JP2004532873A - （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸または３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれかとインスリンとを含んでなる医薬組合わせ - Google Patents

Abstract

（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、またはその医薬的に許容しうる塩およびそのいずれかの任意の溶媒和物と、インスリンとを含んでなる、医薬組合わせ。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型真性糖尿病および関連状態を含むインスリン抵抗性の状況の処置に有用な、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストとして作用するある種のプロパン酸誘導体とインスリンとの組合わせの使用に関する。新規医薬組合わせ組成物も、それらの調製方法と共に定義される。
【背景技術】
【０００２】
従来、２型糖尿病における治療的介入は、インスリン分泌促進物質（例えばスルホニル尿素）の使用と、糖尿病管理の指標としての糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）または空腹時血糖値（ＦＰＧ）の測定とを特徴とする‘グルコ中心焦点(glucocentric focus)’を有してきた。米国では、２型糖尿病を伴う患者は通常、治療食と、必要な場合はスルホニル尿素化合物とで処置されている。しかしながら、初期にスルホニル尿素剤で処置された患者の約３０％は応答不良であり、残り７０％では、その後の失敗率(failure rate)が年間約４〜５％であると推定されている。その他の推定では失敗率はより高く、１０年間の治療後に応答する患者はほとんどいないと評価されている。処置に関連する体重の増加も、これらの薬剤に関して経験されている。１９９５年にＦＤＡがメトホルミンを承認する前は、スルホニル尿素治療に失敗した２型糖尿病患者にとって唯一の治療的選択肢は、インスリンであった。
【０００３】
新規薬剤の導入にかかわらず、２型糖尿病の発生率および有病率は共に、世界基準で増大し続けている。米国では約１６００万人が真性糖尿病を有し、その９０〜９５％が２型疾患を有する。これは、莫大な保健医療負担を示している；１９９８年には、直接および間接的医療費で年間約９８０億ドルになると推定されている。最近、ＡＤＡおよびＷＨＯは共に、糖尿病の診断のための指針を改正し、病因論に従って糖尿病をさらに分類した。糖尿病に関する閾値（ＦＰＧ＞１２６ｍｇ／ｄＬ）が下げられ、現在‘２型’という用語は、成人発症型糖尿病を述べるために用いられている。１９９７年にＡＤＡがこれらの新規基準を施行した後、２型糖尿病セクターの有病数は、主要な７医薬市場（フランス、ドイツ、イタリア、日本、スペイン、英国および米国）において、ほぼ６００万人増加した。
【０００４】
軽度であることが多い急性症状は別として、２型糖尿病患者には、該疾患の長期的合併症を発症するという考慮すべきリスクもある。これらには、ＣＨＤおよびＰＶＤを含むマクロ血管(macrovascular)疾患、ならびに網膜症、腎障害および神経障害を含む微小血管合併症の発症のリスクが、４〜５倍高い（非糖尿病患者と比較して）ことが含まれる。多くの個人において、顕性２型糖尿病では、他の心血管のリスク因子の一群(cluster)を伴う低下したインスリン感受性（インスリン抵抗性）の期間が先行し、これは総体的にインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）とよばれる。
【０００５】
２型糖尿病患者の約８０％が肥満であると推定されており、ＩＲＳの他の共存する病的状態(co-morbidities)には、異脂肪血症(dyslipidemia)、高インスリン血症、上昇した動脈血圧、尿酸血症、および減少した繊維素溶解が含まれる。２型糖尿病の有病率および発生率が世界的に増大しており、該疾患の長期的合併症の処置費用が非常に高いことを考え、２型糖尿病の発症を遅延または予防する薬剤の開発、ならびにＩＲＳに関連する心血管系の合併症のリスクを低下させる薬剤の開発に対し、非常に大きな関心が持たれている。これらの活動の結果、異脂肪血症を改善し、したがってインスリン感受性を回復させて改善した血糖管理および低いＨｂＡ１ｃレベルをもたらす、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスのインスリン感作物質が導入されている。
【０００６】
代謝燃料としての脂質と炭水化物との複雑な相互作用は数十年間認識されてきたが、２型糖尿病にみられる異脂肪血症の重要性に研究者および臨床医が焦点を当て始めたのはごく最近である。インスリンに対する筋肉、肝臓および脂肪組織の相対的感受性について多くのことがなされており、ＩＲＳの原因となる脂肪組織におけるインスリン抵抗性の重要性に関する事例が議論されてきた。異脂肪血症の典型的なアテローム誘発性リポタンパク表現型（Ｂ型とよばれる）が、しばしば２型糖尿病患者を含むＩＲＳにおいてみられ、やや上昇したＬＤＬ−Ｃ、より著しく増加したＶＬＤＬ−ＴＧ、および低減したＨＤＬを特徴とする。明らかに、ＶＬＤＬ−ＴＧ粒子の物理化学的特性における変化は、より緩慢な血漿クリアランス速度と、小さく緻密なＬＤＬ粒子の発生をもたらす。後者は、より容易に血管内皮に浸透し、さらに酸化および糖化しやすく、大血管におけるアテローム発生に決定的な役割を果たすと考えられる。より測定しにくいが、改善された遊離脂肪酸（ＩＦＦＡ）流束（flux）は、筋肉、肝臓、脂肪組織および膵臓における代謝事象に影響を及ぼすＩＲＳに対し、重要な役割を果たすと考えられるようになっている。
