U IRS, často včetně diabetiků typu 2, se spatřuje typický dyslipidemický aterogenní lipoproteinový fenotyp (označovaný jako typ Β) , vyznačující se lehce zvýšeným LDL-C, značnějším zvýšením VLDL-TG a sníženým HDL. Jak se zdá, vedou změny fyzikálně chemických vlastností částic VLDL-TG k nižším rychlostem plazmatické clearance a k tvorbě malých hustých částic LDL. Posledně jmenované snadněji prostupují endotelem cév a jsou náchylnější k oxidaci a glykaci a předpokládá se, že hrají kritickou úlohu při aterogenezi ve velkých cévách. Ačkoliv je to obtížněji měřitelné, stále více se předpokládá, že lepší tok volných mastných kyselin (IFFA) hraje důležitou úlohu u IRS ovlivňující metabolické projevy ve svalové, jaterní a tukové tkáni a pankreatu.

První generace TZD, např. troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, byla předtím, než byl v roce 1995 objeven a publikován domnělý mechanismus účinku (aktivace PPARy) , v klinickém vývoji. Ze zkušenosti s těmito činidly první generace je zřejmé, že je na základě farmakologie u živočichů obtížné předpovídat, jakou budou tato činidla vykazovat klinický profil bezpečnosti a účinnosti. Tak znalost domnělého mechanismu účinku této třídy poskytuje společně s obavami ohledně bezpečnosti příležitost nalézt non-TZD aktivátory PPAR pro léčení diabetů typu 2, a to je předmětem předkládaného • · vynálezu. Dále bylo zjištěno, že činidla s duálním účinkem, jak na alfa, tak na gama PPAR, mohou vykazovat další příznivé účinky při snižování výskytu diabetických souběžných chorob, zejména zvýšených triglyceridů. Tato činidla mohou být použitelná při léčení diabetů typu 2, IRS, dyslipidémie a při snižování rizika kardiovaskulárního onemocnění.

Dvěma sloučeninami, které vykazují jak PPARa, tak PPARy agonistickou aktivitu, jsou kyselina (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanová a kyselina

3- {4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2ethoxy-propanová, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl a libovolné solváty kterékoliv z nich. Předpokládá se, že tyto sloučeniny, pokud se použijí v rámci kombinované terapie s insulinem, vykazují synergické vlastnosti.

Specifické synergické účinky mohou spočívat v účinnějším snížení hladin glukózy nalačno a hladin HbAlc v plasmě a celkovém kladném účinku na doprovodnou dyslipidémii. Použitím termínu „synergický se míní to, že u kombinace léčiv dochází k více než aditivnímu účinku buď ve smyslu účinnosti nebo ve smyslu redukce vedlejších účinků. Je pochopitelné, že se jako následek synergie, v případě použití v kombinaci, mohou použít nižší dávky jednoho či obou účinných činidel.

Podstata vynálezu

Proto je předmětem předkládaného vynálezu farmaceutická kombinace obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenylJethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3—{4—[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou, a insulin.

V rámci předkládaného vynálezu lze použít libovolnou biologicky účinnou formu insulinu. Lze použít například hovězí, prasečí nebo biosyntetický či semisyntetický lidský • · insulin, nebo biologicky účinný derivát lidského insulinu („modifikovaný insulin), například obsahující určité substituce aminokyselin, jak je popsáno v Brange a kol., „Diabetes Care 13:923, 1990. Modifikované insuliny se vyvíjejí za účelem zlepšování různých vlastností, například za účelem zlepšení stability nebo zlepšení farmakokinetického profilu (tj. zlepšení profilu absorpce skrze epitelové membrány). Insulin lze podávat pomocí injekce nebo pomocí inhalace, například za použití přípravků popsaných v dokumentech WO 95/00127, WO 95/00128, WO 96/19197, WO 96/19207 a WO 96/19198, které jsou zde zahrnuty zmínkou.