【発明の開示】
【０００７】
第一世代のＴＺＤ、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンは、１９９５年に推測上の作用機序が発見されて発表される以前に（ＰＰＡＲγ活性化）、臨床開発中であった。これら第一世代の薬剤での経験から、これらの薬剤が臨床で有するであろう安全性および有効性プロフィルを動物での薬理から予想することは難しいことが、明らかである。したがって、このクラスの推測上の作用機序を安全性に関する懸念と結びつけた知見は、２型糖尿病を処置するのためのＰＰＡＲの非−ＴＺＤ活性化剤を識別するための機会を提供し、本発明の目的である。さらに、われわれは、αおよびγＰＰＡＲの両方において二重の作用を有する薬剤は、糖尿病の共存する病的状態（特には上昇したトリグリセリド）の低減において、追加的な利点を有しうると認識している。そのような薬剤は、２型糖尿病、ＩＲＳおよび異脂肪血症の処置、ならびに心血管疾患のリスクの低減に、有用であることができる。
【０００８】
ＰＰＡＰαおよびＰＰＡＲγの両方のアゴニスト活性を有する２種の化合物は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝−エトキシ）フェニル］プロパン酸および３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその医薬的に許容しうる塩およびそのいずれかの任意の溶媒和物である。われわれは、これらの化合物が、インスリンと共に併用療法に用いられるときに相乗特性を示すことができると考える。
【０００９】
特異的な相乗効果は、血漿中の空腹時グルコースレベルおよびＨｂＡ１ｃレベルにおけるより有効な低下と、基礎にある異脂肪血症に対する全体としてプラスになる効果にある。相乗という用語を用いてわれわれは、薬物の組合わせにより、有効性か副作用における減少かのいずれかにおいて相加効果を超える効果がもたらされることを指す。併用する場合には、相乗作用の結果として、一方または両方の活性薬剤をより少ない投与量で用いることができることが、理解されるであろう。
【００１０】
したがって、われわれは、本発明の特徴として、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、またはその医薬的に許容しうる塩およびそのいずれかの任意の溶媒和物と、インスリンとを含んでなる、医薬組合わせを提供する。
【００１１】
インスリンのあらゆる生物学的に活性な形または誘導体を、本発明に用いることができる。例えば、ウシインスリン、ブタインスリン、または生合成もしくは半合成のヒトインスリン、あるいはヒトインスリンの生物学的活性誘導体（“修飾インスリン”）、例えば、Ｂｒａｎｇｅ ｅｔ ａｌが“Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ”１３：９２３，１９９０に教示しているようなある種のアミノ酸置換を有するものを、用いてもよい。修飾インスリンは、さまざまな特性を改善するために、例えば、安定性を改善するために、または改善された薬物動態学的プロフィル（すなわち、上皮膜からの吸収の改善されたプロフィル）を与えるために、開発されている。インスリンは、注射または吸入により、例えば、ＷＯ９５／００１２７、ＷＯ９５／００１２８、ＷＯ９６／１９１９７、ＷＯ９６／１９２０７およびＷＯ９６／１９１９８に記載されている製剤を用いることにより与えることができ、これらを本明細書中に援用する。
【００１２】
本発明の組合わせを、２型糖尿病およびその関連合併症の処置のための他の追加的な既存療法と一緒に用いてもよいことは、明らかである。これらの既存療法には、経口抗高血糖薬（これらは、３種のクラスの薬物−ビグアニド、食後高血糖調整剤(prandial glucose regulators)、およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分類される）が含まれる。ビグアニドの例はメトホルミンである。α−グルコシダーゼ阻害剤の例は、アカルボース、ボグリボース、またはミグリトール(miglitol)である。食後高血糖調整剤の例は、レパグリニド(repaglinide)またはナテグリニドである。これに加えて、本発明の組合わせは、他のＰＰＡＲ調節剤と併用してもよい。ＰＰＡＲ調節剤には、チアゾリジン−２，４−ジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン(ciglitazone)、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンが含まれるが、これらに限定されない。これに加えて、本発明の組合わせは、スルホニル尿素、例えば以下の１種以上と併用してもよい：グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド(glipizide)、グリキドン(gliquidone)、クロロプロパミド(chloropropamide)、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド(glibonuride)、グリソキセピド(glisoxepid)、グリブチアゾール( glybuthiazole)、グリブゾール(glibuzole)、グリヘキサミド(glyhexamide)、グリミジン、グリピンアミド(glypinamide)、フェンブタミド(phenbutamide)、トルシルアミド(tolcylamide)およびトラザミド。好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドまたはグリベンクラミド（グリブリド）である。より好ましくは、スルホニル尿素はグリメピリドである。したがって、本発明には、本発明の組合わせを、本段落に記載した１、２またはそれより多い既存療法と共に投与することが含まれる。２型糖尿病およびその関連合併症の処置のための他の既存療法の用量は、当分野で公知でありかつ規制機関、例えばＦＤＡにより使用が承認されているものであり、ＦＤＡが刊行しているオレンジブックに見いだすことができる。あるいは、 本組合わせに由来する利点を受けて、より少ない用量を用いてもよい。
【００１３】
したがって、本発明の他の独立した観点には以下が含まれる：
（１） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸またはその医薬的に許容しうる塩またはそれらいずれかの溶媒和物と、インスリンとを含んでなる、医薬組合わせ；
（２） ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸またはその医薬的に許容しうる塩またはそれらいずれかの溶媒和物と、インスリンとを含んでなる、医薬組合わせ。
【００１４】
‘医薬組合わせ’は、該組合わせの各成分薬物を、一緒にまたは連続的に投与される個々の剤形で患者に別個に投与することにより、実現することができる。あるいは、‘医薬組合わせ’は、一緒に同じ単位剤形にあってもよい。
【００１５】
したがって、本発明の他の観点として、われわれは、先に記載したような医薬組合わせを、医薬的に許容しうる担体および／または希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物を示す。
【００１６】
これ以後用いるプロピオン酸という用語は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸またはその医薬的に許容しうる塩あるいはいずれかの溶媒和物を意味する。
【００１７】
プロピオン酸の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質もしくは軟質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、乳液、分散性粉末もしくは顆粒、シロップまたはエリキシルとして）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微細に分割された粉末または液体エアゾールとして）、吹入(insufflation)による投与（例えば、微細に分割された粉末として）、あるいは非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋内もしくは筋内投与のための無菌の水性もしくは油性溶液または直腸内投与のための坐剤として）に適した形であることができる。
【００１８】
プロピオン酸の組成物は、当分野で周知の従来の医薬的賦形剤を用いて、従来の手順により得ることができる。したがって、経口使用を意図した組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含有していてもよい。
【００１９】
錠剤製剤のための適切な医薬的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの顆粒化剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；および、アスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、コーティングしていなくてもよく、あるいは、その崩壊およびそれに続く胃腸管内での活性成分の吸収を改変するか、またはその安定性および／もしくは外観を改善するかのいずれかのためにコーティングしていてもよく、いずれの場合も、当分野で周知の従来のコーティング剤および手順を用いる。
【００２０】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルの形であるか、あるいは活性成分が水または油、例えば、落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとしてであることができる。
【００２１】
水性懸濁液は一般に、微細粉末の形にある活性成分を、１種以上の懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分的エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分的エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分的エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと一緒に含有する。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルなど、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、香味剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有していてもよい。