Je zřejmé, že lze kombinaci podle vynálezu použít po boku jiných dalších existujících terapií pro léčení diabetů typu 2 a s ním spojených komplikací, přičemž tyto zahrnují orální antihyperglykemika (tato se dělí do tří tříd léčiv - biguanidy, regulátory prandiální glukózy a inhibitory alfaglukozidázy). Příkladem biguanidu je metformin. Příklady inhibitorů alfaglukozidázy je akarbóza, voglibóza nebo miglitol. Příkladem regulátoru prandiální glukózy je repaglinid nebo nateglinid. Dále lze kombinaci podle vynálezu použít ve spojení s jiným činidlem modulujícím PPAR. K činidlům modulujícím PPAR patří, nejsou však na ně omezena, thiazolidin-2,4-diony, například troglitazon, ciglitazon, rosiglitazon a pioglitazon. Dále lze kombinaci podle vynálezu použít v kombinaci se sulfonylmočovinou, například s jednou či více z následujících látek: glimepirid, glibenclamid gliclazid, glipizid, gliquidon, chlorpropamid, acetohexamid, glykopyramid, carbutamid, glibonurid, glisoxepid, glybuthiazol, glibuzol, glyhexamid, glymidin, glypinamid, fenbutamid, tolcylamid a tolazamid. Sulfonylmočovinou je výhodně glimepirid nebo glibenclamid (glyburid). Výhodněji je sulfonylmočovinou glimepirid. Proto předkládaný vynález zahrnuje podávání kombinace podle předkládaného vynálezu ve spojení s jednou, dvěma nebo více existujícími terapiemi popsanými v tomto odstavci. Dávky dalších existujících terapií (glyburid), tolbutamid, pro léčení diabetů typu 2 a s ním spojených komplikací jsou dávky v oboru známé a schválené pro použití regulačními orgány, například FDA, a lze je nalézt v Orange Book publikované FDA. Alternativně lze použít nižší dávky, jako příznivý výsledek plynoucí z kombinace.

V souladu s tím mezi další nezávislá provedení předkládaného vynálezu patří následující:

1) farmaceutická kombinace obsahující kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solváty kterékoliv z nich, a insulin;

2) farmaceutická kombinace obsahující kyselinu 3—{4—[2—(4— -terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solváty kterékoliv z nich, a insulin.

„Farmaceutické kombinace lze dosáhnout dávkováním každého z léčiv, která jsou složkami kombinace, pacientovi odděleně v samostatných dávkových formách podávaných společně nebo postupně. Alternativně může být „farmaceutická kombinace pospolu ve stejné jednotkové dávkové formě.

Proto podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici zahrnující farmaceutickou kombinaci, jak je popsána výše, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo/a ředidlem.

Termín „propionová kyselina, jak je používán níže, označuje buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3—{4—[2—(4— -terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solváty kterékoliv z nich.

• ·

9 9 9«

Kompozice propionové kyseliny mohou být ve formě vhodné pro orální použití (například jako tablety, karamely, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky či granule, sirupy či tinktury), pro místní použití (například jako krémy, masti, gely nebo vodné či olejové roztoky či suspenze), pro inhalační podávání (například jako jemně rozmělněný prášek nebo kapalný aerosol), pro insuflační podávání (například jako jemně rozmělněný prášek) nebo pro parenterální podávání (například jako sterilní vodný nebo olejový roztok pro intravenózní, subkutánní, intramuskulární nebo intraabdominální podávání nebo jako čípky pro rektální podávání).

Kompozice propionové kyseliny lze získat běžnými způsoby, za použití běžných farmaceutických pomocných látek, v oboru dobře známých. Tak mohou kompozice určené pro orální použití obsahovat například jedno nebo více barvících, sladících, ochucovacích nebo/a konzervačních činidel.

Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné pomocné látky pro tabletový přípravek patří například inertní ředidla, jako laktóza, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý nebo uhličitan vápenatý, granulační a desintegrační činidla, jako kukuřičný škrob nebo kyselina algenová; pojivá, jako škrob; lubrikační činidla, jako stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo talek; konzervační činidla, jako ethyl- či propyl-p-hydroxybenzoát, a antioxidační činidla, jako kyselina askorbová. Tabletové přípravky mohou být nepotažené nebo potažené, a to buď za účelem modifikace jejich rozvolňování a následné absorpce účinné látky v gastrointestinálním traktu nebo pro zlepšení jejich stability nebo/a vzhledu, v každém případě za použití běžných potahovacích činidel a postupů, v oboru dobře známých.

Kompozice pro orální použití mohou být ve formě tvrdých želatinových kapslí, ve kterých je účinná látka smíchána

4 4

4 • 4 ·

4 4 *

4 4 4 4

44444 4 4

4 4 4

4944 4 4 s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo v podobě měkkých želatinových kapslí, ve kterých je účinná látka smíchána s vodou nebo olejem, jako je arašídový olej, kapalný parafín nebo olivový olej.