【００２２】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油など）または鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることにより製剤することができる。油性懸濁液はまた、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有していてもよい。上記のような甘味剤と、香味剤とを加えて、口当たりの良い経口調剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により、保存することができる。
【００２３】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末または顆粒は一般に、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種以上の保存薬と一緒に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記したようなものにより例示される。甘味剤、香味剤および着色剤などの追加的な賦形剤も、存在することができる。
【００２４】
本医薬組成物はまた、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形であってもよく、これらは、上記したような１種以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の手順に従って製剤することができる。無菌の注射可能な調剤はまた、非毒性で非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【００２５】
坐剤製剤は、活性成分を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出するような適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、調製することができる。適切な賦形剤には、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００２６】
クリーム、軟膏、ゲル、および水性または油性の溶液または懸濁液などの局所製剤は一般に、活性成分を、従来の局所的に許容しうる賦形薬または希釈剤と共に、当分野で周知の従来の手順を用いて製剤することにより得ることができる。
【００２７】
吹入（insufflation）による投与のための組成物は、例えば３０マイクロまたはこれよりはるかに小さな平均径の粒子を含有する微細に分割された粉末の形であることができ、その粉末自体は、活性成分を、単独か、または１種以上の生理的に許容しうる担体、例えばラクトースで希釈されて、含んでなる。その後、吹入のための粉末は、公知の薬物クロモグリク酸ナトリウムの吹入に用いられるようなターボ吸入器で使用するために、例えば１〜５０ｍｇの活性成分を含有するカプセル中に好都合に維持される。
【００２８】
吸入による投与のための組成物は、微細に分割された固体を含有するエアゾールか液体小滴のいずれかとして活性成分を投薬するように配置した従来の加圧エアゾールの形にあることができる。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素のような従来のエアゾール噴射剤を用いてもよく、エアゾール装置は、測定量の活性成分が投薬されるようにしておくと好都合である。
【００２９】
製剤に関する他の情報を得るためには、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集委員長），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の第５巻の第２５．２章を参照のこと。
【００３０】
単一剤形を得るために１種以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置される受容者および特定の投与経路に応じて必然的に変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は一般に、例えば０．５ｍｇ〜２ｇの活性薬物を、組成物全体の約５〜約９８重量％に変動してもよい適切かつ好都合な量の賦形剤と配合したものを含有する。単位剤形は一般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。投与経路および投与方式に関する他の情報を得るためには、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集委員長），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０の第５巻の第２５．３章を参照のこと。
【００３１】
本医薬組合わせの治療または予防目的のための用量の大きさは、周知の医学原理にしたがって、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路によって当然ながら変動する。
【００３２】