Vodné suspenze obecně obsahují účinnou látku v jemně práškové formě společně s jedním nebo více suspendačními činidly, jako jsou natriumkarboxymethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragacanthová guma a akátová guma; dispergačními činidly nebo zvlhčovadly, jako jsou lecithin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami (například polyoxyethylenstearát) , nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitol-monooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitol-monooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolů, jako je polyoxyethylensorbitan-monooleát. Vodné suspenze mohou obsahovat rovněž jedno či více konzervačních činidel (jako je ethyl- či propyl-p-hydroxybenzoát), antioxidačních činidel (jako je kyselina askorbová), barvících činidel, ochucovadel nebo/a sladidel (jako je sacharóza, sacharin nebo aspartam).

Olejové suspenze lze připravovat suspendováním účinné látky v rostlinném oleji (jako jsou arašídový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej) nebo v minerálním oleji (jako je kapalný parafín). Olejové suspenze mohou obsahovat rovněž zahušťovadla, jako včelí vosk, tvrdý parafín nebo • · · • · · · · • · cetylalkohol. Za účelem přípravy chutných orálních přípravků lze přidat sladidla, jako jsou sladidla uvedená výše, a ochucovadla. Tyto kompozice lze konzervovat přidáním antioxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody obecně obsahují účinnou látku společně s dispergačním činidlem nebo zvlhčovadlem, suspendačním činidlem a jedním či více konzervačními činidly. Příklady vhodných dispergačních činidel nebo zvlhčovadel a suspendačních činidel představují činidla uvedená již výše. Lze použít také další pomocné látky, jako sladidla, ochucovadla a barvící činidla.

Farmaceutické kompozice mohou být rovněž ve formě sterilní injikovatelné vodné nebo olejové suspenze, kterou lze připravit známými způsoby, za použití jednoho či více vhodných dispergačních činidel nebo zvlhčovadel a suspendačních činidel, která byla uvedena výše. Sterilním injikovatelným přípravkem může být také sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v 1,3-butandiolu.

Čípkové přípravky lze připravit smícháním účinné látky s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je za běžných teplot pevná, avšak při rektální teplotě kapalná, a proto v rektu taje a uvolňuje léčivo. Mezi vhodné pomocné látky například patří kakaové máslo a polyethylenglykoly.

Místní přípravky, jako jsou krémy, masti, gely a vodné či olejové roztoky či suspenze, lze obecně získat zpracováním účinné látky s běžným, místně přijatelným, nosičem nebo ředidlem, za použití běžných způsobů, v oboru známých.

Kompozice pro podávání pomocí insuflace mohou být ve formě jemně rozmělněného prášku obsahujícího částice o

0 0 ·

0 0 0 ·

0 0 000 0 0

0 0 ·

0

0000 středním průměru činícím například 30 pm či o mnoho méně, přičemž prášek samotný obsahuje účinnou látku buď samotnou nebo zředěnou jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči, jako je laktóza. Prášek pro insuflaci se poté běžně uzavírá do kapsle obsahující, například, 1 až 50 mg účinné látky pro použití v turboinhalačním zařízení, jako se používá pro insuflaci známého činidla natriumcromoglykátu.

Kompozice pro podávání pomocí inhalace mohou být ve formě běžného stlačeného aerosolu upraveného pro uvolnění účinné látky v podobě aerosolu obsahujícího buď jemně rozptýlené pevné nebo kapalné kapičky. Lze použít běžné aerosolové hnací plyny, jako jsou těkavé flourované uhlovodíky nebo uhlovodíky, a aerosolové zařízení je vhodně upraveno pro uvolnění odměřeného množství účinné látky.

Pro další informace o přípravku se čtenář odkazuje na kapitolu 25.2 ve svazku 5 dokumentu „Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editioral Board), Pergamon Press, 1990.

Množství účinné látky, které se smíchá s jednou nebo více pomocnými látkami k vytvoření jediné dávkové formy, se bude nezbytně lišit v závislosti na léčeném hostiteli a konkrétní cestě podání. Například, přípravek určený pro orální podávání lidem bude obecně obsahovat, například od 0,5 mg do 2 g účinné látky smíchané s vhodným množstvím pomocných látek, které se může pohybovat přibližně od 5 přibližně do 98 hmotnostních procent celkové kompozice. Formy dávkové jednotky budou obecně obsahovat přibližně 1 mg až přibližně 500 mg účinné látky. Pro další informace o způsobech podávání a dávkových režimech se čtenář odkazuje na kapitolu 25.3 ve svazku 5 dokumentu „Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editioral Board), Pergamon Press, 1990.

Velikost dávky farmaceutických kombinací pro terapeutické • · • 4 ·

4 4 4 • 4 4 · · • 4 4 9 99 4 ·

4 4 · ·· 4

4 ·

4 4

4 4 4

44444

4 nebo profylaktické účely se bude přirozeně lišit podle povahy a závažnosti stavů, věku a pohlaví živočicha nebo pacienta a způsobu podání, v souladu s dobře známými principy lékařství.

Předpokládá se například, že se u kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(2—{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanové nebo kyseliny 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl }- (S) -2-ethoxypropanové, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo libovolného solvátu kterékoliv z nich, použije dávka činící 0,5 až 25 mg za den, výhodně 1 až 10 mg za den, například 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg nebo 5 mg. Insulin se podává v U a dávka se může pohybovat mezi 10 až 500, výhodně 10 až 200 U/den a výhodněji činí alespoň 20 U/den.

Farmaceutické kombinace a kompozice s jejich obsahem se použijí zejména při léčení diabetů. Tak předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčení nebo prevence diabetů, který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutické kombinace, jak je definována výše, pacientovi, který to vyžaduje. Vynález poskytuje způsob léčení syndromu insulinové rezistence, který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutické kombinace, jak je definována výše, pacientovi, který to vyžaduje.

Další provedení předkládaného vynálezu se týká soupravy z částí zahrnující:

i) nádobu obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a ii) nádobu obsahující insulin a instrukce pro postupné, oddělené nebo souběžné podávání jedné z propanových kyselin a insulinu pacientovi, pro něhož je takové podávání nezbytné nebo výhodné.

Jiné provedení předkládaného vynálezu se týká soupravy

Λ* »00 · · • 0 0 0 • 0 0000 0 0 0 • 0 0 0 · · »·

0 • 0 0 0 · · »00 · 0 0 · • 0 0 00000 «00 0000 ·* * z částí zahrnující:

i) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)—2— -ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyljpropanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem; a ii) farmaceutický přípravek obsahující insulin, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem;

kde jsou propanové kyseliny i insulin poskytovány ve formě, která je vhodná pro podávání v kombinaci s druhou z látek.

Termínem „podávání v kombinaci s druhou látek se míní, že se příslušné přípravky obsahující propanovou kyselinu, respektive insulin, v průběhu léčby relevantního stavu, kterýžto stav může být akutní nebo chronický, podávají souběžně, odděleně nebo postupně. Tento termín zejména znamená, že se tyto dva přípravky podávají (popřípadě opakovaně) dostatečně blízko v čase pro vyvolání příznivého účinku pro pacienta, který je v průběhu léčení relevantního stavu vyšší než v případě, že se v průběhu stejného léčení každý z těchto dvou přípravků podává (popřípadě opakovaně) samotný, v nepřítomnosti druhého z přípravků. Výhodně se tyto dva přípravky podávají souběžně nebo postupně, například v rozmezí 15 minut až 12 hodin od sebe, výhodně v rozmezí 1 až 8 hodin od sebe.

Dále se zde poskytuje:

1) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, a insulin, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem (kterýžto přípravek se níže označuje jako „kombinovaný přípravek); a • · • · • · <

• · ·« • · • · · · • ···· · ·

2) soupravu z částí zahrnující složky:

a) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)—2— -ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl·)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem; a

b) farmaceutický přípravek obsahující insulin, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem;

kteréžto složky a) a b) jsou obě poskytovány ve formě, která je vhodná pro podávání v kombinaci s druhou ze složek.

Podle dalšího provedení předkládaného vynálezu se zde poskytuje způsob přípravy soupravy z částí, jak je definována výše, kterýžto způsob zahrnuje přivedení složky a) , jak je definována výše, do styku se složkou b) , jak je definována výše, čímž se tyto dvě složky učiní vhodnými pro podávání v kombinaci s druhou z látek.