指針として、１日あたり０．５〜２５ｍｇ、好ましくは１日あたり１〜１０ｍｇ、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの用量を、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、またはその医薬的に許容しうる塩およびそのいずれかの任意の溶媒和物に用いることを提案する。インスリンはＵで投与し、その用量は、１０〜５００、好ましくは１０〜２００Ｕ／ｄ、より好ましくは少なくとも２０Ｕ／ｄで変動することができる。
【００３３】
特に、それらを含有する医薬組合わせおよび組成物を糖尿病の処置に用いる。したがって、さらに他の観点において、本発明は、糖尿病の処置または予防を必要とする患者に、有効な量の先に定義したような医薬組合わせを投与することを含んでなる、糖尿病の処置または予防方法を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群の処置を必要とする患者に、有効な量の先に定義したような医薬組合わせを投与することを含んでなる、インスリン抵抗性症候群の処置方法を提供する。
【００３４】
本発明の他の観点は、
（ｉ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、またはその医薬的に許容しうる塩を含有する容器、および、
（ｉｉ） インスリンを含有する容器、
ならびに、一方のプロパン酸とインスリンとの連続的、別個、または同時投与が必要または有利な患者に対するそのような投与のための使用説明書、
を含んでなるパーツのキットに関する。
【００３５】
本発明の他の観点は、
（ｉ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤；および、
（ｉｉ） インスリンを、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物中に含有する医薬製剤；
を含んでなるパーツのキットであって、プロパン酸およびインスリンがそれぞれ、他方と関連した投与に適した形で提供されている前記キットに関する。
【００３６】
“関連した投与”により、われわれは、プロパン酸およびスルホニル尿素のいずれかを含んでなる各製剤を、該当する状態の処置の経過期間にわたり、同時、別個、または連続的に投与することを含み、ここで、前記状態は急性であっても慢性であってもよい。とりわけ、この用語には、これら二つの製剤が、関係する状態を処置する経過にわたって、患者に取って有益な効果、すなわち、二つの製剤のどちらかを他の製剤の不存在下において単独で同じ処置経過にわたって（場合により、反復して）投与する場合よりも大きい作用が存在するのにちょうど良い、充分に接近した時に（場合により、反復して）投与されることが含まれる。好ましくは、２種これら二つの製剤を同時または連続的に（例えば１５分〜１２時間をおいて、好ましくは１〜８時間をおいて）投与する。
【００３７】
さらに、
（１） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれかまたはその医薬的に許容しうる塩と、インスリンとを、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤（その製剤を、これ以後“組合わせ調剤”とよぶ）；および、
（２） 構成要素：
（ａ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれかまたはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤；および、
（ｂ） インスリンを、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤、
を含んでなるパーツのキットであって、構成要素（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と関連した投与に適した形で提供されているパーツのキット、
を提供する。
【００３８】
本発明の他の観点に従って、先に定義したようなパーツのキットの作成方法であって、該方法が、先に定義したような構成要素（ａ）を先に定義したような構成要素（ｂ）と関係づけ、そのようにして２種の構成要素を、互いに関連した投与に適したものにすることを含んでなる、前記作成方法を提供する。
【００３９】
２種の構成要素を互いに“関係づけ”ることに、われわれは、パーツのキットの構成要素（ａ）および（ｂ）を、
（ｉ）別個の製剤（すなわち、相互に独立している）として提供し、続いてそれを、併用療法で互いに関連した使用をするために一緒にする；または
（ｉｉ）併用療法で互いに関連した使用をするために“組合わせパック”の別個の構成要素として一緒に包装し与えられる、
ことができることを含ませる。
【００４０】
したがって、さらに、
（Ｉ）本明細書中に定義の構成要素（ａ）および（ｂ）の一方；ならびに、
（ＩＩ）該構成要素を他方の構成要素と関連した使用をするための使用説明書、
を含んでなるパーツのキットを提供する。
【００４１】
本明細書中に記載したパーツのキットは、反復投与を提供するために、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれかまたはその医薬的に許容しうる塩を含む複数の製剤、および／あるいは適切な分量／用量のインスリン（１）を含む複数の製剤を、含んでなることができる。複数の製剤（いずれかの活性化合物を含んでなる）が存在している場合、そのような製剤は、同一であってもよく、あるいは、化学組成、物理的形状、および／または（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれかまたはその医薬的に許容しうる塩またはインスリンの用量の点で異なっていてもよい。