Přivedením těchto dvou složek „do styku (vzájemného styku) se míní, že složky (a) a (b) soupravy z částí mohou být:

i) poskytovány jako samostatné přípravky (tj. vzájemně nezávislé), které se následně společně použijí ve vzájemné kombinaci při kombinované terapii; nebo ii) baleny a předkládány společně jako samostatné složky „kombinovaného balení pro použití ve vzájemné kombinaci při kombinované terapii.

Proto se zde dále poskytuje souprava z částí zahrnující:

I) jednu ze složek a) a b) , jak jsou definovány výše; společně s

II) instrukcemi pro použití této složky v kombinaci s druhou z těchto dvou složek.

• · • · · • · ·· ·

Zde popisovaná souprava z částí může obsahovat více než jeden přípravek zahrnující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}- (S)-2-ethoxy-propanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo/a více než jeden přípravek zahrnující vhodné(ou) množství/dávku insulinu (1) za účelem opakovaného podávání. Pokud je přítomen více než jeden přípravek (obsahující kteroukoliv účinnou sloučeninu), mohou být tyto přípravky, pokud jde o dávku buď kyseliny (S)-2-ethoxy-3-[4-(-2-{4methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanové nebo kyseliny

3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanové, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo insulinu, chemické složení nebo/a fyzikální formu, stejné, nebo mohou být odlišné.

Konkrétně jsou zde nárokovány specifické fixní kombinace, v nichž se libovolná dávka zde uvedená pro testovanou sloučeninu kombinuje s libovolnou dávkou uvedenou pro insulin, včetně dávek uvedených jako hranice dříve popsaných rozmezí.

Vynález bude dále konkrétně popsán pomocí příkladu. Termín „testovaná sloučenina používaný níže označuje buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl) ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou.

Příklady provedení vynálezu

Příklad

Výhody předkládaného vynálezu lze prokázat pomocí podávání a) kontroly, b) testované sloučeniny, c) insulinu a d) kombinace testované sloučeniny a insulinu; geneticky obézním a diabetickým zvířatům, například samčím krysám • 0 0

0

0 0

00·· • · ····

Wistar, fa/fa Zucker krysám nebo ob/ob myším, a stanovování plasmatických hladin indikátoru syndromu glykemických parametrů jiného fyziologického rezistence, například glukóza nalačno (FPG)), glukózy či insulinové (plasmatická insulin, proinsulin, C-peptid; lipidových parametrů (triglyceridy, celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, poměr celkový/HDL-cholesterol, poměr LDL/HDL-cholesterol, Apo Al, Apo B, poměr Apo B/Apo Al, volné mastné kyseliny) ; trombotických/vaskulárních markérů (PAI-1, albumin/kreatinin v moči). Statistická získaných pro každou sloučeninu odděleně fibrinogen, poměr analýza výsledků může, v porovnání s výsledky získanými u kombinace, ukázat synergický účinek.

Alternativně se ke zhodnocení účinnosti testované sloučeniny podle vynálezu v případě, že se přidá k terapii pacientů s diabetes mellitus typu 2, který se samotným insulinem špatně kontroluje, provede dvacetišestitýdenní randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická, placebem kontrolovaná studie.

S placebem se u pacientů s diabetes mellitus typu 2, kteří při monoterapii insulinem plus dietou/cvičením zůstávají během placebového zaváděcího období špatně kontrolovaní (t j. hladiny plasmatické glukózy nalačno (FPG) v rozmezí 126 až 240 mg/dl), porovnávají tři dávky testované sloučeniny.

Studie sestává z třídícího období (>2 týdny), insulinového titračního období (<4 týdny), zaváděcího období placebo plus insulin (4 týdny, jednoduše slepé, insulin plus placebo plus dieta a cvičení), léčebného období (26 týdnů, dvojitě slepé) a období sledování (3 týdny). Při vstupní třídící návštěvě se požaduje přerušení veškeré orální antidiabetické medikace. V průběhu insulinového titračního období se pacienti titrují na optimální účinek, přičemž se vezme v úvahu plasmatická glukóza nalačno a bezpečnost/snášenlivost. Aby však byli pacienti způsobilí pro pokračování ve studii, musí být alespoň na 30 U insulinu za den. Poté, co jsou na insulinové • · • · · • · •···· · ·

monoterapii alespoň po dobu 14 dnů, vstupují pacienti do placebového zaváděcího období; pacienti s FPG >126 mg/dl a < 240 mg/dl, během návštěv v rámci placebového zaváděcího období, jsou způsobilí pro vstup do léčebného období. Pacienti se rozdělí podle pohlaví a BMI. Randomizace se provede samostatně pro každou z těchto skupin. Pacienti absolvují konzultace ohledně úprav diety, za posilování během léčebného období. U kteréhokoliv pacienta s FPG > 270 mg/dl při následných návštěvách se požaduje vyřazení ze studie. Na konci léčebného období mohou způsobilí pacienti vstoupit do dlouhodobé otevřené („open-label) prodloužené studie.