【００４２】
ここで具体的に述べられているのは、具体的に決められた用量の組合わせであって、試験化合物に関し述べた任意の用量を、インスリンについて述べた任意の用量と組み合わせた組合わせであり、先に記載した範囲に関する制限として述べた用量を含む。
【００４３】
ここで、本発明を、例を示すことで詳細に記載する。これ以後使用する試験化合物は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸または３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれかを意味する。
【００４４】
本発明の利点は、ａ）対照、ｂ）試験化合物、ｃ）インスリン、およびｄ）試験化合物とインスリンの組合わせを、遺伝性肥満の糖尿病動物、例えば雄Ｗｉｓｔａｒラット、ｆａ／ｆａ Ｚｕｃｋｅｒラットまたはｏｂ／ｏｂマウスに投与し、血漿グルコースレベルまたはその他のインスリン抵抗性症候群の生理学的指標、例えば血糖パラメーター（空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、インスリン、プロインスリン、Ｃ−ペプチド；脂質パラメーター（トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、総／ＨＤＬ−コレステロール比、ＬＤＬ／ＨＤＬ−コレステロール比、アポＡ１、アポＢ、アポＢ／アポＡ１比、遊離脂肪酸）；血栓／血管マーカー（ＰＡＩ−１、フィブリノゲン、尿中アルブミン／クレアチニン比）を測定することにより、示すことができる。各単独化合物で得られた結果を、組合わせ投与から得られた結果と比較する統計解析により、相乗効果が示されるだろう。
【００４５】
あるいは、２６週間の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施して、インスリン単独での管理が不十分な２型真性糖尿病を伴う患者の治療に加えたときの試験化合物の有効性を評価する。
【００４６】
プラセボ治験導入期間にインスリン単剤療法＋食事／運動での管理が不十分であり続けた（すなわち、空腹時血漿グルコースレベル（ＦＰＧ）１２６〜２４０ｍｇ／ｄＬ）２型真性糖尿病を伴う患者において、３用量の試験化合物をプラセボと比較する。試験は、スクリーニング期間（≧２週間）、インスリン漸増減(titration)期間（≦４週間）、プラセボ＋インスリン治験導入期間（４週間、単純盲検、インスリン＋プラセボ＋食事および運動）、処置期間（２６週間、二重盲検）、ならびに経過観察期間（３週間）からなる。すべての経口的抗糖尿病投薬を、初期のスクリーニング診察時に中止する必要がある。インスリン漸増減期間中は、患者に、空腹時血漿グルコースおよび安全性／耐容性を考慮に入れて、最適な効果まで漸増減する。しかしながら、試験の継続に適格であるためには、患者は少なくとも３０Ｕインスリン／日を使用しなければならない。最低１４日間のインスリン単剤療法を受けた後、患者は完全にプラセボ治験導入期間に参加する；プラセボ治験導入中に１２６ｍｇ／ｄＬ以上かつ２４０ｍｇ／ｄＬ以下のＦＰＧを有する患者は、処置期間への参加に適格である。患者を性別とＢＭＩに従って階層化する。無作為化は、これらの階層のそれぞれについて別個に実施する。患者に、食事の改善を、処置期間中ずっと強化と共に、勧める。継続的診察時に２７０ｍｇ／ｄＬを超えるＦＰＧを有する患者は、試験を脱退する必要がある。処置期間終了時の適格患者は、長期の非盲検延長試験に参加してもよい。
【００４７】
試験対象基準
以下の基準を満たしている患者を、試験対象とすることができる：
２型真性糖尿病を有すると診断されており（空腹時血漿グルコース≧１２６ｍｇ／ｄＬ）、現在インスリンで少なくとも３カ月間処置されている。患者は、単一または複数の経口薬剤で処置されてきた場合も適格である；しかしながら、患者は、すべての経口的抗糖尿病投薬を、スクリーニング診察時に中止する必要がある。患者は、プラセボ治験導入期間中に１２６ｍｇ／ｄＬ以上かつ２４０ｍｇ／ｄＬ以下の空腹時血漿グルコースレベルを有する必要がある。
【００４８】
スクリーニング診察時に３０〜８０才である男性または女性。
女性患者は閉経後（すなわち、月経期が６カ月以上ない）であるか、手術により生殖不能であるか、またはホルモン避妊薬もしくは子宮内避妊器具を用いていなければならない。ホルモン避妊薬を摂取している女性患者はまた、追加的な避妊のバリア法を用いていなければならない。スクリーニングおよびプラセボ治験導入の診察時に、０．８ｎｇ／ｍＬ以上の空腹時Ｃ−ペプチドレベルにより示されるような、内因性インスリンの産生。
【００４９】
各プラセボ治験導入診察時の空腹時トリグリセリド濃度はそれぞれ互いの４０％以内でなければならず、計算では高い方の値を分母として用いる（低／高＞０．６）。
告知同意に署名して参加する。
【００５０】
除外基準
患者は、以下の基準の１種以上を満たしている場合、試験から除外される：
スクリーニングの６カ月以内にチアゾリジンジオン（ＴＺＤ；グリタゾン）で処置されている糖尿病患者である。メトホルミン、スルホニル尿素、メグリチニド(meglitinide)、またはαグルコシダーゼ阻害剤で処置されている患者は、登録に適格である；しかしながら、経口的抗糖尿病投薬を、スクリーニング診察時に中止する必要がある。