Kritéria pro zařazení

Pacienti se mohou do studie zařadit, pokud splňují následující kritéria:

Pacienti s diagnózou diabetes mellitus typu 2 (plasmatická glukóza nalačno > 126 mg/dl) právě léčení insulinem alespoň po dobu 3 měsíců. Pacienti jsou způsobilí, pokud se léčili rovněž jediným či více orálním(i) činidlem(y); při počátečním třídění se však požaduje přerušení veškeré orální antidiabetické medikace. Požaduje se, aby pacienti vykazovali během zaváděcího období placebo plus insulin hladinu glukózy nalačno činící > 126 mg/dl a < 240 mg/dl.

Muži či ženy ve věku 30 až 80 let při třídící návštěvě.

Pacienti ženského pohlaví musí být post-menopauzální (tj., > 6 měsíců bez menstruační periody), chirurgicky sterilní nebo musí užívat hormonální antikoncepční prostředky nebo nitroděložní tělísko. Pacienti ženského pohlaví užívající hormonální antikoncepční prostředky musí využívat též dalšího bariérového způsobu antikoncepce.

S endogenní produkcí insulinu při návštěvách v rámci třídícího • · · • ··· • · · • · · · • · · · · • · · · · · · • · · ···· · · a placebového zaváděcího období demonstrovanou hladinou

C-peptidu nalačno činící >0,8 ng/dl.

Koncentrace triglyceridů nalačno se musí při návštěvách v rámci zaváděcího období vzájemně pohybovat v rámci 40 procent, přičemž se vyšší hodnota použije při výpočtu jako jmenovatel (nižší/vyšší > 0,6).

Podepsání informovaného souhlasu s účastí.

Kritéria pro vyřazení

Pacienti se vyřazují ze studie, pokud splňují jedno nebo více z následujících kritérií:

Diabetický pacient léčený během 6 měsíců od třídění pomocí thiazolidindionu (TZD; glitazon). Pacienti léčení metforminem, sulfonylmočovinou, meglitinidem nebo inhibitorem alfaglukosidázy jsou k zařazení způsobilí; jejich antidiabetická medikace se však musí při třídící návštěvě přerušit.

Pacienti vykazující při libovolné návštěvě během třídění a placebového zaváděcího období triglyceridy nalačno > 600 mg/dl nebo LDL-C > 250 mg/dl.

Pacienti vykazující nekontrolovanou hypertenzi (střední systolický krevní tlak > 170 mm Hg nebo střední diastolický krevní tlak > 100 mm Hg). Pacienti na antihypertenzivní léčbě pomocí thiazidového diuretika, alfa-adrenergního blokátoru nebo beta-adrenergního blokátoru by měli užívat konstantní dávku příslušného léčiva alespoň po dobu jednoho měsíce před zařazením do studie a musí na konstantní dávce během studie zůstat, jestliže to není lékařsky indikováno.

Pacienti léčení během 1 měsíce od třídící návštěvy fibráty nebo dalšími činidly snižujícími hladinu cholesterolu.

• · · • · · • · · · • · · · · ·· · • ······· · • · · · · ·· · ··

Inhibitory HMG-CoA-reduktázy se povolují, s výhradou, že terapie započala alespoň 3 měsíce před třídící návštěvou a po dobu > 3 měsíců před třídící návštěvou zůstávala dávka nezměněná.

Pacienti s indexem tělesné hmoty („body mass indexem; BMI) při třídění >40 kg/m².

Pacienti s aktivním arteriálním onemocněním, jako jsou nestabilní angína, infarkt myokardu, transientní ischemické ataky (TIA), cerebrovaskulární příhoda (CVA), po chirurgické transplantaci koronárního arteriálního bypassu (CABG) nebo angioplastice, v průběhu 3 měsíců od třídící návštěvy.

Pacienti se srdečním selháním třídy III nebo IV (podle New York Heart Association).