【００５１】
スクリーニングおよびプラセボ治験導入期間の期間中の診察時に、空腹時トリグリセリド＞６００ｍｇ／ｄＬまたはＬＤＬ−Ｃ＞２５０ｍｇ／ｄＬを有する。
管理されていない高血圧（平均収縮期血圧≧１７０ｍｍＨｇまたは平均拡張期血圧≧１００ｍｍＨｇ）を有する。チアジド系利尿薬、α−アドレナリン遮断薬、またはβ−アドレナリン遮断薬での降圧処置を受けている患者は、試験登録前に少なくとも１カ月間にわたり一定用量のその投薬を受けているべきであり、医学的に指示されない限り、試験期間を通して一定用量を受け続けなければならない。
【００５２】
スクリーニング診察の１カ月以内にフィブレートまたは他の脂質低下剤で処置されている。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、スクリーニング診察の少なくとも３カ月前に治療が開始されており、スクリーニング診察の３カ月以上前から用量が不変であるという条件で、許容される。
【００５３】
スクリーニング時に肥満指数（ＢＭＩ）＞４０ｋｇ／ｍ²を有する。
スクリーニング診察の３カ月以内に活動性動脈疾患、例えば不安定狭心症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＬＡ）、脳血管発作（ＣＶＡ）、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）術、または血管形成術を有する。
【００５４】
ニューヨーク心臓協会のクラスＩＩＩまたはＩＶの心不全を有する。
スクリーニングまたはプラセボ治験導入期間の期間中に、正常値上限の１．５倍以上のＡＬＴまたはＡＳＴ上昇により定義される活動性肝疾患または肝機能不全を有する。
【００５５】
トログリタゾン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンを摂取する間に、肝酵素の上昇（正常値上限の２．５倍を超える）または肝機能不全を経験している。
スクリーニングまたはプラセボ治験導入期間の期間中に、血清クレアチニンレベル＞１．８ｍｇ／ｄＬとして定義される腎障害を有する。
【００５６】
スクリーニングまたはプラセボ治験導入期間の期間中に、男性の場合Ｈｇｂ＜１１ｇ／ｄＬ、女性の場合Ｈｇｂ＜１０ｇ／ｄＬとして定義される異常ヘモグロビン症または貧血を有する。
【００５７】
基底細胞皮膚がんまたは扁平上皮皮膚がんの成功した処置を除き、過去５年以内に悪性病変の既往を有する。
妊娠中または授乳期。
【００５８】
重篤または不安定な医学的または心理的状態であって、試験責任医師の意見では治験における患者の安全または満足すべき参加を危うくするような状態を有する。
身体的検査、実験室検査、または心電図のスクリーニングで確認される臨床的に顕著な異常であって、試験責任医師の判断では試験の安全な終了が妨げられるような異常を有する。
【００５９】
過去５年以内にアルコールまたは薬物乱用歴を有する。
スクリーニング前の３カ月にわたる３ｋｇを超える変化により示されるような、不安定な体重を有する。
【００６０】
結果
ＨｂＡ１ｃにおけるベースラインからの平均的変化をインスリン＋プラセボと比較して決定される、インスリンと併用された試験化合物の血糖管理に対する効果。
【００６１】
これに加えて、以下のパラメーターにおける、インスリン＋プラセボ群に対するインスリン＋試験化合物群でのベースラインからの平均的変化：
血糖パラメーター（空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、インスリン、プロインスリン、Ｃ−ペプチド）；脂質パラメーター（トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、総／ＨＤＬ−コレステロール比、ＬＤＬ／ＨＤＬ−コレステロール比、アポＡ１、アポＢ、アポＢ／アポＡ１比、遊離脂肪酸）；血栓／血管マーカー（ＰＡＩ−１、フィブリノゲン、尿中アルブミン／クレアチニン比）。
【００６２】
これに加えて、以下を評価する：
ＨｂＡ１ｃ（ベースラインから少なくとも０．７％と１％の低下を有する患者の比率）；ＦＰＧ（ベースラインから少なくとも３０ｍｇ／ｄＬの低下を有する患者の比率）；およびＴＧ（ベースラインから少なくとも２０％および４０％の低下を有する患者の比率）に関する応答者の解析；
ＨｂＡ１ｃ（≦８％および≦７％）；ＦＰＧ（≦１２６ｍｇ／ｄＬ）；およびＴＧ（≦２００および≦１５０ｍｇ／ｄＬ）に関する標的目標に達する患者の比率；
ＨＯＭＡ：インスリン感受性およびβ−細胞機能におけるベースラインからの変化百分率。
【００６３】
身体的検査、バイタルサイン、体重、臨床検査での不利な経験、および心電図における変化より査定されるような臨床的安全性および許容性。
用量
３用量の試験化合物を用いる：高用量２種および開始用量１種を、２６週間にわたり１回１日量として与える。６カ月間の治験中に最高用量で安全性に関する懸念が生じた場合、２番目に高い用量を継続的進行に利用可能である。これに加えて、プラセボを比較物(comparator)として用いる。インスリンは、非盲検法で投与する。
【００６４】
結果の解析により、以下の１種以上が示されると予想される：
試験化合物のインスリンとの併用に関し、ベースラインおよびプラセボと比較しての血糖管理における著しい改善；
試験化合物のインスリンとの併用に関し、ベースラインと比較してのそしてプラセボと比較しての脂質プロフィルにおける改善；
インスリンとの併用において、大半の患者は血糖およびトリグリセリド管理に関する“応答者”である；