Pacienti s aktivním jaterním onemocněním nebo jaterní dysfunkcí definovanou pomocí zvýšení ALT nebo AST činící > l,5násobek horní hranice normálu, v libovolném okamžiku během třídícího nebo placebového zaváděcího období.

Pacienti s anamnézou dřívějšího zvýšení jaterních enzymů (> 2,5násobek horní hranice normálu) nebo jaterní dysfunkce v průběhu užívání troglitazonu, pioglitazonu nebo rosiglitazonu.

Pacienti s poruchou ledvin definovanou jako hladina kreatininu >1,8 mg/dl, v libovolném okamžiku během třídícího nebo placebového zaváděcího období.

Pacienti s hemoglobinopatií nebo anémií definovanou jako Hgb < 11 g/dl u mužů a <10 g/dl u žen, v libovolném okamžiku během třídícího nebo placebového zaváděcího období.

Pacienti s anamnézou malignity během posledních 5 let, vyjma • · • · · • · · · <

úspěšného léčení karcinomu kůže z bazálních nebo skvamózních buněk.

Těhotenství nebo laktace.

Pacienti se závažnými nebo nestabilními zdravotními nebo psychologickými stavy, které by dle mínění výzkumného pracovníka ohrozily pacientovu bezpečnost nebo úspěšnou účast na studii.

Pacienti s jakoukoliv klinicky významnou abnormalitou zjištěnou při třídícím fyzikálním vyšetření, laboratorních testech nebo elektrokardiogramu, které by dle rozhodnutí výzkumného pracovníka bránily bezpečnému dokončení studie.

Pacienti s anamnézou závislosti na alkoholu nebo drogách během posledních 5 let.

Pacienti s nestálou hmotností definovanou jako > 3kg změna během 3 měsíců před tříděním.

Výsledky

Účinek testované sloučeniny v kombinaci s insulinem na kontrolu glykémie se stanovuje pomocí střední změny HbAlc od výchozích hodnot, v porovnání s insulinem plus placebem.

Kromě toho se porovnávají střední změny od výchozích hodnot skupin insulin + testovaná sloučenina se skupinami insulin + placebo, a to v následujících parametrech:

glykemické parametry (plasmatická glukóza nalačno (FPG)), insulin, proinsulin, C-peptid; lipidové parametry (triglyceridy, celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, poměr celkový/HDL-cholesterol, poměr LDL/HDL-cholesterol, Apo Al, Apo B, poměr Apo B/Apo Al, volné mastné kyseliny);

« · • 4 ·

•4 44 44

4 4 4 4 4 4

4444444 4 4

4 4 4 4 4

4 44 4444 trombotické/vaskulární markéry (PAI-1, fibrinogen, poměr albumin/kreatinin v moči).

Kromě toho se hodnotí následující:

analýzy HbAlc odpovídájících osob (podíl pacientů se snížením od základních hodnot činícím alespoň 0,7 % a 1 %) ; FPG (podíl pacientů se snížením od základních hodnot činícím alespoň 30 mg/dl) a TG (podíl pacientů se snížením od základních hodnot činícím alespoň 20 % a 40 %);

podíl pacientů dosahujících cílů pro HbAlc (< 8 % a < 7 %); FPG (< 126 mg/dl); a TG (< 200 a < 150 mg/dl);

HOMA: procentuální změna insulinové senzitivity a funkce β-buněk od základních hodnot.

Klinická bezpečnost a snášenlivost, hodnocená pomocí změn fyzikálních vyšetření, známek života, tělesné hmotnosti, klinických laboratorních testů, nežádoucích zkušeností a elektrokardiogramů.

Dávka

Použijí se tři dávky testované sloučeniny: dvě vysoké dávky a jedna startovací dávka, podávané v podobě jediné denní dávky po dobu 26 týdnů. Pokud u nejvyšší dávky během šestiměsíčních testů vyvstanou jakékoliv potíže týkající se bezpečnosti, pak je pro pokračování vývoje dostupná druhá vysoká dávka. Kromě toho se jako komparátor použije placebo. Insulin se podává otevřeným způsobem.

Očekává se, že analýza výsledků prokáže jednu či více z následujících skutečností:

významné zlepšení kontroly glykémie, v porovnání se základními hodnotami a placebem, u kombinace testované sloučeniny s insulinem;

zlepšení profilu lipidů, v porovnání se základními hodnotami a v porovnání s placebem, u kombinace testované sloučeniny s insulinem;

většina pacientů jsou u kombinace s insulinem „odpovídající osoby, ve smyslu kontroly glykémie a triglyceridů;

většina pacientů u kombinace s insulinem dosáhne cílů kontroly glykémie a triglyceridů;

u testované sloučeniny v kombinaci s insulinem se očekává účinná kontrola glykémie a lipidů, bez ohledu na výchozí BMI, věk, pohlaví, průběh či závažnost onemocnění; neočekávají se žádné klinicky relevantní zvýšení tělesné hmotnosti.

Rovněž se očekává, že statistické analýzy výše uvedených výsledků prokáží, že kombinace testované sloučeniny a insulinu vykazuje synergický účinek na jednu či více z měřených fyziologických odpovědí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)—2— -ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, a insulin, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem; a

1. Farmaceutická kombinace vyznačující se tím, že obsahuje buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo libovolný solvát kterékoliv z nich, a insulin.

2) soupravu z částí zahrnující složky:

a) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxy-propanovou nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou ·· • · • · «

pomocnou látkou, ředidlem či nosičem; a

b) farmaceutický přípravek obsahující insulin, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či • · · • · · · • ···· · · • · · · · • · · · ·*· ·· nosičem;

2. Farmaceutická kombinace vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou insulin.

sůl nebo solvát kterékoliv z nich, a

3.

Farmaceutická kombinace vyznačuj ící tím, že obsahuje kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát kterékoliv z nich, a insulin.

4. Způsob léčení nebo prevence diabetů vyznačuj Ιοί se tím, že zahrnuje podávání účinného množství farmaceutické kombinace podle libovolného z nároků 1, 2 nebo 3 pacientovi, který to vyžaduje.

5. Způsob léčení syndromu insulinové rezistence vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství farmaceutické kombinace podle libovolného z nároků 1, 2 nebo 3 pacientovi, který to vyžaduje.

6. Souprava z částí vyznačující se tím, že zahrnuje:

i) nádobu obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3—{4—[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2φφ φ φ φ φ

φφφφ • φ φφφ • φφφφ φ

-ethoxypropanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a ii) nádobu obsahující insulin a instrukce pro postupné, oddělené nebo souběžné podávání jedné z propanových kyselin a insulinu pacientovi, pro něhož je takové podávání nezbytné nebo výhodné.

7. Souprava z částí vyznačující se tím, že zahrnuje:

i) farmaceutický přípravek obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem; a ii) farmaceutický přípravek obsahující insulin ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem či nosičem kde jsou propanové kyseliny i insulin poskytovány ve formě, která je vhodná pro podávání v kombinaci s druhou z látek.

8. Kombinovaný produkt vyznačující se tím, že zahrnuje

9. Způsob přípravy kombinovaného produktu, jak je definován výše, vyznačující se tím, že se složka a) , jak je definována výše, přivede do styku se složkou b), jak je definována výše, čímž se tyto dvě složky učiní vhodnými pro podávání v kombinaci s druhou z látek.

10. Způsob podle nároku 9 vyznačující se tím, že se složky (a) a (b) soupravy z částí:

i) poskytují jako samostatné přípravky, vzájemně nezávislé, které se následně společně použijí ve vzájemné kombinaci při kombinované terapii; nebo ii) balí a předkládají společně jako samostatné složky „kombinovaného balení pro použití ve vzájemné kombinaci při kombinované terapii.

11. Souprava z částí vyznačující se tím, že zahrnuje:

I) jednu ze složek a) a b) , jak jsou zde definovány; společně s

12. Souprava z částí podle libovolného z nároků 6, 7 nebo 11 vyznačující se tím, že zahrnuje více než jeden přípravek obsahující buď kyselinu (S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyfenyl}ethoxy)fenyl]propanovou nebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-(S)-2-ethoxypropanovou, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo/a více než jeden přípravek zahrnující vhodné «· · • to • · · · · • ·· · ·«· • to množství/dávku insulinu, za účelem opakovaného podávání.

13. Farmaceutická kombinace podle libovolného z nároků 1, 2 nebo 3, nebo způsob podle libovolného z nároků 4, 5, 9 nebo 10, nebo souprava z částí podle libovolného z nároků 6, 7, 11 nebo 12, nebo kombinovaný produkt podle nároku 8 vyznačující se tím, že dále zahrnuje jednu či více dalších existujících terapií pro léčení diabetů typu 2 a s ním spojených komplikací.