インスリンとの併用において、大半の患者は血糖および脂質管理に関する標的目標を達成；
インスリンと併用された試験化合物について、有効な血糖および脂質管理（ベースラインＢＭＩ、年齢、性別、人種、または疾患の重症度に無関係に）；臨床的に関連する体重増加はない。
【００６５】
また、上記結果の統計解析は、試験化合物とインスリンとの組合わせが、測定した生理学的応答の１種以上に対して相乗効果を有することを示すと、予想される。

Claims (13)

1. （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、またはその医薬的に許容しうる塩およびそれらのいずれかの任意の溶媒和物と、インスリンとを含んでなる、医薬組合わせ。
2. （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくはその医薬的に許容しうる塩またはそれらのいずれかの溶媒和物と、インスリンとを含んでなる、医薬組合わせ。
3. ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸もしくはその医薬的に許容しうる塩またはそれらのいずれかの溶媒和物と、インスリンとを含んでなる、医薬組合わせ。
4. 糖尿病の処置または予防を必要とする患者に、有効量の請求項１、２または３のいずれか一項に定義される医薬組合わせを投与することを含んでなる、糖尿病の処置または予防方法。
5. インスリン抵抗性症候群の処置を必要とする患者に、有効量の請求項１、２または３のいずれか一項に定義される医薬組合わせを投与することを含んでなる、インスリン抵抗性症候群の処置方法。
6. （ｉ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、またはその医薬的に許容しうる塩を含有する容器、および、
   （ｉｉ） インスリンを含有する容器、
   および、プロパン酸とインスリンとの連続的、別個または同時投与が必要または有利な患者に対するそのような投与のための使用説明書、
   を含んでなるパーツのキット。
7. （ｉ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシ−フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含有する医薬製剤；および、
   （ｉｉ）インスリンを、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物に含有する医薬製剤；
   を含んでなるパーツのキットであって、プロパン酸およびインスリンがそれぞれ、他方と関連した投与に適した形で提供されている前記パーツのキット。
8. 以下を含んでなる組合わせ製品：
   （１） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、またはその医薬的に許容しうる塩と、インスリンとを、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤；ならびに、
   （２） 下記の構成要素（ａ）および（ｂ）を含んでなるパーツのキットであって、構成要素（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と関連した投与に適した形で提供されているパーツのキット：
   （ａ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤；および、
   （ｂ） インスリンを、医薬的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。
9. 先に定義したような組合わせ製品の作成方法であって、該方法が、先に定義したような構成要素（ａ）を先に定義したような構成要素（ｂ）と関係づけ、そのようにして２種の構成要素を、互いに関連した投与に適したものにすることを含んでなる、前記作成方法。
10. パーツのキットの（ａ）および（ｂ）を、
    （ｉ）相互に独立した別個の製剤として提供し、続いてそれらを、併用療法で関連して使用するために一緒にする；または
    （ｉｉ）併用療法で互いに関連して使用するために“組合わせパック”の別個の構成要素として一緒に包装し与える、
    ことができる、請求項９に記載の方法。
11. （Ｉ）本特許請求の範囲に定義される構成要素（ａ）および（ｂ）の一方；ならびに、
    （ＩＩ）該一方の構成要素を他方の構成要素と関連して使用するための使用説明書、
    を含んでなるパーツのキット。
12. 反復投与のために、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸もしくは３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸のいずれか、またはその医薬的に許容しうる塩を含む複数の製剤、および／あるいは、適切な分量／用量のインスリンを含む複数の製剤を含んでなる、請求項６、７または１１のいずれか一項に記載のパーツのキット。
13. さらに、２型糖尿病およびその関連合併症を処置するための１種以上の追加的な既存療法を含んでなる、請求項１、２もしくは３のいずれか一項に記載の医薬組合わせ、または請求項４、５、９もしくは１０のいずれか一項に記載の方法、または請求項６、７、１１もしくは１２のいずれか一項に記載のパーツのキット、または請求項８に記載の組合わせ製品。